Viêm trung gian DNA ty thể trong tổn thương thận cấp tính và bệnh thận mãn tính
Mar 23, 2023
Lini Jin,1 Binfeng Yu,1 Ines Armando,2 và Fei Han 1
1 Trung tâm bệnh thận, Bệnh viện trực thuộc đầu tiên, Đại học Y khoa Chiết Giang, Viện Thận học, Đại học Chiết Giang, Phòng thí nghiệm trọng điểm về công nghệ kiểm soát và phòng ngừa bệnh thận, Hàng Châu, Chiết Giang, Trung Quốc 2 Khoa Y, Trường Khoa học Y tế và Sức khỏe, Đại học George Washington, Washington, DC, Hoa Kỳ Thư từ nên được gửi tới Fei Han; hanf8876@zju.edu.cn
Nhận ngày 18 tháng 3 năm 2021; Chấp nhận ngày 19 tháng 6 năm 2021; Xuất bản ngày 30 tháng 6 năm 2021
Biên tập học thuật: Stephan Immenschuh
Bản quyền © 2021 Lini Jin et al. Đây là một bài viết truy cập mở được phân phối theo Giấy phép ghi nhận tác giả Creative Commons, cho phép sử dụng, phân phối và sao chép không hạn chế ở bất kỳ phương tiện nào, miễn là tác phẩm gốc được trích dẫn chính xác.
Tính toàn vẹn và chức năng của ty thể rất cần thiết cho sinh lý thận bình thường. DNA ty thể (mtDNA) đã được quan tâm rộng rãi trong những năm gần đây vì sự bất thường của nó có thể dẫn đến sự gián đoạn hô hấp hiếu khí, rối loạn chức năng tế bào và thậm chí là chết tế bào. Đặc biệt, số bản sao mtDNA bất thường (mtDNA-CN) có liên quan đến sự phát triển của tổn thương thận cấp tính và bệnh thận mãn tính, và mtDNA-CN tiết niệu cho thấy tiềm năng trở thành một chỉ số đầy hứa hẹn để chẩn đoán và đánh giá lâm sàng chức năng thận. Một số dòng bằng chứng cho thấy mtDNA cũng có thể kích hoạt khả năng miễn dịch bẩm sinh, dẫn đến viêm và xơ hóa thận. Về cơ chế, mtDNA có thể được giải phóng vào tế bào chất dưới tác động của tế bào và được nhận biết bởi nhiều cơ chế cảm nhận DNA, bao gồm thụ thể giống Toll 9 (TLR9), chất kích thích cGAS tế bào của tín hiệu gen interferon (STING) và hoạt hóa dòng tế bào, sau đó làm trung gian cho dòng thác viêm ở hạ lưu. Trong tổng quan này, chúng tôi tóm tắt các đặc điểm của các con đường cảm nhận mtDNA này làm trung gian cho các phản ứng viêm và vai trò của chúng trong cơ chế bệnh sinh của tổn thương thận cấp tính, bệnh thận mãn tính không do đái tháo đường và bệnh thận do đái tháo đường. Ngoài ra, chúng tôi nhấn mạnh việc nhắm mục tiêu các con đường gây viêm qua trung gian mtDNA như một mục tiêu điều trị mới cho các bệnh thận này.
1. Giới thiệu
Ty thể là các bào quan có màng kép xuất hiện trong hầu hết các tế bào nhân chuẩn. Ngoài việc sản xuất adenosine triphosphate (ATP), ty thể còn tham gia vào nhiều quá trình sinh lý, chẳng hạn như sản xuất nhiệt, cân bằng oxy hóa khử nội môi, truyền tín hiệu canxi, quá trình phát triển và chết của tế bào cũng như khả năng miễn dịch kháng vi sinh vật [1, 2]. Xem xét vai trò thiết yếu của nó trong việc cung cấp năng lượng, tính toàn vẹn và chức năng bình thường của ty thể rất quan trọng đối với chức năng bình thường của tế bào, đặc biệt là ở các cơ quan cần nhiều năng lượng, chẳng hạn như tim và thận. Khi ty thể bị tổn thương, nhiều thành phần của ty thể sẽ được giải phóng vào tế bào chất hoặc môi trường ngoại bào và được các thụ thể nhận dạng mẫu (PRR) nhận dạng là các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương (DAMPs), do đó thúc đẩy các phản ứng tiền viêm ở hạ lưu [3, 4 ]. Mặc dù nhiều thành phần khác của ty thể như N-formyl peptide, ATP và cardiolipin có thể hoạt động như các DAMPs của ty thể, chúng tôi tập trung vào DNA ty thể (mtDNA) trong tổng quan này.
mtDNA bắt nguồn từ bộ gen của vi khuẩn tổ tiên và có cấu trúc sợi kép hình tròn, chiều dài 16,5 kb. Số lượng bản sao của mtDNA khác nhau giữa các loại tế bào khác nhau, từ 100 đến 10000 [5]. MtDNA của động vật có vú mã hóa 11 RNA thông tin có thể được dịch mã thành 13 protein tạo thành bốn phức hợp phosphoryl hóa oxy hóa (OXPHOS) [6]. Mặc dù một hệ thống kiểm soát chất lượng tinh tế đã phát triển để duy trì cân bằng nội môi của ty thể [2], mtDNA đặc biệt dễ bị tổn thương do oxy hóa so với DNA nhân, do quá trình định vị dưới tế bào của nó gần với chuỗi vận chuyển điện tử nơi ROS được tạo ra và thiếu các histone bảo vệ. Tổn thương hoặc đột biến bộ gen của ty thể có thể dẫn đến gián đoạn hô hấp hiếu khí, rối loạn chức năng tế bào và thậm chí là chết tế bào.Bằng chứng tích lũy cho thấy rằng mtDNA có thể góp phần kích hoạt phản ứng miễn dịch bẩm sinh đóng vai trò là trung tâm sinh bệnh học của nhiều bệnh [7].
Hình 1: Tổng quan về các con đường cảm nhận mtDNA làm trung gian cho các đợt viêm nhiễm. Trong điều kiện tế bào bị tổn thương hoặc căng thẳng, mtDNA bất thường được giải phóng ra khỏi ty thể và được ba cảm biến chính nhận biết để thúc đẩy các phản ứng miễn dịch bẩm sinh. Đầu tiên, TLR9 liên kết và được kích hoạt bởi mtDNA trong endosome tạo thuận lợi cho NF-κB ở hạ lưu, dẫn đến biểu hiện điều chỉnh tăng của các cytokine tiền viêm như TNF- và IL-6. MtDNA tế bào cũng được cGAS công nhận, dẫn đến việc chuyển vị trí của STING từ ER sang bộ máy Golgi, dẫn đến kích hoạt TBK1-IRF3 và tăng biểu hiện IFN loại I. Ngoài ra, mtDNA được định vị sai cũng kích hoạt các PRR như NLRP3, PRR tuyển dụng ASC và Procaspase 1 để tạo thành thể gây sốt và góp phần phân tách IL-1 và IL-18 thành dạng trưởng thành của chúng. ASC, protein bộ điều hợp của protein giống như đốm liên quan đến apoptosis có chứa miền tuyển dụng caspase; ATP, adenosine triphosphate; cGAMP, guanosine monophosphate-adenosine monophosphate tuần hoàn; cGAS, GAS tuần hoàn; ER, mạng lưới nội chất; GTP, guanosine triphosphate; IFN, giao thoa; IRF3, IFN yếu tố điều hòa 3; mtDNA, DNA ty thể; PRR, thụ thể nhận dạng mẫu; STING, chất kích thích gen interferon; TBK1, kinase liên kết với TANK 1; TLR9, thụ thể giống Toll 9.
Tổn thương thận cấp tính (AKI) được đặc trưng bởi sự suy giảm nhanh chóng chức năng thận, có thể tiến triển thành bệnh thận mãn tính (CKD) và bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD). Nó vẫn là một thách thức toàn cầu vì tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong cao [8, 9]. Các nguyên nhân chính của AKI bao gồm thiếu máu cục bộ thận, nhiễm trùng huyết và nhiễm độc thận.Cơ chế bệnh sinh của AKI và CKD vẫn chưa rõ ràng, mặc dù vai trò chính của tình trạng viêm kéo dài hoặc quá mức đã được công nhận từ lâu. Về cơ chế, tổn thương tế bào biểu mô ống thận được coi là mấu chốt để bắt đầu phản ứng viêm thông qua kích hoạt các tế bào miễn dịch thường trú như đại thực bào và bạch cầu thâm nhiễm trong thận, giải phóng các chất trung gian gây viêm để khuếch đại dòng thác [10–13]. Hơn nữa, các nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng các phản ứng viêm liên quan đến mtDNA có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của AKI và sự tiến triển của CKD [14–16].
Cistanche Deserticola hiệu quả—Bổ thận
Bấm vào đây để xem các sản phẩm cây Tầm bóp chữa bệnh thận
【Ask for more】 Email: xue122522@foxmail.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Trong bài đánh giá này, chúng tôi tóm tắt những hiểu biết hiện tại về cách mtDNA bất thường thúc đẩy khả năng miễn dịch bẩm sinh và vai trò của nó đối với tình trạng viêm thận và sự phát triển của một số bệnh thận, bao gồm AKI, CKD không đái tháo đường và bệnh thận do đái tháo đường (DKD). Ngoài ra, chúng tôi nhấn mạnh tiềm năng của mtDNA như một chỉ số mới cũng như mục tiêu điều trị giả định cho các rối loạn này.
2. Cơ chế cảm nhận mtDNA
Mặc dù mtDNA là một thành phần vốn có của ty thể, nhưng nó có thể được nhận ra trong tế bào chất để kích hoạt khả năng miễn dịch bẩm sinh bằng các cơ chế khác nhau vì nó tương đối biệt lập, như thể hiện trong Hình 1. Hơn nữa, bằng chứng ngày càng tăng cũng cho thấy rằng các tương tác cơ bản tồn tại giữa các DNA này- các con đường cảm ứng.
2.1. mtDNA và Toll-Like Receptor 9 (TLR9). Các thụ thể giống như thu phí (TLR) thuộc về các PRR được bảo tồn cao, đóng vai trò thiết yếu trong việc nhận biết các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh (PAMPs) và kích hoạt các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và các đợt viêm nhiễm [17–19]. Trong số đó, TLR9 đã được chứng minh là chủ yếu trong việc cảm nhận DNA của vi khuẩn, đặc biệt là DNA cytosin-guanosin dinucleotide (CpG) không được methyl hóa, để kích thích khả năng miễn dịch bẩm sinh [20, 21]. Về mặt cơ chế, sự gắn kết của TLR9 với DNA CpG của vi khuẩn được bắt đầu bằng quá trình nội tiết của vi khuẩn ngoại lai và sau đó là sự chuyển vị trí của TLR9 từ mạng lưới nội chất sang các túi nội tiết [19, 22, 23]. Có nguồn gốc tiến hóa từ DNA của vi khuẩn, do đó mtDNA giữ lại các họa tiết CpG không được methyl hóa cũng như khả năng kích hoạt con đường TLR9 theo cách song song [24].
Sự tương tác giữa mtDNA và TLR9 đã được chứng minh là có liên quan đến sự phát triển của nhiều loại rối loạn, chẳng hạn như nhồi máu cơ tim cấp tính [25], ung thư biểu mô tế bào gan [26, 27], viêm gan nhiễm mỡ không do rượu [28, 29] và tổn thương phổi vô trùng. [30, 31]. Thông thường, mtDNA bị định vị sai sẽ kích hoạt tín hiệu TLR9 và yếu tố biệt hóa tủy xuôi dòng 88 (MyD88), dẫn đến biểu hiện điều chỉnh tăng của yếu tố hạt nhân- (NF-) κB và các yếu tố gây viêm khác như yếu tố hoại tử khối u và interleukin 6, để khuếch đại tình trạng viêm và phóng đại tổn thương tế bào [31]. Ngoài ra, mtDNA lưu hành đã được báo cáo là kích thích TLR9 trong bạch cầu đa nhân trung tính, sau đó tạo điều kiện thuận lợi cho con đường p38-MAPK và góp phần bài tiết bạch cầu trung tính [4].
2.2. Con đường truyền tín hiệu mtDNA và cGAS-STING. Trong vài năm qua, guanosine monophosphate- (GMP-) adenosine monophosphate (AMP) (cGAMP) synthase tuần hoàn (cGAS) đã được xác định là một cảm biến DNA tế bào quan trọng có thể tạo ra tín hiệu interferon loại I (IFN) trong tế bào động vật có vú. Trong điều kiện tế bào bị căng thẳng hoặc tổn thương tế bào, DNA tự thân từ nhân hoặc ty thể có thể rò rỉ vào bào tương và làm nhạy cảm với cGAS, chất này tiếp tục chuyển đổi ATP và GTP thành GAMP tuần hoàn, chất truyền tin thứ hai làm trung gian kích hoạt chất kích thích của gen interferon ( STING). Sau đó, các lưu lượng STING được kích thích từ màng lưới nội chất đến bộ máy Golgi và tương tác với kinase liên quan đến IκB kinase- (IKK-) kinase liên kết TANK 1 (TBK1), phosphoryl hóa yếu tố điều hòa IFN 3 (IRF3) để tạo ra IFN loại I biểu thức [32–35]. Con đường truyền tín hiệu cGAS-STING đã được công nhận rộng rãi là con đường chủ yếu của cảm biến DNA và bảo vệ miễn dịch trong một số bệnh truyền nhiễm do các mầm bệnh khác nhau gây ra.Bên cạnh đó, cGAS đóng vai trò là tuyến phòng thủ chống ung thư đầu tiên vì nó có thể cảm nhận DNA tế bào của các tế bào trình diện kháng nguyên hoặc tế bào khối u và kích hoạt phản ứng miễn dịch chống ung thư. Lão hóa tế bào, bệnh tự miễn dịch và suy tim cũng liên quan đến quá trình kích hoạt cGAS-STING tự trung gian DNA[36, 37].
Cytosolic mtDNA là một trong những nguyên nhân chính kích hoạt con đường cGAS-STING. Cho đến nay, người ta đã chấp nhận rộng rãi rằng quá trình hoán vị màng ngoài ty thể (MOMP) phụ thuộc vào Bak/Bax bắt đầu giải phóng mtDNA và do đó góp phần vào con đường cảm nhận DNA qua trung gian cGAS-STING. Vào năm 2018, một nhóm người Úc sử dụng kính hiển vi tấm sáng mạng tế bào sống đã phát hiện ra rằng các lỗ Bak/Bax hình thành trên màng ngoài dẫn đến việc đẩy màng trong ty thể vào trong tế bào chất, mang bộ gen của ty thể [38]. Sau đó, một nhóm ở Anh sử dụng hình ảnh siêu phân giải cho thấy rằng trong quá trình chết tế bào, quá trình hoán vị màng trong ty thể (MIMP) xảy ra sau MOMP và cho phép mtDNA efflfflfflux [39]. Mặt khác, một nghiên cứu gần đây cho thấy rằng trong các tế bào không theo chương trình chết theo chương trình, các đoạn mtDNA nhỏ được giải phóng qua các lỗ ở màng ngoài ty thể (MOM) được hình thành bởi các oligome kênh anion phụ thuộc điện thế (VDAC). Dưới áp lực oxy hóa vừa phải, xương sống tích điện âm của mtDNA tương tác trực tiếp với miền đầu cuối N tích điện dương của VDAC1 để tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình oligome hóa VDAC1 và tăng giải phóng mtDNA, thúc đẩy phản ứng báo hiệu IFN và góp phần vào quá trình sinh bệnh của các bệnh tự miễn dịch [40, 41 ]. Ngoài ra, Tigano et al. đã mô tả rằng sự phá vỡ chuỗi kép mtDNA (mtDSB) đã kích hoạt phản ứng IFN loại I thông qua một cơ chế giám sát miễn dịch nội tại mới mà theo đó sự thoát vị do Bak và Bax hình thành đã giải phóng RNA ty thể vào tế bào chất và kích hoạt đường truyền tín hiệu RIG-I–MAVS [42].
Yếu tố phiên mã ty thể A (TFAM) là một protein thiết yếu cần thiết cho quá trình phiên mã và sao chép mtDNA. Thông thường, TFAM, cùng với mtDNA và các protein khác, tạo thành nucleoid và điều chỉnh cấu trúc, độ phong phú và sự phân tách của nó. Tây et al. tiết lộ rằng sự thiếu hụt TFAM có thể thúc đẩy căng thẳng ty thể và dẫn đến việc đóng gói mtDNA bất thường, sẽ được giải phóng vào bào tương và sau đó kích hoạt cGAS-STING để tạo ra tín hiệu kháng vi-rút [43].
Cistanche Deserticola ma—Bổ thận
（Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy chiết xuất từ “nhân sâm sa mạc” Cistanche Deserticola có thể bảo vệ tế bào ống thận, ngăn ngừa tổn thương kẽ thận, làm chậm tốc độ suy thận, ngăn ngừa hiệu quả nhiễm khuẩn thứ phát ở bệnh nhân suy thận mạn tính. Nó có tác dụng điều trị đối với cả bệnh thận mãn tính và cấp tính.）
2.3. mtDNA và Inflflammasome. Các dòng siêu nhỏ là phức hợp đa protein và được biết đến với vai trò cơ bản trong hoạt động caspase, khả năng miễn dịch bẩm sinh và sự chết của tế bào. Các dòng siêu nhỏ Canonical bao gồm PRR, protein bộ điều hợp của protein giống như đốm liên quan đến quá trình tự hủy có chứa miền tuyển dụng caspase (CARD) (ASC) và Procaspase 1. Khi được kích hoạt bởi PAMPs hoặc DAMPs, PRR sẽ lắp ráp và kích hoạt caspase 1, thúc đẩy sự trưởng thành của các cytokine tiền viêm IL-18 và IL-1 , cũng như sự phân cắt của gastrin D (GSDMD), dẫn đến chứng pyroptosis, một dạng hoại tử do viêm [44, 45]. Miền oligome hóa gắn kết nucleotide- (NOD-) giống như thụ thể (NLR) và không có trong khối u ác tính 2- (AIM2-) giống như thụ thể (ALR) là hai trong số mười lăm PRR hình thành nên dòng siêu nhỏ. Đặc biệt, dòng chữ NLRP3 và dòng chữ AIM2 thường được liên kết với tín hiệu mtDNA.
NLRP3 gây sốt tạo thành một phần quan trọng của hệ thống miễn dịch bẩm sinh chống lại các bệnh nhiễm trùng khác nhau và tham gia vào sinh lý bệnh của nhiều bệnh viêm nhiễm [46, 47]. Rò rỉ mtDNA [48, 49], cũng như các tác nhân kích thích khác như K cộng với efflfflfflux [50] và sản xuất ROS của ty thể [51], đủ để kích hoạt các tầng gây sốt NLRP3. Cụ thể, mtDNA tế bào liên kết và kích hoạt dòng siêu nhỏ NLRP3 ở dạng oxy hóa [48]. Các bằng chứng khác cũng cho thấy rằng mtDNA được giải phóng ra khỏi ty thể theo cách phụ thuộc vào thể hồng ngoại NLRP3 [52]. Do đó, phản hồi tích cực giữa việc giải phóng mtDNA và kích hoạt hồng cầu NLRP3 có thể củng cố quá trình viêm và tăng cường tổn thương mô.
AIM2 cảm nhận được DNA sợi kép (dsDNA), thay vì DNA hoặc RNA sợi đơn, đồng thời kích hoạt quá trình lắp ráp và kích hoạt gây sốt. DSDNA nội sinh có nguồn gốc từ tổn thương DNA do chiếu xạ hoặc hóa trị gây ra có liên quan đến sự chết tế bào qua trung gian AIM2 gây ra bởi dòng siêu nhỏ [53–56]. Ngoài "DNA tự thân" của tế bào nội bào, mtDNA không có tế bào tuần hoàn và bài tiết exosome cũng được cho là góp phần gây ra tình trạng viêm qua trung gian hồng cầu AIM2 [57].
2.4. Sự tương tác giữa các con đường cảm nhận mtDNA khác nhau. Con đường cGAS-STING và kích hoạt hồng cầu đã được chứng minh là có liên quan đến nhiều nhóm, chẳng hạn như tổn thương phổi cấp tính [58] và tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ ở gan do tuổi tác (IRI) [59]. Thông thường, trục cGAS-STING được kích thích bắt đầu quá trình lắp ráp và kích hoạt siêu vi thông qua tín hiệu IFN loại I [60, 61] hoặc K cộng với hiệu ứng efflfflfflux gây ra bởi sự chuyển vị trí của STING sang lysosome và sự vỡ lysosomal sau đó [62]. Trong bệnh cơ tim do LPS gây ra, lưu lượng IRF3 được phosphoryl hóa STING đến nhân và làm tăng biểu hiện của NLRP3, cung cấp tín hiệu mồi của hoạt hóa hồng cầu [63]. Tuy nhiên, việc kích hoạt dòng chữ nhỏ đã được đề xuất để ngăn chặn con đường cGAS-STING [64]. Vương và cộng sự. phát hiện ra rằng để đối phó với sự lây nhiễm vi-rút DNA, quá trình kích hoạt dòng siêu nhỏ chính tắc hoặc không chính tắc đã dẫn đến sự phân tách phụ thuộc caspase-1 hoặc caspase-4, caspase-5 và caspase-11-của cGAS và giảm sản xuất IFN [65]. Hơn nữa, Banerjee et al. cho thấy rằng GSDMD được kích hoạt bởi gen siêu nhỏ AIM2 đã hình thành các lỗ trên màng tế bào và tạo ra K cộng với efflfflfflux, gây ra sự giảm K cộng nội bào làm suy yếu khả năng liên kết DNA và hoạt động enzyme của cGAS [66]. Mặc dù vậy, IL-1 , sản phẩm của quá trình kích hoạt hồng cầu và hiện tượng pyroptosis, được phát hiện là gây ra sự giải phóng mtDNA và kích hoạt tín hiệu cGAS-STING giúp bảo vệ các tế bào chống lại sự lây nhiễm của vi rút RNA [67]. Do đó, các mối quan hệ tích cực và tiêu cực phức tạp giữa con đường cGAS-STING và kích hoạt gây sốt vẫn khó nắm bắt và cần được điều tra thêm.
TLR9-kích hoạt hồng cầu NLRP3 qua trung gian đã được mô tả trong một số mô hình bệnh [68–70]. Tuy nhiên, các cơ chế của mối tương quan này vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Bên cạnh đó, các đường dẫn tín hiệu cGAS-STING và TLR9 cảm ứng DNA đã được đề xuất trong các nghiên cứu hạn chế để phối hợp hoạt động trong phản ứng miễn dịch bẩm sinh [71, 72].
Bảng 1: Sự thay đổi của mtDNA trong nước tiểu và tuần hoàn ngoài tế bào và mối tương quan của chúng với tổn thương thận cấp tính và bệnh thận mãn tính.
Lưu ý: AKI, chấn thương thận cấp tính; CKD, bệnh thận mãn tính; DKD, bệnh thận do tiểu đường; eGFR, mức lọc cầu thận ước tính.
3. mtDNA và bệnh thận
3.1. mtDNA và AKI.Tầm quan trọng của tính toàn vẹn và chức năng của ty thể đối với chức năng thận bình thường đã được thiết lập phổ biến. Là một chỉ báo chính về chức năng của ty thể, các bất thường về số lượng bản sao mtDNA (mtDNA-CN) thường được quan sát thấy trong quá trình phát triển AKI ở cả mô hình động vật và thử nghiệm lâm sàng, như thể hiện trong Bảng 1. Trong mô hình chuột bị tổn thương thận do LPS, mtDNA-CN của toàn bộ dung dịch ly giải tế bào giảm [73], trong khi mtDNA-CN của chiết xuất tế bào chất tăng lên [15], có thể chỉ ra rằng dưới áp lực của tế bào, quá trình sao chép mtDNA bị hạn chế nhưng mtDNA có sẵn tiếp tục được giải phóng từ ty thể sang bào tương. Phân tích mtDNA-CN lưu hành cho thấy nồng độ mtDNA trong huyết tương có xu hướng tăng mặc dù không đáng kể trong tắc nghẽn niệu quản hai bên (BUO) và mô hình tái tưới máu thiếu máu cục bộ ở chuột [16]. So với mtDNA-CN lưu hành, mtDNA- (UmtDNA-) CN trong nước tiểu có tiềm năng lớn hơn như là một chỉ số lý tưởng cho AKI nhờ khả năng tiếp cận, mối tương quan với chức năng thận và giá trị tiên đoán tiên lượng thận [74–76]. Một nghiên cứu bệnh chứng về hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS) cho thấy mtDNA lưu hành tăng lên không liên quan đến chức năng thận, trong khi mức độ UmtDNA tương quan với mức độ nghiêm trọng của AKI. Nghiên cứu cũng chứng minh rằng các tế bào biểu mô ống biểu hiện các cytokine tiền viêm để đáp ứng với sự can thiệp của mtDNA [77].
Một số nghiên cứu đã được thực hiện để đánh giá liệu mtDNA bất thường có góp phần gây viêm thận và khởi phát AKI hay không và bằng cách nào. Đầu năm 2008, Yasuda et al. cho thấy sự thiếu hụt TLR9 hoặc ức chế TLR9 bằng chất ức chế chọn lọc H154 bảo vệ chuột khỏi AKI do nhiễm trùng được chứng minh bằng khả năng sống sót tăng lên, cải thiện chức năng thận và giảm giải phóng cytokine gây viêm và quá trình chết theo chương trình của lách [78]. Vào năm 2016, cùng một nhóm đã phát hiện ra rằng những con chuột được tiêm tĩnh mạch với các mảnh vụn ty thể ngoại sinh bị tổn thương thận, tổn thương ty thể và sản xuất cytokine, đã bị đảo ngược ở chuột Tlr9 KO hoặc bằng cách xử lý trước bằng DNase [14]. Kết quả của họ cho thấy rằng mtDNA đã tạo điều kiện kích hoạt TLR9 và góp phần gây ra AKI tự hoại. Tuy nhiên, việc xóa Tlr9 toàn cầu ở chuột không có tác dụng bảo vệ đối với tổn thương thận do thiếu máu cục bộ [79, 80], trong khi sự thiếu hụt hoặc ức chế đặc hiệu ống lượn gần của TLR9 làm giảm đáng kể tổn thương thận và rối loạn chức năng sau thiếu máu cục bộ thận [81, 82]. Các kết quả khác nhau ngụ ý các chức năng đa dạng của TLR9 tùy thuộc vào các loại tế bào cụ thể cần được nghiên cứu thêm. Trong AKI do cisplatin gây ra, biểu hiện của cGAS và STING được tăng cường, kèm theo sự tăng phosphoryl hóa của TBK1 và p65 ở hạ nguồn, và chuyển vị trí của STING sang bộ máy Golgi. Sự suy giảm STING khi sử dụng chuột bị loại và ức chế STING dược lý bằng C-176 đều làm giảm phản ứng viêm và cải thiện rối loạn chức năng thận. Tuy nhiên, các phân tử xuôi dòng cổ điển bao gồm IRF3 và IFN loại I vẫn không thay đổi, điều này cần được làm rõ thêm [15]. Ngoài ra, tổn thương ty thể và kích hoạt hồng cầu NLRP3 đã được mô tả trong các mô hình AKI do phương tiện tương phản gây ra. Việc ức chế quá trình giảm phân bào qua trung gian con đường PINK1-parkin đã tăng cường quá trình tạo ra kích hoạt hồng cầu mt-ROS và NLRP3 trong dòng tế bào ống lượn gần của thận người (tế bào HK2),có thể bị suy giảm khi sử dụng MitoTEMPO, một chất chống oxy hóa nhắm vào ty thể. Tuy nhiên, chỉ DNA hạt nhân bị oxy hóa chứ không phải mtDNA được phân tích trong môi trường thử nghiệm nàyg [83].
3.2. mtDNA và CKD không đái tháo đường. Bằng chứng ngày càng tăng cho thấy mtDNA-CN có mối tương quan chặt chẽ với sự tiến triển của CKD (Bảng 1). Hàm lượng mtDNA giảm được quan sát thấy ở vỏ thận của những con chuột bị cắt thận một phần, một mô hình CKD thường được sử dụng [84]. Nghiên cứu Rủi ro xơ vữa động mạch trong cộng đồng (ARIC) cho thấy mức mtDNACN cao hơn trong lớp lông đệm có liên quan đến việc giảm tỷ lệ mắc CKD độc lập với các yếu tố nguy cơ truyền thống như bệnh tiểu đường và tăng huyết áp [85]. Theo thỏa thuận, một nghiên cứu đoàn hệ gần đây liên quan đến 4812 bệnh nhân CKD đã chứng minh rằng việc giảm mtDNA-CN trong máu toàn phần tương quan với việc tăng tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong liên quan đến nhiễm trùng [86]. Mức độ mtDNA-CN trong các tế bào máu có mối tương quan nghịch với sự xuất hiện và tiên lượng của CKD, trong khi mtDNA-CN lưu hành không có tế bào có xu hướng tương quan thuận với tổn thương thận [16]. Đáng chú ý, mtDNA lưu thông trong tế bào cũng được phát hiện rất nhiều ở những người khỏe mạnh [87]. Về cơ bản, vai trò của mtDNA lưu thông trong tế bào không được hiểu rõ, vì chất lượng khác với số lượng mtDNA hiếm khi được đánh giá và những tổn hại đối với mtDNA như quá trình oxy hóa, phân mảnh và đứt gãy có thể là tác nhân trực tiếp hơn để hoạt động như DAMPs. Hơn nữa, UmtDNA tăng cao được phát hiện ở những bệnh nhân tăng huyết áp so với ở những người khỏe mạnh và sự gia tăng này có liên quan đến các dấu hiệu tổn thương thận [88]. Trong một nghiên cứu theo chiều dọc, một phân tích trên 131 bệnh nhân CKD cho thấy UmtDNA thấp hơn lúc ban đầu có liên quan đến kết quả thận thuận lợi sau 6 tháng [89]. Tương tự, một nghiên cứu quan sát liên quan đến 32 bệnh nhân CKD không mắc bệnh tiểu đường cho thấy mức độ UmtDNA tương quan với tốc độ suy giảm chức năng thận và dự đoán nguy cơ tăng gấp đôi creatinine huyết thanh hoặc nhu cầu lọc máu [90]. Tuy nhiên, trong một nhóm lớn hơn gồm 102 bệnh nhân CKD không mắc bệnh tiểu đường, không có mối tương quan đáng kể nào giữa mức độ UmtDNA và tốc độ suy giảm eGFR, mặc dù mức độ UmtDNA có liên quan đến eGFR ban đầu, protein niệu và tổn thương bệnh lý [91]. Dựa trên những kết quả này, liệu UmtDNA có thể đóng vai trò là một chỉ số đáng tin cậy về sự tiến triển của CKD hay không vẫn còn được xác định.
Sa mạc sống cistache-Bổ thận
（Các nghiên cứu thực nghiệm đã chỉ ra rằng các thành phần khác nhau của Cistanche Deserticola có thể điều chỉnh và bổ sung hiệu quả các tuyến thận, với đủ năng lượng thận sẽ trực tiếp tăng cường chức năng của ty thể nhà máy sản xuất năng lượng của cơ thể, liên tục tạo ra năng lượng, giữ cho cơ thể luôn ở trạng thái hưng phấn, cải thiện chức năng khả năng chịu lạnh và giảm mệt mỏi.)
Những bất thường trong mtDNA cũng có thể gây viêm thận và xơ hóa và thúc đẩy tiến triển của CKD. Rối loạn chức năng ty thể liên quan đến TFAM có liên quan đến sự phát triển của các bệnh thận khác nhau bao gồm AKI do cisplatin gây ra [92], CKD [93] và bệnh nang thận [94]. Chung et al. đã chứng minh rằng những con chuột bị loại bỏ Tfam có điều kiện trong các tế bào ống thận biểu hiện sự suy giảm mtDNA và suy giảm năng lượng sinh học sau 6 tuần và xơ hóa thận, thâm nhiễm tế bào miễn dịch và tăng nitơ huyết sau 12 tuần. Về mặt cơ học, sự thiếu hụt TFAM gây ra sự đóng gói sai mtDNA và rò rỉ vào tế bào chất, dẫn đến việc kích hoạt con đường cGAS-STING và điều chỉnh lại NF-κB ở hạ lưu, là cơ sở cho quá trình xơ hóa và viêm thận trong tiến triển của CKD [93].
Rối loạn chức năng ty lạp thể và sự kích hoạt dòng siêu nhỏ NLRP3 sau đó có liên quan đến tổn thương ống thận và xơ hóa ống kẽ thận ở mô hình chuột bị quá tải albumin và tế bào biểu mô ống ở người được điều trị bằng aldosterone [95, 96]. Trong các mô hình CKD về phẫu thuật cắt bỏ thận và tắc nghẽn niệu quản một bên (UUO), loại bỏ Nlrp3 cải thiện các bất thường về hình thái ty thể và giảm mtDNA-CN, do đó làm giảm xơ hóa thận [97, 98]. Tương tự như vậy, việc sử dụng cyclosporin A (CSA), một chất ức chế lỗ chân lông chuyển tiếp tính thấm của ty thể (mPTP), cũng làm giảm tổn thương ty thể và kích hoạt tế bào hồng cầu NLRP3 [95]. Các nghiên cứu ban đầu đã chứng minh rằng các đoạn mtDNA có thể giải phóng vào tế bào chất thông qua mPTP và CsA đã ngăn cản việc mở lỗ chân lông và giải phóng mtDNA sau đó [99, 100].Kết hợp lại với nhau, những phát hiện này cho thấy rằng mtDNA tế bào góp phần vào sự tiến triển của CKD thông qua việc kích hoạt các dòng siêu nhỏ NLRP3.
3.3. mtDNA và bệnh thận do tiểu đường (DKD). DKD là nguyên nhân hàng đầu của CKD và ESRD trên toàn thế giới. Bệnh nhân DKD dễ mắc các bệnh tim mạch, nhiễm trùng và tử vong [101]. Tuy nhiên, cơ chế bệnh sinh của DKD vẫn còn khó nắm bắt. Các biến chứng của bệnh tiểu đường ở các cơ quan khác ngoài thận, chẳng hạn như bệnh võng mạc tiểu đường [102], bệnh thần kinh ngoại vi tiểu đường [103] và tình trạng da [104] có liên quan đến rối loạn chức năng ty thể và thay đổi mtDNA. Sự tham gia của stress oxy hóa và tổn thương mtDNA cũng dần dần được công nhận là yếu tố chính dẫn đến sự phát triển của DKD. Khoảng 20 năm trước, tổn thương mtDNA oxy hóa do tăng đường huyết gây ra đã được phát hiện có liên quan đến bệnh thận đái tháo đường (DN), bằng chứng là biểu hiện 8-OHdG tăng và sau đó xóa mtDNA [105, 106]. Sử dụng phương pháp sắc ký khí khối phổ, Sharma et al. phát hiện ra rằng hầu hết các chất chuyển hóa nước tiểu biểu hiện khác biệt ở bệnh nhân DKD so với những người khỏe mạnh có liên quan đến chức năng của ty thể. Giảm mtDNA trong exosome nước tiểu, phản ánh mức độ mtDNA trong thận, tiếp tục khẳng định tổn thương ty thể trong DKD [107]. Hơn nữa, nồng độ mtDNA trong chất nổi trên bề mặt nước tiểu tương quan nghịch với nồng độ mtDNA trong thận và có thể đóng vai trò là một chỉ số tiềm năng về mức độ nghiêm trọng của xơ hóa kẽ ở bệnh nhân được chẩn đoán bệnh lý với DN [108]. Tuy nhiên, sự thay đổi của mtDNA máu ngoại vi ở bệnh nhân DKD đang gây tranh cãi. Một nghiên cứu ban đầu cho thấy mtDNA-CN máu ngoại vi tăng ở bệnh nhân đái tháo đường týp-2 mắc bệnh thận, so với ở những bệnh nhân không mắc bệnh thận và đối chứng khỏe mạnh [109], trong khi một kết quả khác gần đây cho thấy mtDNA-CN máu ngoại vi thấp ở bệnh nhân DN [110]. Do đó, các nghiên cứu dài hạn, quy mô lớn vẫn cần thiết để xác định tầm quan trọng của những thay đổi mtDNA trong máu ngoại vi ở bệnh nhân DKD.
Lượng glucose cao được điều hòa giảm mtDNA nội bào trong các tế bào nội mô ở chuột và tế bào podocytes, đồng thời tạo điều kiện thuận lợi cho việc giải phóng mtDNA vào tuần hoàn, được lọc qua thận và tiếp tục gây ra tình trạng viêm thận mãn tính [111]. Tuy nhiên, các tế bào trung mô của con người được điều trị bằng glucose cao cho thấy hàm lượng mtDNA của tế bào tăng cao, tích tụ ROS và tăng sự phân mảnh ty thể [112]. Sau đó, ROS quá mức gây ra tổn thương mtDNA và kích hoạt con đường TLR9 bằng chứng là sự gia tăng biểu hiện của NF-κB và MYD88 [113]. Cũng có ý kiến cho rằng hàm lượng mtDNA bị thay đổi và tổn thương mtDNA xảy ra sớm hơn so với rối loạn chức năng năng lượng sinh học.Những kết quả này chỉ ra rằng sự thay đổi mtDNA trong các tế bào trung mô có thể góp phần vào sự phát triển của DKD.
4. Mục tiêu điều trị và triển vọng tương lai
Một loạt các cơ chế nội bào, bao gồm quét sạch mt-ROS, sinh học ty thể, giảm thiểu thực bào và sửa chữa mtDNA, nằm trong hệ thống kiểm soát chất lượng ty thể, hoạt động hiệp đồng để duy trì cân bằng nội môi của ty thể [2]. Do bước mồi phổ biến của các con đường cảm nhận mtDNA làm trung gian cho các phản ứng viêm là tổn thương hoặc giải phóng mtDNA, nên có thể đưa ra giả thuyết rằng các chiến lược bảo vệ dành riêng cho mtDNA hoặc ty thể có thể là lựa chọn ưu tiên để điều trị tổn thương thận, như được trình bày trong Bảng 2. Đầu tiên, nhiều chất chống oxy hóa nhắm mục tiêu vào ty thể, chẳng hạn như mitoquinol mesylate (MitoQ), SS-31, hoặc plastoquinol decyl rhodamine 19 (SkQR1), đã được chứng minh là làm giảm hiệu quả sự tích tụ ROS và tổn thương thận, đồng thời hỗ trợ phục hồi chức năng thận [114– 117]. Trong AKI do IR gây ra, việc sử dụng MitoTEMPO, một chất loại bỏ cụ thể superoxide của ty thể, làm giảm bớt tổn thương và viêm nhiễm của ty thể, một phần bằng cách giải cứu sự giảm phiên mã TFAM và sự suy giảm mtDNA do mt-ROS dư thừa gây ra [118].Ngoài ra, điều trị bằng diazoxide, chất mở kênh KATP của ty thể, cũng được phát hiện là làm giảm sự tích tụ ROS và quá trình oxy hóa mtDNA và do đó cải thiện tổn thương do thiếu máu cục bộ ở thận[119].
Ty thể liên tục được đổi mới bằng cách loại bỏ những cái cũ hoặc bị hư hỏng bằng quá trình nguyên phân và tạo ra những ty thể mới, có chức năng bằng quá trình sinh học ty thể. Hệ số điều hòa gamma thụ thể kích hoạt peroxisome proliferator-activated gamma (PGC-1 ) là chất điều chỉnh chính của quá trình sinh học ty thể và được biểu hiện cao ở thận, làm cho nó trở thành mục tiêu điều trị tiềm năng cho các bệnh thận khác nhau [120, 121]. Điều trị bằng formoterol, một chất chủ vận adrenergic 2-đặc hiệu, kích thích sinh học ty thể và tạo điều kiện phục hồi chức năng thận thông qua tái điều chỉnh PGC1- sau AKI do IR gây ra ở chuột [122].Ngoài ra, tính đồng vận của các thụ thể 5-hydroxytryptamine 1F (5-HT1F) cũng làm tăng mức phiên mã PGC1- và khôi phục biểu hiện của protein ty thể và mtDNA-CN bị thay đổi bởi AKI[123, 124].
Siêu nhân thảo mộc cistanche — Tonifying kidney
Tuy nhiên, vẫn còn thiếu phương pháp điều trị nhắm mục tiêu trực tiếp vào mtDNA [125, 126]. Mặc dù khả năng tự sửa chữa của mtDNA bị hạn chế so với DNA nhân, một số cơ chế sửa chữa mtDNA đã được xác định, bao gồm sửa chữa cắt bỏ cơ sở, sửa chữa đứt gãy DNA, sửa chữa không khớp và tái tổ hợp tương đồng (HR) [127, 128] . Ở thận, một số phân tử quan trọng liên quan đến duy trì mtDNA cũng đã được xác định, chẳng hạn như polymerase và TWNK [129, 130]. Ngoài ra, 8-hydroxylamine DNA glycosylase (OGG1), một loại protein sửa chữa mtDNA, đã tăng cao trong thận của những con chuột bị AKI nhiễm trùng [131]. Bên cạnh đó, protein liên kết hộp Y 1 (YBX1), trung gian sửa chữa mtDNA không khớp, đã được điều chỉnh lại ở thận của bệnh nhân CKD và DKD và mô hình chuột UUO [132]. Hơn nữa, một nghiên cứu gần đây về bệnh viêm khớp dạng thấp cho thấy rằng sự ức chế MRE11A, một nuclease sửa chữa DNA nằm trong ty thể, dẫn đến quá trình oxy hóa và chuyển vị mtDNA, gây ra sự tập hợp tế bào hồng cầu và viêm mô, điều này đã bị đảo ngược bởi sự biểu hiện quá mức của MRE11A [133]. Tuy nhiên, liệu các can thiệp vào protein sửa chữa mtDNA có tạo ra sự khác biệt trong quá trình tiến triển của AKI và CKD hay không vẫn còn phải điều tra. Ngoài ra,ngăn chặn sự giải phóng mtDNA dường như là một lựa chọn khác để hạn chế tình trạng viêm ở hạ lưu, có tính đến các cơ chế đã được tiết lộ, bao gồm MOMP phụ thuộc vào Bak/Bax, lỗ chân lông hình thành oligomers VDAC và mPTP.
Công nghệ phát hiện mtDNA-CN là một vấn đề đáng chú ý khác. Cho đến nay, phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất để đo mtDNA-CN là phản ứng chuỗi polymerase định lượng (qPCR), bằng cách tính tỷ lệ số lượng bản sao của gen ty thể so với gen hạt nhân [134]. Hạn chế của qPCR đối với phép đo mtDNA-CN là nó chỉ có thể định lượng số lượng bản sao tương đối. Gần đây, PCR kỹ thuật số (dPCR) nổi lên như một phương pháp mới để định lượng mtDNACN tuyệt đối [90, 91]. Các phương pháp khác như xét nghiệm dựa trên PCR chuẩn hóa plasmid và microarray DNA cũng đã được thử để ước tính mtDNA-CN [85, 86]. Vì thế,cần có nhiều tiến bộ công nghệ hơn trong tương lai để đo lường mtDNA-CN có độ chính xác cao và thuận tiện.
Cistache thảo mộc Trung Quốc—Tkích hoạt kidney
Tóm lại, rối loạn chức năng ty thể và bất thường mtDNA có liên quan đến AKI và CKD, và mtDNA-CN có thể là một dấu ấn sinh học tiềm năng để đánh giá tổn thương thận và dự đoán tiên lượng thận. Hơn nữa, mtDNA rò rỉ vào tế bào chất có thể kích hoạt khả năng miễn dịch bẩm sinh thông qua một số cơ chế cảm nhận DNA bao gồm TLR9, cGAS-STING và tín hiệu siêu nhỏ NLRP3/AIM2 cũng như sự tương tác giữa các con đường này, dẫn đến viêm thận và xơ hóa liên quan đến tế bào chất. cơ chế bệnh sinh của AKI, CKD không đái tháo đường và DKD. FNgoài ra, các chiến lược nhắm mục tiêu đến tình trạng viêm qua trung gian cảm nhận mtDNA, bao gồm sử dụng chất chống oxy hóa nhắm mục tiêu vào ty thể, chất ức chế STING hoặc TLR9, tăng cường quá trình sinh học ty thể hoặc thoái hóa mtDNA và giảm giải phóng mtDNA, có thể là liệu pháp đầy hứa hẹn cho các bệnh thận này.
Người giới thiệu
[1] DL Galvan, NH Green, và FR Danesh, "Các dấu hiệu của rối loạn chức năng ty lạp thể trong bệnh thận mãn tính," Thận Quốc tế, tập. 92, không. 5, trang 1051–1057, 2017.
[2] C. Tang, J. Cai, XM Yin, JM Weinberg, MA Venkatachalam, và Z. Dong, "Kiểm soát chất lượng ty thể trong chấn thương và sửa chữa thận," Tạp chí Nature Reviews Nephrology, tập. 17, không. 5, trang 299–318, 2021.
[3] AP West, GS Shadel, và S. Ghosh, "Mitochondria trong các phản ứng miễn dịch bẩm sinh," Nature Reviews Immunology, vol. 11, không. 6, trang 389–402, 2011.
[4] Q. Zhang, M. Raoof, Y. Chen và cộng sự, "Các DAMP ty thể lưu thông gây ra các phản ứng viêm đối với chấn thương," Nature, tập. 464, không. 7285, trang 104–107, 2010.
[5] T. Wai, A. Ao, X. Zhang, D. Cyr, D. Dufort, và EA Shoubridge, "Vai trò của số lượng bản sao DNA ty thể đối với Khả năng sinh sản của động vật có vú1," Sinh học Sinh sản, tập. 83, không. 1, trang 52–62, 2010.
[6] DC Wallace, "Y học di truyền ty thể," Di truyền học tự nhiên, tập. 50, không. 12, trang 1642–1649, 2018.
[7] LV Collins, S. Hajizadeh, E. Holme, IM Jonsson và A. Tarkowski, "DNA ty thể bị oxy hóa nội sinh gây ra phản ứng viêm in vivo và in vitro," Tạp chí Sinh học Bạch cầu, tập. 75, không. 6, trang 995–1000, 2004.
[8] NH Lameire, A. Bagga, D. Cruz, và cộng sự, "Chấn thương thận cấp tính: mối quan tâm toàn cầu đang gia tăng," Lancet, tập. 382, không. 9887, trang 170–179, 2013.
[9] thay mặt Nhóm làm việc Sáng kiến Chất lượng Bệnh Cấp tính 16, LS Chawla, R. Bellomo, và cộng sự, "Bệnh thận cấp tính và phục hồi thận: báo cáo đồng thuận của Nhóm làm việc Sáng kiến Chất lượng Bệnh Cấp tính (ADQI) 16," Nature Reviews . Thận học, tập. 13, không. 4, trang 241–257, 2017.
[10] JM Thurman, "Các tác nhân gây viêm sau thiếu máu cục bộ/tái tưới máu thận," Clinical Immunology, vol. 123, không. 1, trang 7–13, 2007.
[11] MA Venkatachalam, KA Griffiffin, R. Lan, H. Geng, P. Saikumar, và AK Bidani, "Chấn thương thận cấp tính: bàn đạp cho sự tiến triển của bệnh thận mãn tính," Tạp chí Sinh lý học Hoa Kỳ. Sinh lý thận, tập. 298, không. 5, trang F1078–F1094, 2010.
[12] DP Basile, MD Anderson, và TA Sutton, "Sinh lý bệnh của chấn thương thận cấp tính," Sinh lý toàn diện, tập. 2, không. 2, trang 1303–1353, 2012.
[13] F. Guzzi, L. Cirillo, RM Roperto, P. Romagnani và E. Lazzeri, "Các cơ chế phân tử của tổn thương thận cấp tính chuyển sang bệnh thận mãn tính: một quan điểm cập nhật," Tạp chí Khoa học Phân tử Quốc tế, tập. 20, không. 19, tr. 4941, 2019.
[14] N. Tsuji, T. Tsuji, N. Ohashi, A. Kato, Y. Fujigaki và H. Yasuda, "Vai trò của DNA ty thể trong AKI tự hoại thông qua thụ thể giống như Toll 9," Tạp chí của Hiệp hội Hoa Kỳ Thận học, tập. 27, không. 7, trang 2009–2020, 2016.
[15] H. Maekawa, T. Inoue, H. Ouchi, và cộng sự, "Tổn thương ty thể gây viêm thông qua tín hiệu cGAS-STING trong chấn thương thận cấp tính," Cell Reports, tập. 29, không. 5, trang 1261–1273.e6, 2019, e6.
[16] J. Homolová, Ľ. Janovičová, B. Konečná, và cộng sự, "Nồng độ DNA ngoại bào trong huyết tương trong tổn thương thận cấp tính," Chẩn đoán, tập. 10, không. 3, tr. 152, 2020.
[17] K. Takeda, T. Kaisho, và S. Akira, "Toll-Like Receptors," Đánh giá hàng năm về Miễn dịch học, tập. 21, không. 1, trang 335–376, 2003.
[18] HJ Anders, B. Banas và D. Schlondorffff, "Báo hiệu nguy hiểm: Các thụ thể giống Toll và vai trò tiềm ẩn của chúng đối với bệnh thận," Tạp chí của Hiệp hội Thận học Hoa Kỳ, tập. 15, không. 4, trang 854–867, 2004.
[19] O. Majer, B. Liu, và GM Barton, "TLR cảm nhận axit nucleic: buôn bán và điều chỉnh," Ý kiến hiện tại về Miễn dịch học, tập. 44, trang 26–33, 2017.
[20] H. Hemmi, O. Takeuchi, T. Kawai, và cộng sự, "Một thụ thể giống Toll nhận ra DNA của vi khuẩn," Nature, tập. 408, không. 6813, trang 740–745, 2000.
[21] F. Takeshita, CA Leifer, I. Gursel, và cộng sự, "Điểm tiên tiến: vai trò của thụ thể giống Toll 9 trong quá trình kích hoạt tế bào người do DNA của CpG," Tạp chí Miễn dịch học, tập. 167, không. 7, trang 3555–3558, 2001.
[22] CA Leifer, MN Kennedy, A. Mazzoni, CW Lee, MJ Kruhlak và DM Segal, "TLR9 được định vị trong mạng lưới nội chất trước khi kích thích," Tạp chí Miễn dịch học, tập. 173, không. 2, trang 1179–1183, 2004.
[23] E. Latz, A. Schoenemeyer, A. Visintin, và cộng sự, "Các tín hiệu TLR9 sau khi chuyển từ DNA ER sang CpG trong lysosome," Nature Immunology, vol. 5, không. 2, trang 190–198, 2004.
[24] LR Cardon, C. Burge, DA Clayton và S. Karlin, "Ức chế CpG phổ biến trong bộ gen của ty thể động vật," Kỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia Hoa Kỳ, tập. 91, không. 9, trang 3799–3803, 1994.
[25] M. Bliksøen, LH Mariero, MK Torp, và cộng sự, "MtDNA ngoại bào kích hoạt NF-κB thông qua thụ thể giống thu phí 9 và gây chết tế bào trong tế bào cơ tim," Nghiên cứu cơ bản về Tim mạch, tập. 111, không. 4, tr. 42, 2016.
[26] Y. Liu, W. Yan, S. Tohme, và cộng sự, "HMGB1 do thiếu oxy gây ra và các tương tác DNA ty thể làm trung gian cho sự phát triển khối u trong ung thư biểu mô tế bào gan thông qua thụ thể giống Toll 9," Tạp chí Gan học, tập. 63, không. 1, trang 114–121, 2015.
[27] D. Bao, J. Zhao, X. Zhou, và cộng sự, "Căng thẳng mtDNA do phân hạch ty thể gây ra thúc đẩy sự xâm nhập của đại thực bào liên quan đến khối u và sự tiến triển của HCC," Oncogene, tập. 38, không. 25, trang 5007–5020, 2019.
[28] I. Garcia-Martinez, N. Santoro, Y. Chen và cộng sự, "ADN của ty thể tế bào gan dẫn đến viêm gan nhiễm mỡ không do rượu bằng cách kích hoạt TLR9," Tạp chí Điều tra Lâm sàng, tập. 126, không. 3, trang 859–864, 2016.
[29] Y. Gao, Y. Wang, H. Liu, Z. Liu và J. Zhao, "ADN ty thể từ tế bào gan gây ra sự điều hòa tăng cường biểu hiện interleukin- 33 của đại thực bào trong bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu," Bệnh gan và tiêu hóa , tập. 52, không. 6, trang 637–643, 2020.
[30] JZ Zhang, Z. Liu, J. Liu, JX Ren và TS Sun, "ADN ty thể gây viêm và tăng biểu hiện TLR9/NF-κB trong mô phổi," Tạp chí Y học Phân tử Quốc tế, tập. 33, không. 4, trang 817–824, 2014.
[31] R. Jing, ZK Hu, F. Lin, và cộng sự, "Sự giải phóng mtDNA qua trung gian Mitophagy làm trầm trọng thêm tình trạng viêm do kéo dài và tổn thương tế bào biểu mô phổi thông qua con đường TLR9/MyD88/NF-κB," Frontiers in Cell and Sinh học phát triển, tập. 8, tr. 819, 2020.
[32] L. Sun, J. Wu, F. du, X. Chen và ZJ Chen, "Cyclic GMP-AMP synthase là một cảm biến DNA tế bào kích hoạt con đường interferon loại I," Science, vol. 339, không. 6121, trang 786–791, 2013.
[33] J. Wu, L. Sun, X. Chen, và cộng sự, "Cyclic GMP-AMP là chất truyền tin thứ hai nội sinh trong tín hiệu miễn dịch bẩm sinh bởi DNA tế bào," Science, vol. 339, không. 6121, trang 826–830, 2013.
[34] H. Ishikawa, Z. Ma, và GN Barber, "STING quy định khả năng miễn dịch bẩm sinh phụ thuộc vào interferon loại I, qua trung gian DNA nội bào," Nature, tập. 461, không. 7265, trang 788–792, 2009.
[35] X. Cai, YH Chiu và ZJ Chen, "Con đường cGAS-cGAMPSTING của cảm biến và tín hiệu DNA tế bào," Tế bào phân tử, tập. 54, không. 2, trang 289–296, 2014. [36] M. Motwani, S. Pesiridis, và KA Fitzgerald, "Cảm biến DNA bằng con đường cGAS-STING trong sức khỏe và bệnh tật," Nature Reviews. Di truyền học, tập. 20, không. 11, trang 657–674, 2019.
[37] A. Ablasser và ZJ Chen, "cGAS đang hoạt động: mở rộng vai trò trong khả năng miễn dịch và viêm," Khoa học, tập. 363, không. 6431, 2019.
[38] K. McArthur, L.W. 359, không. 6378, 2018.
[39] JS Riley, G. Quarato, C. Cloix, và cộng sự, "Tính hoán vị màng trong ty thể cho phép giải phóng mtDNA trong quá trình chết theo chương trình," Tạp chí EMBO, tập. 37, không. 17, 2018.
[40] J. Kim, R. Gupta, LP Blanco, và cộng sự, "VDAC oligomers hình thành các lỗ ty thể để giải phóng các đoạn mtDNA và thúc đẩy bệnh giống lupus," Science, vol. 366, không. 6472, trang 1531–1536, 2019.
[41] MK Crow, "DNA ty thể thúc đẩy khả năng tự miễn dịch," Khoa học, tập. 366, không. 6472, trang 1445-1446, 2019, Rút lại trong Khoa học. 2019 ngày 20 tháng 12;366(6472):1531-1536.
[42] M. Tigano, DC Vargas, S. Tremblay-Belzile, Y. Fu và A. Sfeir, "Cảm biến hạt nhân về sự đứt gãy trong DNA ty thể giúp tăng cường giám sát miễn dịch," Nature, tập. 591, không. 7850, trang 477–481, 2021.
[43] AP West, W. Khoury-Hanold, M. Staron, và cộng sự, "Sự căng thẳng của DNA ty thể tạo ra phản ứng miễn dịch bẩm sinh chống vi-rút," Nature, tập. 520, không. 7548, trang 553–557, 2015.
[44] M. Lamkanfifi và VM Dixit, "Cơ chế và chức năng của dòng siêu nhỏ," Tế bào, tập. 157, không. 5, trang 1013–1022, 2014.
[45] P. Broz và VM Dixit, "Inflflammasome: cơ chế lắp ráp, điều hòa và truyền tín hiệu," Nature Reviews. Miễn dịch học, tập. 16, không. 7, trang 407–420, 2016.
[46] F. Martinon, K. Burns, và J. Tschopp, "The inflammasome: một nền tảng phân tử kích hoạt kích hoạt caspase gây viêm và xử lý proIL-beta," Mol Cell, tập. 10, không. 2, trang 417–426, 2002.
[47] SM Srinivasula, JL Poyet, M. Razmara, P. Datta, ZJ Zhang và ES Alnemri, "ASC Protein PYRIN-CARD là một bộ điều hợp kích hoạt cho Caspase-1," Tạp chí Hóa học Sinh học, tập 277, không. 24, trang 21119–21122, 2002.
[48] K. Shimada, TR Crother, J. Karlin, và cộng sự, "ADN ty thể bị oxy hóa kích hoạt dòng siêu nhỏ NLRP3 trong quá trình chết theo chương trình," Immunity, tập. 36, không. 3, trang 401–414, 2012.
[49] Z. Zhong, S. Liang, E. Sanchez-Lopez và cộng sự, "Sự tổng hợp DNA ty thể mới cho phép kích hoạt hồng cầu NLRP3," Nature, tập. 560, không. 7717, trang 198–203, 2018.
[50] R. Muñoz-Planillo, P. Kuffffa, G. Martínez-Colón, BL Smith, TM Rajendiran, và G. Núñez, "K cộng với Efflfflfflux là nguyên nhân phổ biến kích hoạt tế bào hồng cầu NLRP3 bởi độc tố vi khuẩn và vật chất dạng hạt," Miễn dịch, tập. 38, không. 6, trang 1142–1153, 2013.
[51] R. Zhou, AS Yazdi, P. Menu, và J. Tschopp, "Vai trò của ty thể trong quá trình kích hoạt hồng cầu NLRP3," Nature, tập. 469, không. 7329, trang 221–225, 2011.
[52] K. Nakahira, JA Haspel, VAK Rathinam và cộng sự, "Protein tự thực bào điều chỉnh các phản ứng miễn dịch bẩm sinh bằng cách ức chế giải phóng DNA ty thể qua trung gian NALP3 inflammasome," Nature Immunology, vol. 12, không. 3, trang 222–230, 2011.
[53] V. Hornung, A. Ablasser, M. Charrel-Dennis, và cộng sự, "AIM2 nhận ra dsDNA tế bào và hình thành caspase-1- kích hoạt dòng siêu nhỏ với ASC," Nature, tập. 458, không. 7237, trang 514–518, 2009.
[54] T. Fernandes-Alnemri, JW Yu, P. Datta, J. Wu, và ES Alnemri, "AIM2 kích hoạt tế bào siêu nhỏ và chết tế bào để đáp ứng với DNA tế bào chất," Nature, tập. 458, không. 7237, trang 509–513, 2009.
[55] B. Hu, C. Jin, HB Li và cộng sự, "Dòng siêu nhỏ AIM2 cảm ứng DNA kiểm soát sự chết tế bào do bức xạ và tổn thương mô," Science, vol. 354, không. 6313, trang 765–768, 2016.
[56] Q. Lian, J. Xu, S. Yan, và cộng sự, "Phản ứng viêm đường ruột do hóa trị liệu gây ra được trung gian bởi sự tiết exosome của DNA sợi đôi thông qua kích hoạt tế bào siêu nhỏ AIM2," Nghiên cứu tế bào, tập. 27, không. 6, trang 784–800, 2017.
[57] JH Bae, SII Jo, SJ Kim, và cộng sự, "MtDNA không chứa tế bào lưu thông góp phần gây ra chứng viêm mãn tính qua trung gian hồng cầu AIM2 ở bệnh nhân tiểu đường týp 2," Cell, vol. 8, không. 4, tr. 328, 2019.
[58] L. Ning, W. Wei, J. Wenyang, X. Rui và G. Qing, "Trục Cytosolic DNA-STING-NLRP3 có liên quan đến tổn thương phổi cấp tính ở chuột do lipopolysacarit gây ra," Clinical and Translational Medicine, tập . 10, không. 7, điều e228, 2020.
[59] W. Zhong, Z. Rao, J. Rao, và cộng sự, "Thiếu máu cục bộ gan trầm trọng hơn do lão hóa và tổn thương tái tưới máu bằng cách thúc đẩy hoạt hóa NLRP3 qua trung gian STING trong đại thực bào," Aging Cell, vol. 19, không. 8, điều e13186, 2020.
[60] N. Kerur, S. Fukuda, D. Banerjee, và cộng sự, "cGAS thúc đẩy quá trình kích hoạt hồng cầu không theo mạch trong bệnh thoái hóa điểm vàng do tuổi tác," Y học Tự nhiên, tập. 24, không. 1, trang 50–61, 2018.
[61] F. Liu, Q. Niu, X. Fan, và cộng sự, "Tạo mồi và kích hoạt dòng siêu nhỏ bằng vec tơ vi rút canarypox ALVAC thông qua con đường cGAS/IFI16-STING loại I IFN và cảm biến AIM2 ,” Tạp chí Miễn dịch học, tập. 199, không. 9, trang 3293–3305, 2017.
[62] MM Gaidt, TS Ebert, D. Chauhan, và cộng sự, "DNA siêu nhỏ trong các tế bào myeloid của con người được bắt đầu bởi một chương trình chết tế bào STING ngược dòng của NLRP3," Cell, tập. 171, không. 5, trang 1110–1124.e18, 2017, e18.
[63] N. Li, H. Zhou, H. Wu và cộng sự, "STING-IRF3 góp phần gây ra rối loạn chức năng tim do lipopolysacarit gây ra, viêm, chết theo chương trình và chứng pyroptosis bằng cách kích hoạt NLRP3," Redox Biology, tập. 24, tr. 101215, 2019.
[64] L. Corrales, SR Woo, JB Williams, SM McWhirter, TW Dubensky Jr., và TF Gajewski, "Sự đối kháng của con đường STING thông qua kích hoạt dòng chữ AIM2 bằng DNA nội bào," Tạp chí Miễn dịch học, tập. 196, không. 7, trang 3191–3198, 2016.
[65] Y. Wang, X. Ning, P. Gao và cộng sự, "Kích hoạt Inflflammasome kích hoạt quá trình phân tách qua trung gian caspase-1-của cGAS để điều chỉnh các phản ứng đối với nhiễm vi-rút DNA," Miễn dịch, tập. 46, không. 3, trang 393–404, 2017.
[66] I. Banerjee, B. Behl, M. Mendonca, và cộng sự, "Gasdermin D hạn chế phản ứng interferon loại I đối với DNA tế bào bằng cách phá vỡ cân bằng nội môi ion," Miễn dịch, tập. 49, không. 3, trang 413–426.e5, 2018, e5.
[67] LD Aarreberg, K. Esser-Nobis, C. Driscoll, A. Shuvarikov, JA Roby và M. Gale Jr., "Interleukin-1beta tạo ra sự giải phóng mtDNA để kích hoạt tín hiệu miễn dịch bẩm sinh thông qua cGAS-STING ,” Tế bào Mol, tập. 74, không. 4, trang 801–815, 2019, e6.
[68] G. Wu, Q. Zhu, J. Zeng và cộng sự, "ADN ty thể ngoại bào thúc đẩy quá trình kích hoạt hồng cầu NLRP3 và gây ra tổn thương phổi cấp tính thông qua TLR9 và NF-κB," Tạp chí Bệnh lồng ngực, tập. 11, không. 11, trang 4816–4828, 2019.
[69] C. C. Zhao, Q. M. Xie, J. Xu, X. Yan, . 125, trang 24–31, 2020.
[70] SK Kim, KY Park, và JY Choe, "Thụ thể giống như thu phí 9 có liên quan đến quá trình kích hoạt hồng cầu NLRP3 và sản xuất IL-1beta thông qua DNA ti thể do monosodium urate gây ra," Inflflammation, tập. 43, không. 6, trang 2301–2311, 2020.
[71] B. Temizoz, E. Kuroda, K. Ohata, và cộng sự, "Các chất chủ vận TLR9 và STING phối hợp tạo ra IFN loại II bẩm sinh và thích nghi," Tạp chí Miễn dịch học Châu Âu, tập. 45, không. 4, trang 1159–1169, 2015.
[72] L. Liu, Y. Mao, B. Xu và cộng sự, "Cảm ứng bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính trong quá trình tổn thương mô: liên quan đến con đường STING và thụ thể Toll-like 9," Cell Proliferation, vol. 52, không. 3, bài báo e12579, 2019.
[73] Y. Ding, Y. Zheng, J. Huang, và cộng sự, "UCP2 cải thiện rối loạn chức năng ty thể, viêm và stress oxy hóa trong tổn thương thận cấp tính do lipopolysacarit gây ra," International Immunopharmacology, tập. 71, trang 336–349, 2019.
[74] RM Whitaker, LJ Stallons, JE Kneffff, và cộng sự, "DNA ty thể trong nước tiểu là dấu hiệu sinh học của sự gián đoạn ty thể và rối loạn chức năng thận trong chấn thương thận cấp tính," Thận Quốc tế, tập. 88, không. 6, trang 1336–1344, 2015.
[75] Q. Hu, J. Ren, H. Ren, và cộng sự, "DNA ty thể trong nước tiểu xác định rối loạn chức năng thận và tổn thương ty thể trong tổn thương thận cấp tính do nhiễm trùng huyết," Thuốc oxy hóa và tuổi thọ tế bào, tập. 2018, Bài ID 8074936, 14 trang, 2018.
[76] Q. Hu, J. Ren, J. Wu và cộng sự, "Mức độ DNA ty thể trong nước tiểu xác định tổn thương thận cấp tính ở những bệnh nhân mắc bệnh hiểm nghèo do phẫu thuật," Shock, tập. 48, không. 1, trang 11–17, 2017.
[77] MPB Jansen, WP Pulskens, LM Butter, và cộng sự, "DNA ty thể được giải phóng trong nước tiểu của bệnh nhân SIRS bị tổn thương thận cấp tính và tương quan với mức độ nghiêm trọng của rối loạn chức năng thận," Shock, tập. 49, không. 3, trang 301–310, 2018.
[78] H. Yasuda, A. Leelahavanichkul, S. Tsunoda, và cộng sự, "Chloroquine và ức chế thụ thể giống Toll 9 bảo vệ khỏi tổn thương thận cấp tính do nhiễm trùng huyết," Tạp chí Sinh lý học Hoa Kỳ. Sinh lý thận, tập. 294, không. 5, trang F1050– F1058, 2008.
[79] PJ Bakker, AM Scantlebery, LM Butter, và cộng sự, "TLR9 làm trung gian tổn thương gan từ xa sau tái tưới máu do thiếu máu cục bộ thận nặng," PLoS One, tập. 10, không. 9, 2015.
[80] X. Li, Z. Yun, Z. Tan, và cộng sự, "Vai trò của thụ thể giống Toll (TLR) 2 và 9 trong tổn thương do thiếu máu cục bộ và tái tưới máu thận," Urology, vol. 81, không. 6, trang 1379.e15–1379.e20, 2013.
[81] SJ Han, H. Li, M. Kim, MJ Shlomchik, và HT Lee, "TLR9 ống lượn gần thận làm trầm trọng thêm tổn thương thận cấp do thiếu máu cục bộ," Tạp chí Miễn dịch học, tập. 201, không. 3, trang 1073–1085, 2018.
[82] SJ Han, RM Williams, V. D'Agati, EA Jaimes, DA Heller và HT Lee, "Nhắm mục tiêu qua trung gian hạt nano có chọn lọc của thụ thể giống Toll 9 ở ống thận làm giảm tổn thương thận cấp tính do thiếu máu cục bộ," Thận Quốc tế, tập . 98, không. 1, trang 76–87, 2020.
[83] Q. Lin, S. Li, N. Jiang, và cộng sự, "PINK1-con đường giảm phân của parkin bảo vệ chống lại tổn thương thận cấp tính do thuốc cản quang thông qua việc giảm kích hoạt tế bào hồng cầu ROS và NLRP3," Redox Biology , tập. 26, tr. 101254, 2019.
[84] LV Fedorova, A. Tamirisa, DJ Kennedy, và cộng sự, "Suy giảm ty thể trong mô hình cắt bỏ thận thứ năm-sáu của bệnh suy thận mãn tính: phương pháp proteomic," BMC Nephrology, tập. 14, không. 1, 2013.
[85] A. Tin, ME Grams, FN Ashar, và cộng sự, "Mối liên hệ giữa số bản sao DNA ty thể trong máu ngoại vi và sự cố CKD trong nghiên cứu Rủi ro xơ vữa động mạch ở cộng đồng," Tạp chí của Hiệp hội Thận học Hoa Kỳ, tập. 27, không. 8, trang 2467–2473, 2016.
[86] F. Fazzini, C. Lamina, L. Fendt, và cộng sự, "Số lượng bản sao DNA ty thể có liên quan đến tỷ lệ tử vong và nhiễm trùng ở một nhóm lớn bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính," Thận Quốc tế, tập . 96, không. 2, trang 480–488, 2019.
[87] R. Meddeb, ZAA Dache, S. Thezenas, và cộng sự, "Định lượng DNA không có tế bào tuần hoàn ở người," Báo cáo khoa học, tập. 9, không. 1, tr. 5220, 2019.
[88] A. Eirin, A. Saad, H. Tang, và cộng sự, "Số bản sao DNA ty thể trong nước tiểu xác định tổn thương thận mãn tính ở bệnh nhân tăng huyết áp," Hypertension, vol. 68, không. 2, trang 401–410, 2016.
[89] CC Chang, PF Chiu, CL Wu và cộng sự, "Axit deoxyribonucleic hạt nhân và ti thể không có tế bào tiết niệu tương quan với tiên lượng bệnh thận mãn tính," BMC Nephrology, vol. 20, không. 1, tr. 391, 2019.
[90] PZ Wei, BCH Kwan, KM Chow, và cộng sự, "Mức độ DNA ty thể trong nước tiểu trong các bệnh thận mãn tính không do tiểu đường," Clinica Chimica Acta, tập. 484, trang 36–39, 2018.
[91] Z. Wei, BCH Kwan, KM Chow, và cộng sự, "Mức độ DNA ty thể trong nước tiểu như một dấu ấn sinh học của tổn thương mô trong các bệnh thận mãn tính không do đái tháo đường," BMC Nephrology, tập. 19, không. 1, tr. 367, 2018.
[92] Y. Guo, J. Ni, S. Chen, và cộng sự, "MicroRNA-709 làm trung gian cho tổn thương ống cấp tính thông qua các tác động lên chức năng ty thể," Tạp chí của Hiệp hội Thận học Hoa Kỳ, tập. 29, không. 2, trang 449–461, 2018.
[93] KW Chung, P. Dhillon, S. Huang, và cộng sự, "Tổn thương ty thể và kích hoạt con đường STING Dẫn đến viêm thận và xơ hóa," Cell Metabolism, vol. 30, không. 4, trang 784–799.e5, 2019, e5.
[94] K. Ishii, H. Kobayashi, K. Taguchi, và cộng sự, "Yếu tố phiên mã nhắm mục tiêu vào biểu mô thận A. Sự thiếu hụt dẫn đến suy giảm ty thể tiến triển liên quan đến bệnh nang nghiêm trọng," Thận Quốc tế, tập. 99, không. 3, trang 657–670, 2021.
[95] Y. Zhuang, M. Yasinta, C. Hu và cộng sự, "Rối loạn chức năng ty thể gây ra sự kích hoạt hồng cầu NLRP3 do albumin gây ra và tổn thương ống thận," Tạp chí Sinh lý học Hoa Kỳ. Sinh lý thận, tập. 308, không. 8, trang. F857–F866, 2015.
[96] X. Bi, J. Wang, Y. Liu, Y. Wang và W. Ding, "Điều trị MnTBAP cải thiện tổn thương thận do aldosterone gây ra bằng cách điều chỉnh rối loạn chức năng ty lạp thể và truyền tín hiệu hồng cầu NLRP3," Tạp chí Nghiên cứu Dịch thuật Hoa Kỳ, tập . 10, không. 11, trang 3504–3513, 2018.
[97] W. Gong, S. Mao, J. Yu và cộng sự, "Việc xóa NLRP3 bảo vệ chống xơ hóa thận và làm giảm bất thường ty thể ở chuột bị cắt bỏ thận 5/6," Tạp chí Sinh lý học Hoa Kỳ. Sinh lý thận, tập. 310, không. 10, trang F1081– F1088, 2016.
[98] H. Guo, X. Bi, P. Zhou, S. Zhu và W. Ding, "NLRP3 bất chấp khoa học làm suy giảm xơ hóa thận và cải thiện rối loạn chức năng ty lạp thể trong mô hình tắc nghẽn niệu quản một bên của bệnh thận mãn tính ở chuột," Mediators của Viêm, vol. 2017, ID bài viết 8316560, 10 trang, 2017.
[99] MI Ekstrand, M. Falkenberg, A. Rantanen, và cộng sự, "Yếu tố phiên mã ty thể A quy định số lượng bản sao mtDNA ở động vật có vú," Human Molecular Genetics, vol. 13, không. 9, trang 935–944, 2004.
[100] M. Patrushev, V. Kasymov, V. Patrusheva, T. Ushakova, V. Gogvadze, và AI Gaziev, "Giải phóng các đoạn DNA ty thể từ ty thể não của những con chuột bị chiếu xạ," Mitochondrion, tập. 6, không. 1, trang 43–47, 2006.
[101] RZ Alicic, MT Rooney, và KR Tuttle, "Bệnh thận do tiểu đường: thách thức, tiến triển và khả năng," Tạp chí Lâm sàng của Hiệp hội Thận học Hoa Kỳ, tập. 12, không. 12, trang 2032–2045, 2017.
[102] AN Malik, CK Parsade, S. Ajaz, và cộng sự, "ADN ty thể tuần hoàn bị thay đổi và tăng viêm ở bệnh nhân mắc bệnh võng mạc tiểu đường," Nghiên cứu Bệnh tiểu đường và Thực hành Lâm sàng, tập. 110, không. 3, trang 257–265, 2015.
[103] K. Chandrasekaran, M. Anjaneyulu, J. Choi, và cộng sự, "Vai trò của ty thể trong bệnh thần kinh ngoại biên do tiểu đường: ảnh hưởng đến con đường SIRT1-PGC-1 -TFAM phụ thuộc vào NAD cộng với," Đánh giá quốc tế về sinh học thần kinh, tập. 145, trang 177–209, 2019.
[104] H. Rizwan, S. Pal, S. Sabnam và A. Pal, "Tăng glucose cao tạo ra ROS điều chỉnh rối loạn chức năng ty thể và quá trình chết theo chương trình thông qua các tầng tín hiệu căng thẳng trong tế bào sừng," Life Science, tập. 241, tr. 117148, 2020.
[105] S. Suzuki, Y. Hinokio, K. Komatsu, và cộng sự, "Tổn thương oxy hóa đối với DNA ty thể và mối quan hệ của nó với các biến chứng tiểu đường," Nghiên cứu bệnh tiểu đường và Thực hành lâm sàng, tập. 45, không. 2-3, trang 161–168, 1999.
[106] M. Kakimoto, T. Inoguchi, T. Sonta, và cộng sự, "Sự tích lũy 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine và sự xóa bỏ DNA ty thể ở thận của chuột mắc bệnh tiểu đường," Bệnh tiểu đường, tập 51, không. 5, trang 1588–1595, 2002.
[107] K. Sharma, B. Karl, AV Mathew, và cộng sự, "Trao đổi chất cho thấy dấu hiệu của rối loạn chức năng ty lạp thể trong bệnh thận do tiểu đường," Tạp chí của Hiệp hội Thận học Hoa Kỳ, tập. 24, không. 11, trang 1901–1912, 2013.
[108] PZ Wei, BCH Kwan, KM Chow, và cộng sự, "Mức DNA ty thể trong nước tiểu là một chỉ số về sự suy giảm ty thể trong thận và sẹo thận trong bệnh thận đái tháo đường," Nephrology, Dialysis, Transplantation, vol. 33, không. 5, trang 784–788, 2018.
[109] AN Malik, R. Shahni, và MM Iqbal, "Tăng DNA ty thể trong máu ngoại vi ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 kèm theo bệnh thận," Nghiên cứu Bệnh tiểu đường và Thực hành Lâm sàng, tập. 86, không. 2, trang e22–e24, 2009.
[110] G. al-Kafaji, A. Aljadaan, A. Kamal và M. Bakhiet, "Số bản sao DNA của ty thể máu ngoại vi như một dấu ấn sinh học tiềm năng mới đối với bệnh thận đái tháo đường ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2," Thuốc thử nghiệm và trị liệu, tập . 16, không. 2, trang 1483–1492, 2018.
[111] H. Cao, J. Wu, J. Luo, X. Chen, J. Yang, và L. Fang, "DNA ty thể trong nước tiểu: một dấu ấn sinh học ban đầu tiềm năng của bệnh thận đái tháo đường," Nghiên cứu và Đánh giá về Bệnh tiểu đường/Chuyển hóa, tập . 35, không. 4, điều e3131, 2019.
[112] G. Al-Kafaji và J. Golbahar, "Căng thẳng oxy hóa do glucose cao làm tăng số lượng bản sao của DNA ty thể trong các tế bào trung mô của con người," BioMed Research International, tập. 2013, Article ID 754946, 8 trang, 2013.
[113] A. Czajka, S. Ajaz, L. Gnudi, và cộng sự, "Chức năng ty thể bị thay đổi, DNA ty thể và giảm tính linh hoạt chuyển hóa ở bệnh nhân mắc bệnh thận do tiểu đường," y sinh học, tập. 2, không. 6, trang 499–512, 2015.
[114] EY Plotnikov, I. Pevzner, L. Zorova, và cộng sự, "Tổn thương ty thể và bảo vệ chống oxy hóa nhắm vào ty thể trong tổn thương thận cấp tính do LPS gây ra," Chất chống oxy hóa, tập. 8, không. 6, tr. 176, 2019.
[115] DA Lowes, BMV Thottakam, NR Webster, MP Murphy, và HF Galley, "Chất chống oxy hóa MitoQ nhắm mục tiêu vào ty thể bảo vệ chống lại tổn thương cơ quan trong mô hình nhiễm trùng huyết bằng lipopolysacarit-peptidoglycan," Free Radical Biology & Medicine, tập. 45, không. 11, trang 1559–1565, 2008.
[116] AJ Dare, EA Bolton, GJ Pettigrew, JA Bradley, K. Saeb-Parsy, và MP Murphy, "Bảo vệ chống lại tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ ở thận in vivo bằng chất chống oxy hóa nhắm mục tiêu vào ty thể MitoQ," Redox Biology, tập. 5, trang 163–168, 2015.
[117] AV Birk, S. Liu, Y. Soong, và cộng sự, "Hợp chất nhắm mục tiêu vào ty thể SS-31 tái tạo năng lượng cho ty thể bị thiếu máu cục bộ bằng cách tương tác với cardiolipin," Tạp chí của Hiệp hội Thận học Hoa Kỳ, tập . 24, không. 8, trang 1250–1261, 2013.
[118] M. Zhao, Y. Wang, L. Li và cộng sự, "ROS ty thể thúc đẩy rối loạn chức năng ty thể và viêm trong tổn thương thận cấp do thiếu máu cục bộ bằng cách phá vỡ quá trình duy trì mtDNA qua trung gian TFAM," Theranostics, tập. 11, không. 4, trang 1845–1863, 2021.
[119] Z. Sun, X. Zhang, K. Ito, và cộng sự, "Cải thiện tổn thương và xóa DNA ty thể do oxy hóa sau tổn thương do thiếu máu cục bộ ở thận do diazoxide mở kênh KATP," Tạp chí Sinh lý học Hoa Kỳ. Sinh lý thận, tập. 294, không. 3, trang F491–F498, 2008.
[120] RM Whitaker, D. Corum, CC Beeson và RG Schnellmann, "Sinh học ty thể như một mục tiêu dược lý: một cách tiếp cận mới đối với các bệnh cấp tính và mãn tính," Đánh giá hàng năm về Dược lý và Độc tính, tập. 56, không. 1, trang 229–249, 2016.
[121] M. Tran, D. Tam, A. Bardia, và cộng sự, "PGC-1 thúc đẩy phục hồi sau tổn thương thận cấp tính trong quá trình viêm hệ thống ở chuột," Tạp chí Điều tra Lâm sàng, tập. 121, không. 10, trang 4003–4014, 2011.
[122] SR Jesinkey, JA Funk, LJ Stallons, và cộng sự, "Formoterol phục hồi chức năng ty thể và chức năng thận sau tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ," Tạp chí của Hiệp hội Thận học Hoa Kỳ, tập. 25, không. 6, trang 1157–1162, 2014.
[123] SM Garrett, RM Whitaker, CC Beeson và RG Schnellmann, "Chủ nghĩa đồng vận của thụ thể 5-hydroxytryptamine 1F thúc đẩy quá trình sinh học ty thể và phục hồi sau tổn thương thận cấp tính," Tạp chí Dược lý và Liệu pháp Thực nghiệm, tập. 350, không. 2, trang 257–264, 2014.
[124] WS Gibbs, JB Collier, M. Morris, CC Beeson, J. Megyesi và RG Schnellmann, "5-HT1Freceptor điều chỉnh cân bằng nội môi ty thể và sự mất mát của nó có khả năng gây tổn thương thận cấp tính và làm suy yếu khả năng phục hồi của thận," American Journal of sinh lý học. Sinh lý thận, tập. 315, không. 4, trang F1119–F1128, 2018.
[125] R. Che, Y. Yuan, S. Huang và A. Zhang, "Rối loạn chức năng ty thể trong sinh lý bệnh của bệnh thận," Tạp chí Sinh lý học Hoa Kỳ. Sinh lý thận, tập. 306, không. 4, trang F367–F378, 2014.
[126] HH Szeto, "Phương pháp tiếp cận dược phẩm để cải thiện chức năng ty thể trong AKI và CKD," Tạp chí của Hiệp hội Thận học Hoa Kỳ, tập. 28, không. 10, trang 2856–2865, 2017.
[127] L. Kazak, A. Reyes, và IJ Holt, "Giảm thiểu thiệt hại: các lộ trình sửa chữa giữ cho DNA ty thể nguyên vẹn," Nature Reviews. Sinh học tế bào phân tử, tập. 13, không. 10, trang 659–671, 2012.
[128] S. Dahal, S. Dubey, và SC Raghavan, "Sửa chữa đứt gãy sợi đôi DNA qua trung gian tái tổ hợp tương đồng hoạt động trong ty thể của động vật có vú," Cellular and Molecular Life Science, tập. 75, không. 9, trang 1641–1655, 2018.
[129] P. Sykora, S. Kanno, M. Akbari, và cộng sự, "DNA polymerase beta tham gia sửa chữa DNA ty thể," Molecular and Cellular Biology, vol. 37, không. 16, 2017.
[130] E. Herbers, NJ Kekäläinen, A. Hangas, JL Pohjoismäki, và S. Goffffart, "Sự khác biệt ở mô cụ thể trong việc duy trì và biểu hiện DNA ty thể," Mitochondrion, tập. 44, trang 85–92, 2019.
[131] RR Bartz, P. Fu, HB Suliman, và cộng sự, "Nhiễm trùng huyết do tụ cầu vàng gây ra quá trình sửa chữa DNA ty thể sớm ở thận và quá trình sinh học ty thể ở chuột," PLoS One, tập. 9, không. 7, bài e100912, 2014.
[132] U. Bhreathnach, B. Griffiffin, E. Brennan, L. Ewart, D. Higgins, và M. Murphy, "Profifibrotic IHG-1 phức hợp với bệnh thận liên quan đến HSPA5 và TRAP1 trong ty thể," Biochimica et Biophysica Acta - Cơ sở phân tử của bệnh, tập. 1863, không. 4, trang 896–906, 2017.
[133] Y. Li, Y. Shen, K. Jin, và cộng sự, "Nuclease sửa chữa DNA MRE11A có chức năng như một chất bảo vệ ty thể và ngăn ngừa quá trình đốt cháy tế bào T và viêm mô," Cell Metabolism, tập. 30, không. 3, trang 477–492.e6, 2019, e6.
[134] CA Castellani, RJ Longchamps, J. Sun, E. Guallar, và DE Arking, "Suy nghĩ bên ngoài nhân: số lượng bản sao DNA ty thể đối với sức khỏe và bệnh tật," Mitochondrion, tập. 53, trang 214–223, 2020.