Cơ Chế Protein niệu Trong Tổn Thương Thận Và Can Thiệp Không Miễn Dịch

Vào ngày 9 tháng 6, Giáo sư Lin Hongli, phó chủ tịch Chi nhánh Thận của Hiệp hội Bác sĩ Y khoa Trung Quốc, giám đốc Viện Thận của Đại học Y Đại Liên, và giám đốc Khoa Thận của Bệnh viện trực thuộc đầu tiên của Đại học Y Đại Liên, đã tham dự Khoa Thận Chi hội Hiệp hội Y khoa Hà Bắc, tỉnh Hà Bắc Tại hội nghị khoa học Chi hội Bác sĩ Thận học năm 2023 của Hiệp hội Bác sĩ, "Cơ chế tổn thương thận của Protein niệu và Can thiệp không miễn dịch" đã được giới thiệu.

Bấm vào để cistache hữu cơ cho bệnh thận

Mở đầu báo cáo, Giáo sư Lin Hongli đã chỉ ra rằng protein niệu kéo dài là một yếu tố quan trọng dẫn đến sự tiến triển của bệnh thận mãn tính (CKD) đến bệnh thận giai đoạn cuối. Một nghiên cứu đã chia những bệnh nhân có cùng tốc độ lọc cầu thận ước tính ban đầu thành ba nhóm: protein niệu lớn, không có protein niệu và một lượng nhỏ protein niệu. Giá trị càng thấp, kết quả chức năng thận của bệnh nhân càng tốt. Do đó, giảm protein niệu có thể trì hoãn sự tiến triển của CKD thành bệnh thận giai đoạn cuối.

Mối liên quan giữa cầu thận và protein niệu: “Tam cao” ở cầu thận gây protein niệu

Các yếu tố miễn dịch có thể làm trung gian sản xuất protein niệu. Hàng rào lọc cầu thận là cấu trúc chủ yếu ngăn chặn các thành phần protein trong huyết tương. Khi xuất hiện protein niệu có nghĩa là màng lọc cầu thận và khoảng kẽ thận đã bị tổn thương. Tăng tưới máu, áp lực cao và lọc cao ("ba mức cao") trong cầu thận là những yếu tố không miễn dịch tạo ra protein niệu. Hiện nay, các loại thuốc được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng để giảm protein niệu và làm chậm sự tiến triển của bệnh thận là thuốc ức chế hệ thống renin-angiotensin, và tác dụng dược lý quan trọng của chúng là giảm "ba mức cao" trong cầu thận.

Giáo sư Lin Hongli giới thiệu rằng tác dụng sinh học trực tiếp của "ba mức cao" trong cầu thận đối với các tế bào nội mô và tế bào podocytes của màng lọc cầu thận, cũng như sự truyền tín hiệu nội bào vẫn chưa được làm rõ. Các nghiên cứu trước đây về tác động của cơ học tế bào bằng cách kéo căng chúng trên màng đàn hồi chỉ có thể mô phỏng các lực kéo căng. Thủy động học bên trong cầu thận rất phức tạp, không chỉ bao gồm lực kéo căng mà còn lực cắt dọc và lực cắt ngang. Do đó, khoa của cô bắt đầu nghiên cứu chip vi lỏng vào năm 2010, sử dụng công nghệ chip vi lỏng để xây dựng mô hình cầu thận có chức năng lọc.

Trong chip, kênh trên được sử dụng để mô phỏng mao mạch cầu thận, kênh kết nối đầu vào được sử dụng để mô phỏng tiểu động mạch hướng tâm, buồng nuôi cấy tế bào ở giữa được sử dụng để mô phỏng mạng lưới mao mạch, kênh kết nối đầu ra của mẫu được sử dụng để mô phỏng tiểu động mạch đi và polyme xốp ở lớp giữa được sử dụng để mô phỏng tiểu động mạch cầu thận. Các tế bào nội mô cầu thận và tế bào podocytes được nuôi cấy ở mặt trên và mặt dưới của màng este để mô phỏng các thành phần chính của chức năng lọc cầu thận.

Qua hàng loạt nghiên cứu về mô hình cầu thận, người ta thấy rằng:

(1) Các yếu tố cơ học "ba cao" trong cầu thận gây ra sự phân phối lại và biểu hiện của protein khung tế bào F-actin trong tế bào nội mô cầu thận và tế bào vỏ cầu thận giảm, cho thấy khung tế bào bị ảnh hưởng bởi tổn thương.

(2) Các yếu tố cơ học "ba cao" trong cầu thận làm hỏng liên kết protein CD-31 giữa các tế bào nội mô cầu thận, dẫn đến rò rỉ protein niệu.

(3) Các yếu tố cơ học "ba cao" trong cầu thận làm hỏng protein SD podocin trong các tế bào pod của cầu thận. Ngoài ra, nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng truyền dịch cao có thể làm tăng tốc độ lọc của albumin và globulin, và sự gia tăng của albumin là đáng kể hơn. Do đó, "ba cao" trong cầu thận có tác động lớn đến các tế bào nội mô cầu thận và tế bào podocytes, và việc điều trị bằng thuốc ức chế hệ thống renin-angiotensin là rất quan trọng.

Sau khi giới thiệu về ảnh hưởng của “tam cao” ở cầu thận và phương pháp điều trị chính, giáo sư Lin Hongli nhấn mạnh “tam cao” ở cầu thận gây ra những thay đổi về các yếu tố huyết động, dẫn đến thay đổi cấu trúc và chức năng lọc của cầu thận. hàng rào, protein niệu.

Vì vậy, cần lưu ý tránh các yếu tố gây “ba cao” ở cầu thận như chế độ ăn giàu đạm. Giáo sư Lin Hongli giới thiệu, khi bệnh nhân mắc hội chứng thận hư bị giảm protein máu và tải lượng nước quá nặng, họ thường sử dụng truyền albumin tĩnh mạch và sử dụng thuốc lợi tiểu để giảm phù nề. Phương pháp này có thể làm giảm phù nề trong giai đoạn điều trị ban đầu, nhưng sẽ làm trầm trọng thêm "tam cao" trong cầu thận và gây tổn thương hàng rào lọc của cầu thận.

Dựa trên điều này, nhóm của cô ấy đã thiết kế một thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên, tiềm năng, đơn trung tâm. Chế độ ăn ít protein cộng với liệu pháp keto-axit được sử dụng cho bệnh nhân mắc bệnh cầu thận nguyên phát 1-2 giai đoạn CKD với biểu hiện chính là kháng hormone và protein niệu, đồng thời để nghiên cứu xem liệu chế độ ăn này có bảo vệ thận bổ sung so với chế độ ăn protein thông thường hay không. Kết quả cho thấy chế độ ăn ít protein kết hợp với hợp chất -keto acid làm giảm đáng kể protein niệu ở những bệnh nhân mắc bệnh cầu thận nguyên phát ở giai đoạn1-2 CKD; ích khí, có vai trò điều hòa lipid máu; nó vẫn an toàn khi sử dụng ở bệnh nhân CKD có protein niệu ở mức độ hội chứng thận hư.

Mối liên quan giữa ống thận và protein niệu: protein niệu tác động lên ống thận gây xơ hóa mô kẽ thận

Liên quan đến tổn thương thận do protein niệu tác động lên ống thận, Giáo sư Lin Hongli chỉ ra rằng một trong những tác động chính của protein niệu đối với thận là protein niệu tác động lên ống thận, gây xơ hóa mô kẽ thận và thúc đẩy sự tiến triển của bệnh CKD. Tuy nhiên, cơ chế tổn thương kẽ thận do protein niệu vẫn chưa được hiểu đầy đủ và thiếu các chiến lược để can thiệp hiệu quả vào xơ hóa kẽ thận do protein niệu. Do đó, việc làm sáng tỏ cơ chế xơ hóa kẽ thận do protein niệu gây ra và tìm kiếm một mục tiêu điều trị hiệu quả mới có ý nghĩa rất lớn.

Do đó, cô đã lãnh đạo nhóm sử dụng công nghệ chip vi lỏng để xây dựng mô hình chip sinh học "ống-kẽ" và sử dụng chip "ống-kẽ" để tái tạo quá trình chuyển hóa tế bào trung mô-tế bào biểu mô ống thận trong quá trình di chuyển trong ống nghiệm. Xây dựng một con chip ống thận sinh học thông lượng cao, sử dụng huyết thanh người khỏe mạnh để mô phỏng protein niệu, gây ra thành công quá trình chuyển hóa tế bào trung mô-tế bào biểu mô ống thận và nhận thấy rằng tải lượng protein tỷ lệ thuận với mức độ chuyển hóa; huyết thanh người khỏe mạnh bị bất hoạt (bất hoạt thành phần bổ thể) sẽ không gây ra sự chuyển hóa tế bào biểu mô-tế bào trung mô ống thận. Sau khi phát hiện ra điểm này, C3a ngoại sinh đã được thêm vào huyết thanh bất hoạt, và người ta thấy rằng C3a ngoại sinh có thể gây ra sự chuyển hóa tế bào trung mô-tế bào biểu mô ống thận trong huyết thanh bất hoạt.

Tương tác của ống thận với ngoại bào: thúc đẩy xơ hóa mô kẽ thận

Sự tương tác giữa ống thận và tế bào ngoại bào cũng đóng vai trò quan trọng trong quá trình tiến triển xơ hóa mô kẽ thận. Khi ống thận bị kích thích do tổn thương, chúng sẽ biến đổi thành các tế bào tiết, tiết ra các cytokine và hoạt động trên các tế bào ngoại vi, tạo thành một vi môi trường “pro-fibrotic”. Giáo sư Lin Hongli giới thiệu rằng Khoa Thận của Bệnh viện trực thuộc đầu tiên của Đại học Y khoa Đại Liên rất chú ý đến tế bào pericyte và nghiên cứu về chúng còn khá sớm.

Đây là đơn vị đầu tiên ở Trung Quốc phân lập pericyte kẽ thận. Tuy nhiên, trong quá trình protein niệu, cơ chế cận tiết giữa ống thận và mạch máu và sự tương tác chi tiết giữa các tế bào không rõ ràng. Do đó, bằng cách sử dụng công nghệ chip vi lỏng, một chip vi lỏng sinh học "ống-kẽ-vi mạch" thông lượng cao được tích hợp với 8 đơn vị đã được tiếp tục chế tạo. Sau đó, dựa trên chip sinh học "ống-kẽ-vi mạch", một mô hình bệnh lý của protein niệu đã được xây dựng và một loạt nghiên cứu đã được tiến hành.

Kết quả cho thấy:

(1) Kích thích protein huyết thanh có thể gây ra sự chuyển hóa tế bào biểu mô ống thận.

(2) Với việc kéo dài thời gian kích thích huyết thanh, số lượng và khoảng cách của các tế bào biểu mô ống thận di chuyển vào Matrigel tăng dần, và kích thích huyết thanh khiến các tế bào biểu mô ống thận di chuyển.

(3) Khi các tế bào biểu mô ống thận được kích thích bằng huyết thanh kéo dài, tỷ lệ tế bào biểu mô ống thận trải qua quá trình chết theo chương trình tăng lên, và kích thích huyết thanh khiến các tế bào biểu mô ống thận trải qua quá trình chết theo chương trình.

(4) So với nhóm đối chứng bình thường, sau khi các tế bào biểu mô ống thận được kích thích bằng huyết thanh trong 24 giờ và 48 giờ, số lượng và khoảng cách của các tế bào nội mô và tế bào ngoại bào di chuyển đến Matrigel đã tăng lên đáng kể. Khoảng cách cao hơn đáng kể so với các tế bào nội mô. Do đó, huyết thanh kích thích các tế bào biểu mô ống thận, gây ra sự di cư của các tế bào nội mô mạch máu và tế bào ngoại vi đến vùng kẽ.

(5) Tải lượng protein huyết thanh trong ống thận có thể tạo ra các tế bào nội mô mạch máu quanh ống thận và pericyte để truyền máu.

(6) Kích thích huyết thanh của các tế bào biểu mô ống thận gây ra sự gia tăng tỷ lệ tế bào nội mô mạch máu và tế bào pericyte trải qua quá trình chết theo chương trình.

Cuối cùng, Giáo sư Lin Hongli cho biết dựa trên nghiên cứu này, nhóm của bà đã phát hiện ra rằng FUT8 điều chỉnh giảm có thể ức chế mức độ fucosyl hóa cốt lõi của các thụ thể quan trọng trên các tế bào nội mô mạch máu và tế bào ngoại vi, ngăn chặn mạng lưới cận tiết và ức chế các con đường xuôi dòng. tổn thương mạch máu và xơ hóa kẽ thận do tải lượng protein.