Điều chỉnh trí nhớ con người bằng cách kích thích não sâu của mạch hồi hải mã

Để biết thêm thông tin:ali.ma@wecistanche.com

trừu tượng

Rối loạn thần kinh ảnh hưởng đến con ngườikỉ niệmđưa ra một thách thức lớn về khoa học, y tế và xã hội. Kích thích não sâu trực tiếp hoặc gián tiếp (DBS) của hệ thống trung tâm hải mã, cơ quan chính của nãokỉ niệmtrung tâm, đã được nghiên cứu ở những người bị bệnh động kinh hoặc bệnh Alzheimer, nhằm mục đích nâng caokỉ niệmhiệu suất hoặc chậmkỉ niệmtừ chối. Sự thay đổi trong các thông số không gian của kích thích được sử dụng cho đến nay, có khả năng là DBS trong tương lai cho trí nhớ sẽ sử dụng các phương pháp tiếp cận theo sắc thái khép kín, hiệp đồng với các quá trình sinh lý tự nhiên. Tiềm năng chỉnh sửa con ngườikỉ niệm—Giải mã, tăng cường, chấp nhận hoặc xóa những ký ức cụ thể — gợi ý những khả năng trị liệu thú vị, nhưng cũng đặt ra những lo ngại đáng kể về đạo đức.

Từ khóa: Kích thích não sâu; điều hòa thần kinh;kỉ niệm; hải mã; vỏ não ruột

Emily A. Mankin1, Itzhak Fried1,2,3, *

1 Khoa Phẫu thuật Thần kinh, Đại học California, Los Angeles, Hoa Kỳ, 90024;

2 Khoa Tâm thần và Khoa học Hành vi Sinh học, Đại học California, Los Angeles, Hoa Kỳ, 90024;

Trung tâm Y tế 3Tel Aviv và Đại học Tel Aviv, Tel Aviv, Israel

Tiểu sử:

Các thách thức

Một trong những thách thức quan trọng mà xã hội phải đối mặt trong thế kỷ 21 là bóng ma của một thảm họa nhận thức ảnh hưởng đến hàng triệu người ở giữa chúng ta, những người đang dần đối mặt với sự mất mátkỉ niệm. Với sự gia tăng dân số già và sự phổ biến của các bệnh sa sút trí tuệ khác nhau, chẳng hạn như Bệnh Alzheimer (AD), nhu cầu tìm kiếm các biện pháp điều trị ngày càng tăng; các tác nhân dược lý hiệu quả vẫn chưa được tìm thấy để làm giảm triệu chứng có thể khôi phục chất lượng cuộc sống. Bảo tồn con ngườikỉ niệm, và sự tăng cường của nó khi suy giảm, do đó, là một thách thức lớn đối với tình trạng con người. Vì vậy, chúng ta cần xem xét việc tăng cường trí nhớ của con người bằng cách giới thiệu các thiết bị thần kinh có thể tương tác với não người thông qua các tín hiệu điện hoặc hóa học. Để đạt được một tương lai sinh học như vậy, nơi não bộ và máy móc giao tiếp liền mạch, chúng ta cần xem xét các mạng lưới não cụ thể, nơi vai trò nhân quả trực tiếp trong các quá trình ghi nhớ đã được thiết lập. Ở đây chúng ta xem xét sự điều biến bên ngoài của mạch ruột-hồi hải mã, cơ quan chính của não người về trí nhớ theo từng giai đoạn và khai báo.

Nhấp để Cistanche bột lợi ích sức khỏe cho trí nhớ

Có hai luồng khám phá chính song song liên quan đến thùy thái dương trung gian (MTL), với mạch hải mã-ruột của nó, là trung tâm của bộ nhớ khai báo (Buzsaki và Moser, 2013). Đầu tiên, tài liệu về loài gặm nhấm đã đạt được những tiến bộ lớn trong việc xác định vị trí mạch của bộ nhớ không gian trong thùy thái dương trung gian (Moser và cộng sự, 2008).

Thứ hai, thùy thái dương trung gian cũng là mạch chính của não để chuyển đổi trải nghiệm của con người và các loài linh trưởng không phải con người thành các đại diện lâu dài mà sau này có thể được lấy lại một cách có ý thức. Điều này được hỗ trợ bởi một lượng lớn khoa học cơ bản và khám phá y học, từ nghiên cứu sinh lý thần kinh và tổn thương linh trưởng đến nghiên cứu điện sinh lý và hình ảnh thần kinh ở người, cũng như các tổn thương não dẫn đến suy giảm trí nhớ cụ thể (Squire, 2004). Cùng với tài liệu này, tài liệu này ủng hộ một mô hình thống nhất về vai trò của mạch nội hải mã phát triển giữa các loài để hỗ trợ cả trí nhớ không gian và phi không gian, đỉnh cao là trí nhớ theo từng đoạn và ngữ nghĩa của con người.

Kích thích điện trong não người

Các phương tiện chính để điều chỉnh chức năng não là hóa học (dược lý) và điện. Do đó, kích thích điện đã được sử dụng để điều trị rối loạn chức năng não của con người trong bệnh tật. Đặc biệt, Deep Brain Stimulation (DBS) là một hình thức kích thích điện xâm lấn, trong đó các điện cực kích thích được cấy trực tiếp vào não và có thể tác động dòng điện đến các mô não xung quanh.

Phương pháp này đã được áp dụng để điều chỉnh các mạch tế bào thần kinh cho kết thúc điều trị. Việc sử dụng nó đã đặc biệt thành công trong bệnh Parkinson và các rối loạn vận động khác (Gross và Lozano, 2000). Việc sử dụng DBS cũng đang được khám phá trong các rối loạn thần kinh và tâm thần kinh khác nhau như trầm cảm, OCD và những bệnh khác, với kết quả đầy hứa hẹn (McLaughlin và cộng sự, 2016). Gần đây, một số nghiên cứu đã giải quyết thách thức của việc áp dụng DBS vào lĩnh vực trí nhớ với hy vọng cải thiện tình trạng suy giảm trí nhớ đi kèm với một số rối loạn, chẳng hạn như Bệnh Alzheimer, chấn thương sọ não và động kinh.

Trước khi ứng dụng điều trị của DBS, kích thích điện thường được sử dụng để lập bản đồ chức năng vỏ não. Được tiên phong bởi Wilder Penfield trong quá trình phẫu thuật cho những bệnh nhân tỉnh táo được gây tê tại chỗ, kích thích điện ở các vùng vận động và cảm giác chính gợi ra các chuyển động hoặc cảm giác rời rạc, nhưng khi được áp dụng ở những nơi khác, chẳng hạn như vùng của Broca và Wernicke hoặc con quay hồi chuyển góc, nó làm gián đoạn hoạt động nói và ngôn ngữ. nhiệm vụ (Penfield và Jasper, 1954, Penfield và Perot, 1963, Penfield và Roberts, 1959). Sự gián đoạn như vậy của các chức năng nhận thức phức tạp chỉ ra rằng các vị trí được kích thích có liên quan đến chức năng được kiểm tra. Ngoài việc làm sáng tỏ các vùng não nói chung liên quan đến các chức năng khác nhau, điều này còn có ứng dụng thực tế tức thì, cho phép các bác sĩ phẫu thuật thần kinh xác định vỏ não chức năng cần tránh trong khi phẫu thuật (Szelényi và cộng sự, 2010, Ojemann và cộng sự, 1989).

Ojemann và các đồng nghiệp đã sử dụng kích thích điện (2–10 mA, lưỡng cực ở tần số 50Hz) trong vỏ não trong các nhiệm vụ có cấu trúc để lập bản đồ các quá trình ghi nhớ. Họ phát hiện ra rằng kích thích các vị trí trong vỏ não thái dương và trán, khi được áp dụng ở các giai đoạn xử lý ghi nhớ khác nhau, làm gián đoạn hoạt động của bộ nhớ (nhận dạng tài liệu bằng lời nói hoặc không gian trực quan hoặc nhớ lại tự do) (Ojemann, 1978, Ojemann, 2003, Fried et al., Năm 1982). Cơ sở lý luận của các nghiên cứu này tương tự như việc lập bản đồ ngôn ngữ: các chức năng phức tạp như trí nhớ sẽ bị gián đoạn bởi sự kích thích mạnh của chất xám liên quan. Trên thực tế, vị trí duy nhất có sự cải thiện trí nhớ do kích thích là ở đồi thị, nơi mà sự kích thích của hạt nhân bên trong quá trình mã hóa dẫn đến cải thiện hiệu suất trong quá trình truy xuất sau đó (Ojemann, 1975).

Mặc dù kích thích vỏ não không dẫn đến cải thiện trí nhớ, khi kích thích các vị trí trong thùy thái dương, bệnh nhân đôi khi báo cáo những trải nghiệm thực tế, ký ức riêng biệt hoặc nhận thức. (Penfield và Perot, 1963). Những trải nghiệm này được đặc trưng bởi sự sống động và chân thực ("thực hơn là nhớ"), tuy nhiên hai trải nghiệm không bao giờ được kích hoạt đồng thời và bệnh nhân biết rằng họ đang ở trong phòng phẫu thuật. Những trải nghiệm này được cảm nhận để chứng minh những biểu hiện lâu bền trong thùy thái dương mà con người có thể tiếp cận được với ý thức bằng đầu dò kích thích. Penfield sau đó đã công nhận: "Có một luồng ý thức trong não ... ẩn trong các khu vực diễn giải của thùy thái dương có một cơ chế quan trọng mở ra quá khứ" (Penfield, 1958).

Các phản ứng kinh nghiệm gợi lên bởi kích thích điện vỏ não của thùy thái dương đã được mô tả trong nhiều ấn phẩm khác nhau kể từ Penfield (được xem xét trong Lee và cộng sự (2013b)), nhiều phản ứng trong số này tạo ấn tượng về những ký ức được nhớ lại xuất hiện trên nền tảng ý thức. Tuy nhiên, những phản ứng này là rời rạc, và mối quan hệ của chúng với mạch tế bào thần kinh cụ thể rất khó phân tích, đặc biệt là vì kích thích được cho là ảnh hưởng đến một lượng tương đối lớn mô và tế bào thần kinh. Tuy nhiên, một báo cáo gần đây đã chứng minh khả năng tạo ra ký ức hồi tưởng ở 48% người mắc bệnh Alzheimer thông qua kích thích mạnh (7–10 V) của vùng giáp và vùng dưới niêm mạc (Deeb và cộng sự, 2019). Những trải nghiệm này bao gồm cả ký ức tự truyện, nhiều tập và ký ức ngữ nghĩa dưới dạng khái niệm (ví dụ, bệnh nhân "nghĩ về con gái mình"). Một số ký ức thu được nhiều chi tiết hơn với mức độ kích thích ngày càng tăng. Những giai thoại về sự kích thích gợi lên ký ức mạnh mẽ này đã truyền cảm hứng cho các dòng nghiên cứu mới tập trung vào việc điều chỉnh chức năng thần kinh một cách có chủ ý để hiểu rõ hơn về các quá trình thần kinh liên quan đến trí nhớ và khám phá xem liệu điều chế đó có thể được sử dụng trong điều trị hay không.

Cân nhắc về mặt không gian về kích thích

Điều hòa thần kinh là một can thiệp về mặt không gian trong chức năng não, nhằm đưa ra những thay đổi điện hóa với đặc điểm thời gian riêng biệt tại một mạch não cụ thể. Một thế mạnh lớn của điện, so với dược lý, điều biến thần kinh là độ chính xác tương đối của nó trong cả lĩnh vực không gian và thời gian. Vì hệ thống hồi hải mã-ruột, với các sợi hướng tâm và hướng ra phức tạp, có liên quan nghiêm trọng đến trí nhớ từng đoạn, nhiều nghiên cứu gần đây đã nhắm mục tiêu kích thích bên trong mạch này (Hình 1). Sự can thiệp có thể được giới hạn trong các giai đoạn xử lý thông tin cụ thể — bao gồm mã hóa, hợp nhất và truy xuất. Ngoài ra, nó có thể được phân phối theo phương thức kinh niên, liên tục, theo chu kỳ hoặc theo các khoảng thời gian cố định, không liên quan đến các sự kiện bên ngoài. Hơn nữa, kích thích có thể được phân phối độc lập hoặc đáp ứng với hoạt động nội sinh của não.

Mạch Papez bao gồm hồi hải mã (a), chiếu qua fimbria và fornix (b) tới cơ thể mammillary (c), sau đó chiếu qua đường mammillothalamic (d) tới nhân trước của đồi thị (e). Các sợi đồi thị tiếp tục đến con quay hồi chuyển, từ đó các sợi của con lắc (f) bên trong con quay hồi hải mã (g) - bao gồm vỏ não ruột (h) - cũng như nhiều vùng vỏ não. Mạch được hoàn thiện khi vỏ não dẫn đến vùng hải mã thông qua một số con đường, bao gồm cả đường dẫn nước hoa. Các thành phần khác của hệ limbic bao gồm vùng dưới đồi, hạch hạnh nhân (i), nhân acbens và nhân vách ngăn (j). Mặc dù không được coi là một phần của hệ limbic, Cơ sở hạt nhân của Meynert (k) cũng đã được nhắm mục tiêu cho DBS mãn tính để điều trị AD, do số lượng lớn các phóng xạ cholinergic trong não. Các khu vực đã được nhắm mục tiêu cho DBS và được xem xét ở đây được tô màu. Bản phác thảo não của Natalie Cherry, lấy cảm hứng từ các cuộc mổ xẻ trong (Shah và cộng sự, 2012).

Trái: Hình cắt mạch vành từ MRI có trọng số T1 của một người tham gia với các điện cực não sâu. Vòng tròn màu đỏ: vị trí của các điện cực macro liền kề (khoảng cách 3,5 mm); chữ thập đỏ: vị trí của điện cực có đường kính 100- um được sử dụng để kích thích vi mô. Phải: Mở rộng thùy thái dương giữa. Trên cùng: đường dẫn chất trắng giữa vỏ ruột và hồi hải mã. Dưới cùng: các vùng giải phẫu riêng biệt của MTL. Được điều chỉnh với sự cho phép của (Titiz và cộng sự, 2017).

Vì vậy, đối với mỗi nghiên cứu DBS, điều quan trọng là phải xem xét TRANG WEB, QUY MÔ không gian và thời gian, GIAI ĐOẠN bộ nhớ, TRẠNG THÁI bộ não và CÀI ĐẶT kích thích. Mặc dù chúng tôi xem xét từng biến số này một cách riêng biệt dưới đây, nhưng cần phải nhấn mạnh rằng các biến số này không độc lập và sự tương tác của chúng có thể ảnh hưởng đáng kể đến kết quả của nghiên cứu. Do đó, hai nghiên cứu có thể kích thích cùng một vùng não và tìm ra các tác động khác nhau đến trí nhớ nếu các yếu tố khác khác nhau.

A. Hệ thống kích thích thần kinh đáp ứng vòng kín (RNS) (NeuroPace Inc) được sử dụng để điều trị chứng động kinh. Hệ thống này bao gồm một bộ kích thích thần kinh được gắn trong hộp sọ và kết nối với hai đạo trình bốn tiếp xúc, một đạo trình sâu được đặt vào các cấu trúc não sâu và / hoặc một dải dưới màng cứng đặt trên vỏ não. Hệ thống cảm nhận hoạt động của não (điện não đồ nội sọ) và có thể áp dụng kích thích tại các vị trí quy định. Khi cảm nhận được hoạt động động kinh, nó có thể cung cấp kích thích để ngăn chặn các cơn co giật (Hình © 2015, NeuroPace. Được sử dụng với sự cho phép.). B. Đề xuất thiết kế cho một cơ chế thần kinh hồi hải mã vòng kín để điều chỉnh trí nhớ của con người. Bộ phận này bao gồm các đạo trình độ sâu được đặt trong mạch nội hải mã cung cấp cả khả năng cảm nhận và kích thích. Thiết bị mở rộng các khả năng vượt ra ngoài DBS và RNS hiện tại bằng cách bao gồm Ghi lại các đơn vị đơn lẻ ngoài điện thế trường cục bộ, cảm biến và kích thích đồng thời, tăng số lượng kênh (32-64), dữ liệu không dây và truyền điện, và kích thước nhỏ của thiết bị cấy ghép đơn vị. Thiết kế cũng bao gồm một tai nghe bên ngoài với các mô-đun để xử lý dữ liệu an toàn, loại bỏ hiện vật, mô hình vòng kín và pin để cung cấp năng lượng. Truyền dữ liệu giữa các bộ phận nội sọ và ngoại sọ là không dây bằng các cuộn dây RF thu nhỏ. (Dựa trên thiết kế cho dự án UCLA DARPA RAM (Khôi phục bộ nhớ hoạt động) (I. Fried, PI); minh họa của Dejan Markovic).

Có một tài liệu lớn về điều hòa thần kinh không xâm lấn dưới dạng kích thích điện hoặc từ xuyên sọ. Những phương pháp này bị hạn chế về khả năng nhắm mục tiêu chính xác đến một cấu trúc não cụ thể. Ngoại trừ việc thỉnh thoảng tham khảo các phương pháp này, chúng tôi sẽ giới hạn cuộc thảo luận ở đây đối với ứng dụng xâm lấn và trực tiếp của kích thích điện. Tương tự, chúng tôi tham khảo một số nghiên cứu trên động vật đã làm sáng tỏ về cơ chế kích thích não sâu có thể hoạt động trên các mạch ghi nhớ, nhưng việc xem xét kỹ lưỡng các tài liệu về động vật nằm ngoài phạm vi của bài đánh giá này.

Các cơ sở lâm sàng về kích thích nội sọ

Như với tất cả các nghiên cứu liên quan đến điện cực nội sọ ở người, các vấn đề đạo đức giới hạn đối tượng nghiên cứu đối với những người có nhu cầu y tế cấp bách về việc đặt điện cực. Do đó, một số lượng lớn các nghiên cứu này đã được thực hiện ở những đối tượng mắc chứng động kinh chịu lửa về mặt dược lý đang theo dõi cơn động kinh lâm sàng để xác định các vùng phát sinh để có thể chữa khỏi bằng phẫu thuật (ví dụ như Suthana và Fried, 2012). Bởi vì những bệnh nhân này thường xuyên đặt điện cực ở thùy thái dương trung gian, họ là những ứng cử viên tốt cho các nghiên cứu về kích thích. Cần lưu ý rằng mạch hồi hải mã-ruột có thể bị suy giảm ở một số bệnh nhân động kinh, vì vậy một số kết quả có thể không tổng quát cho người không động kinh. Mặt khác, nhiều hiểu biết có giá trị về chức năng của thùy thái dương trung gian đã được rút ra từ các nghiên cứu ở nhóm dân số này, và việc cải thiện trí nhớ cho những người mắc chứng động kinh tự nó là một mục tiêu điều trị.

Ngoài ra, DBS đã được khám phá như một phương pháp điều trị tiềm năng cho nhiều loại bệnh tâm thần kinh, bao gồm các bệnh đặc trưng bởi suy giảm nhận thức và mất trí nhớ — chủ yếu là AD (Lv và cộng sự, 2018, Posporelis và cộng sự, 2018), mặc dù một số các thử nghiệm cũng đã được tiến hành trong Bệnh mất trí nhớ do bệnh Parkinson (Lv và cộng sự, 2018) và chấn thương sọ não (TBI) (Kundu và cộng sự, 2018). Nghiên cứu DBS ở bệnh nhân AD đã tập trung phần lớn vào kích thích dài hạn (vài tháng đến nhiều năm), liên tục với hy vọng rằng nó có thể đảo ngược hoặc ít nhất là làm chậm sự tiến triển của bệnh (Bảng 1), trong khi nghiên cứu với bệnh nhân động kinh đã chủ yếu nghiên cứu xem các kích thích ngắn gọn trong các mô hình bộ nhớ được xác định rõ có tác động tích cực hay tiêu cực tổng thể đến hiệu suất bộ nhớ tiếp theo cho nhiệm vụ đó hay không (Bảng 2).

Ở ĐÂU? TRANG WEB KÍCH THÍCH

Kích thích hồi hải mã thích hợp

Kích thích điện trực tiếp của vùng hippocampus thường được phát hiện là làm gián đoạn trí nhớ và do đó đã xác nhận vai trò của vùng hippocampus trong chức năng ghi nhớ giống như cách kích thích điện của các vùng ngôn ngữ đã chứng minh vai trò của chúng trong ngôn ngữ (Bickford et al., 1958, Chapman và cộng sự, 1967, Ommaya và Fedio, 1972, Halgren và Wilson, 1985, Halgren và cộng sự, 1985). Nghiên cứu đầu tiên của những nghiên cứu này đã sử dụng biên độ kích thích cao, thường gây ra sau phóng điện, có khả năng là nguồn gốc của chứng hay quên do kích thích (Halgren và Wilson, 1985). Các nghiên cứu ban đầu khác kích thích nhiều vị trí cùng một lúc, vì vậy sự suy giảm trí nhớ không thể được quy trực tiếp vào kích thích hồi hải mã (Halgren và cộng sự, 1985).

Các cơ hội lâm sàng gần đây hơn để kích thích điện trong hồi hải mã thường liên quan đến việc áp dụng một số miliampe theo kiểu lưỡng cực thông qua các điểm tiếp xúc 2 mm cách nhau vài mm. Sự kích thích vĩ mô như vậy ảnh hưởng đến nhiều lớp tế bào thần kinh và các vùng phụ của hồi hải mã và rất khó để biết nó có thể tương tác sinh lý như thế nào với khả năng tích cực với tế bào thần kinh hồi hải mã mỏng manh. Thật vậy, kích thích trực tiếp vùng hải mã đã dẫn đến trung tính (Suthana và cộng sự, 2012, Coleshill và cộng sự, 2004, Lacruz và cộng sự, 2010, Fernandez và cộng sự, 1996, Kucewicz và cộng sự, 2018b) hoặc tiêu cực (Jacobs và cộng sự, cộng sự, 2016, Coleshill và cộng sự, 2004, Lacruz và cộng sự, 2010) kết quả cho bộ nhớ khi được phân phối trong quá trình mã hóa và thử nghiệm ngay sau đó. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu gần đây, kích thích hồi hải mã đã tăng cường khả năng ghi nhớ về nhiệm vụ liên kết cặp từ sau một thời gian dài để kiểm tra (10 phút) (Jun và cộng sự, 2019). Một số ít các nghiên cứu cũng đã đề cập đến hậu quả lâu dài của việc kích thích hồi hải mã liên tục ở những người nhận được kích thích mãn tính trong khoảng thời gian vài tháng đến nhiều năm. Nói chung, khi kích thích được áp dụng liên tục, suốt ngày đêm, không quan sát thấy sự thay đổi lâu dài trong hoạt động của trí nhớ (Velasco và cộng sự, 2007, McLachlan và cộng sự, 2010, Boex và cộng sự, 2011, Miatton và cộng sự, 2011).

Một nghiên cứu gần đây đã sử dụng nhiều mức độ kích thích sinh lý hơn, phân phối vi kích thích qua nhiều điện cực trong vùng hải mã theo kiểu vòng kín (Hampson và cộng sự, 2018). Các bản ghi từ trường con hồi hải mã CA3 và CA1 được sử dụng để lập mô hình bắn CA1 dựa trên hoạt động của CA3. Sau đó, trong quá trình khớp với nhiệm vụ mẫu bị trì hoãn, hoạt động trong CA3 đã được ghi lại và dựa trên mô hình, kích thích được áp dụng trong CA1 để bắt chước đầu ra dự kiến ​​của nó. Điều này dẫn đến hiệu suất được cải thiện đáng kể ở 6 trong số 7 bệnh nhân, so với tình trạng không được kích thích hoặc tình trạng kích thích ngẫu nhiên, trên thực tế đã làm suy giảm trí nhớ ở một số đối tượng.

Kích thích khu vực trung tâm

Suthana và cộng sự. (2012) phát hiện ra rằng kích thích được áp dụng trong vùng ruột trong nhiệm vụ điều hướng không gian đã cải thiện hiệu suất bộ nhớ sau này, ngay cả khi kích thích giống hệt nhau ở vùng hải mã không mang lại lợi ích gì. Điều này đánh dấu bằng chứng đầu tiên rằng việc kích thích một vùng não chiếu trực tiếp đến vùng hải mã có thể có hiệu quả hơn trong việc tăng cường trí nhớ so với việc kích thích vùng hải mã đúng cách. Tuy nhiên, một nghiên cứu tiếp theo sử dụng một nhiệm vụ tương tự cho thấy sự suy yếu chủ yếu ở năm bệnh nhân được kích thích ruột (Jacobs và cộng sự, 2016). Nhóm tương tự cũng phát hiện ra xu hướng suy giảm chức năng ở 8 bệnh nhân nhận được kích thích ở vỏ não trong khi thực hiện nhiệm vụ ghi nhớ bằng lời nói (Jacobs và cộng sự, 2016). Tuy nhiên, một nhóm thứ ba đã phát hiện thấy sự tăng cường các tiềm năng liên quan đến sự kiện trong vùng hải mã sau khi kích thích khu vực ruột trong quá trình thực hiện nhiệm vụ ghi nhớ liên kết màu sắc vật phẩm nhưng không có hiệu ứng hành vi (Hansen và cộng sự, 2018). Một sự khác biệt có thể có giữa các nghiên cứu này là vị trí kích thích trong khu vực ruột, có thể dẫn đến các tác động sinh lý khác nhau trên vùng hải mã. Độ phân giải không gian của kích thích vĩ mô có thể quá lớn để xác định mức độ giải phẫu của kích thích, hoặc liệu nó có liên quan đến các vùng chất trắng, chất xám hay cả hai hay không (Hình 2). Ngoài ra, các vùng ngoài ruột đôi khi được kích thích đồng thời với kích thích ruột (ví dụ như hồi hải mã hoặc hồi hải mã (Jacobs và cộng sự, 2016) hoặc vỏ não quanh hậu môn (Suthana và cộng sự, 2012)).

Để giảm thiểu các yếu tố gây nhiễu này, Titiz và các đồng nghiệp đã áp dụng phương pháp kích thích vi mô (150 μA) thông qua các dây vi mô nhỏ, đơn lẻ (100 μm), thay vì các tiếp điểm lưỡng cực lớn (Titiz và cộng sự, 2017), trong một nỗ lực nhằm phân định chính xác hơn không gian mức độ kích thích. Áp dụng kích thích vi mô trong giai đoạn mã hóa của nhiệm vụ nhận dạng người, họ nhận thấy khả năng tăng cường trí nhớ, nhưng hiệu quả mạnh nhất khi điện cực kích thích được đặt trong chất trắng (bó góc) của vùng ruột. Bó góc chứa nồng độ dày đặc các sợi của đường dẫn nước hoa (Yassa và cộng sự, 2010, Zeineh và cộng sự, 2017), thường là vị trí kích thích trong các nghiên cứu về điện thế dài hạn (Bliss và Lomo, 1973) . Khả năng của điện cực kích thích nhắm vào sợi quang này có thể rất quan trọng đối với sự thành công của quá trình kích thích.

Cho đến nay, không có nghiên cứu nào về kích thích mãn tính trong khu vực ruột đã được thực hiện ở người. Tuy nhiên, ở loài gặm nhấm, một số nghiên cứu về kích thích mãn tính đã cho thấy nhiều hứa hẹn. Những loài gặm nhấm mắc bệnh Alzheimer cho thấy những lợi ích về trí nhớ từ sự kích thích lâu dài của ruột (Mann và cộng sự, 2018, Zhang và cộng sự, 2015), có thể là do tác động của kích thích mãn tính đối với các quá trình phân tử và tế bào thần kinh, chẳng hạn như sự gia tăng hình thành thần kinh và giảm A- và các dấu hiệu phân tử khác của bệnh lý Alzheimer (Mann và cộng sự, 2018).

Kích thích fornix

Fornix là đường dẫn truyền chính từ hồi hải mã, chiếu ngược gián tiếp đến đồi thị và vỏ não qua các trạm khác nhau của mạch Papez (Papez, 1937) (Hình 1). Do đó, nó là một con đường tiềm năng để điều chỉnh hoạt động của hồi hải mã.

Sau một quan sát tình cờ về những đoạn hồi tưởng của trí nhớ với sự kích thích của fornix trong một quy trình DBS và sự cải thiện sau đó về điểm số của trí nhớ vài tháng sau đó (Hamani và cộng sự, 2008), một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I đã được đưa ra với tần suất cao hai bên mạn tính kéo dài một năm. kích thích fornix ở sáu người tham gia mắc bệnh Alzheimer. Nghiên cứu thiết lập tính an toàn với các kết quả lâm sàng hỗn hợp (Laxton và cộng sự, 2010). Chuyển hóa glucose đã tăng lên sau một năm DBS ở một số vùng (Laxton và cộng sự, 2010), và thể tích hồi hải mã hoặc tăng (2 trong số 6 đối tượng) hoặc có tốc độ teo chậm lại so với đối chứng phù hợp (Sankar và cộng sự, 2015 ). Trong một thử nghiệm tiếp theo ở giai đoạn II, 42 người tham gia bị AD nhẹ được cấy máy kích thích fornix hai bên (Holroyd et al., 2015). Sau 12 tháng, không có sự khác biệt thống kê nào được tìm thấy giữa những bệnh nhân nhận được kích thích tích cực và những người nhận được kích thích giả (tức là các thiết bị kích thích được cấy vào nhưng đã tắt) trong thước đo kết quả chính của sự suy giảm nhận thức hoặc trong chuyển hóa glucose (Lozano và cộng sự, 2016) . Các phân tích hậu kỳ cho thấy rằng trong khi những người dưới 65 tuổi trải qua các triệu chứng trầm trọng hơn đáng kể so với những người không được kích thích, những người trên 65 tuổi có tiến triển bệnh chậm hơn so với nhóm không bị kích thích (Lozano và cộng sự, 2016). Theo dõi sau năm thứ hai, trong đó tất cả những người tham gia đều nhận được kích thích tích cực, các nhóm kích hoạt chậm cho thấy xu hướng tương tự trong năm thứ hai như nhóm kích hoạt sớm trong năm đầu tiên, bao gồm cả sự tồi tệ hơn rõ ràng của các triệu chứng đối với những người dưới 65 tuổi (Leoutsakos et al. ., 2018).

Hai nghiên cứu nhỏ ở những người tham gia mắc chứng động kinh cũng đã thử nghiệm sự kích thích nix. Trong một, 4 giờ kích thích tần số thấp liên tục đã dẫn đến những cải thiện vừa phải đối với phần thu hồi chậm của MMSE (Koubeissi et al., 2013). Mặt khác, với kích thước mẫu quá nhỏ để phân tích thống kê, 20 phút cộng thêm kích thích theta-bùng nổ cho thấy hiệu suất được nâng cao trong một bài kiểm tra trí nhớ hình phức tạp nhưng lại giảm khả năng lưu giữ danh sách từ (Miller và cộng sự, 2015).

Các nghiên cứu trên động vật đã kiểm tra tác động hành vi của kích thích fornix, cùng với các dấu hiệu phân tử cho hoạt động thần kinh hoặc bệnh lý bệnh tật. Kích thích fornix mãn tính tăng cường hiệu suất bộ nhớ trong Morris Water Maze dưới nhiều mô hình kích thích khác nhau và ở cả loài gặm nhấm khỏe mạnh và bị suy yếu (Zhang và cộng sự, 2015, Hao và cộng sự, 2015), cũng như cải thiện hiệu suất cho bộ nhớ nhận dạng đối tượng mới (Zhang và cộng sự, 2015), điều kiện sợ hãi theo ngữ cảnh (Hao và cộng sự, 2015), và sự chậm trễ không khớp với nhiệm vụ mẫu (Sweet và cộng sự, 2014). Những hiệu ứng hiệu suất này có thể là do những thay đổi phân tử gây ra bởi kích thích, chẳng hạn như tăng sinh thần kinh và tải trọng tế bào thần kinh và giảm gánh nặng bệnh lý (Leplus et al., 2019, Hao et al., 2015). Kích thích bùng nổ theta trong thời gian ngắn hơn của fornix thường giải cứu hiệu suất trên các tác vụ trí nhớ khi thử nghiệm ở loài gặm nhấm có các tình trạng suy giảm trí nhớ, chẳng hạn như TBI, bất hoạt vách ngăn trung gian hoặc tiêm scopolamine (Hescham và cộng sự, 2013, Shirvalkar và cộng sự, 2010, Sweet và cộng sự, 2014).

Kích thích các khu vực khác trong Hệ thống Limbic và Não

Mạch Papez là một tập hợp các vùng não tạo thành một vòng kết nối với nhau mà ban đầu được đề xuất làm cơ sở giải phẫu của cảm xúc (Papez, 1937). Mạch bao gồm hồi hải mã, các cơ quan mammillary, nhân trước của đồi thị, vùng đệm, hồi hải mã, hồi hải mã, và vỏ não ruột, và các vùng chất trắng kết nối chúng (Hình 1). Sự điều biến của bất kỳ thành phần nào trong mạch này, cũng như các cấu trúc hệ rìa liên quan như hạch hạnh nhân và nhân vách ngăn, có thể ảnh hưởng đến hoạt động của hồi hải mã, và do đó có thể được xem xét để điều chế bộ nhớ.

Kích thích não sâu của Hạt nhân trước của Thalamus (ANT) đã được thử nghiệm chủ yếu trên mô hình chuột. Hesham và cộng sự (2015) không tìm thấy tác dụng của kích thích ANT ngắn hạn đối với hành vi hoặc biểu hiện cFos. Trên quy mô dài hạn, kích thích ANT mãn tính cho thấy nhiều hứa hẹn hơn, có thể là do kích thích ANT dẫn đến sự gia tăng hình thành thần kinh (Toda et al., 2008, Hamani et al., 2011). Trong một mô hình chuột của AD, những con chuột được kích thích ANT 4 tuần trước khi thử nghiệm cho thấy hiệu suất được cải thiện trên Morris Water Maze. Tuy nhiên, sự cải thiện này ít rõ rệt hơn ở động vật nhận được kích thích ở vỏ ruột hoặc vỏ não (Zhang và cộng sự, 2015). Kích thích ANT mãn tính gần đây đã được chấp thuận như một phương pháp điều trị chứng động kinh khó chữa. Các nghiên cứu ban đầu đã chỉ ra ảnh hưởng tối thiểu đến trí nhớ của con người ở những bệnh nhân được cấy ghép (Oh và cộng sự, 2012, Fisher và cộng sự, 2010), mặc dù với số lượng bệnh nhân được dùng ANT DBS lớn hơn sẽ có cơ hội để kiểm tra hiệu ứng trí nhớ rộng rãi hơn.

Kích thích amygdala ở cả chuột (Bass và Manns, 2015) và người (Inman và cộng sự, 2018) không gây ra sự khác biệt về trí nhớ trong bài kiểm tra trí nhớ tức thì nhưng trí nhớ được tăng cường khi được kiểm tra sau 1- ngày trì hoãn. Sự kích thích cũng làm tăng sự kết hợp gamma thấp giữa các vùng hải mã CA1 và CA3 (Bass và Manns, 2015) hoặc sự kết hợp theta-gamma giữa hạch hạnh nhân và vỏ não quanh hậu môn (Inman và cộng sự, 2018).

Vách ngăn giữa là nguồn cung cấp cholinergic chủ yếu dẫn đến vùng hải mã và đóng một vai trò quan trọng trong việc tạo nhịp điệu theta ở vùng hải mã. Trong các nghiên cứu trên loài gặm nhấm, việc kích thích vách ngăn giữa không ảnh hưởng đến trí nhớ ở động vật đối chứng khỏe mạnh, nhưng trong các mô hình động kinh và TBI ở loài gặm nhấm, việc kích thích vách ngăn giữa ở tần số theta đã cải thiện trí nhớ, thậm chí cứu nó đến mức tương đương với không bị thương động vật mắc bệnh TBI (Lee và cộng sự, 2013a, Izadi và cộng sự, 2019).

Các nền nhân của Meynert ở não trước là nguồn chính của sự kích thích cholinergic trong toàn bộ vỏ não, bao gồm các hình chiếu tương hỗ dày đặc với các tuyến giáp ranh giới và paralimbic (Mesulam, 2013). Sự thoái hóa của hạt nhân này có liên quan đến các triệu chứng của chứng sa sút trí tuệ, vì vậy nó đã được đề xuất như một mục tiêu tiềm năng của DBS cho AD (Gratwicke và cộng sự, 2013). Mặc dù sự kích thích mãn tính của khu vực này đã không ngăn chặn sự tiến triển của AD trong các nghiên cứu thí điểm nhỏ (2–6 đối tượng), nó dường như đã làm chậm quá trình suy giảm nhận thức so với các đối chứng phù hợp (được đo bằng ADAS-cog, trí nhớ ADAS và điểm MMSE) , ở cả giai đoạn đầu và giai đoạn cuối sau AD (Kuhn và cộng sự, 2015a, Kuhn và cộng sự, 2015b).

Kích thích thần kinh

Hệ thống trung tâm-hồi hải mã có các kết nối rộng rãi với tân vỏ não. Có sự hội tụ chính của đầu vào đa giác quan từ vỏ não thái dương vào vùng hải mã thông qua vỏ não ruột, cũng như các kết nối phía trước với MTL (Von Der Heide et al., 2013). Do đó, kích thích điện của tân vỏ não thái dương và trán có thể sử dụng các kết nối chức năng cao này để điều chỉnh mạch hồi hải mã-ruột và ảnh hưởng đến chức năng bộ nhớ.

Một số nghiên cứu về bệnh nhân động kinh được đánh giá bằng điện cực thần kinh đã sử dụng kích thích trực tiếp vỏ não để thăm dò hoặc điều chỉnh chức năng bộ nhớ. Mặc dù các nghiên cứu ban đầu cho thấy rằng sự kích thích của vỏ não bên gây ra sự thiếu hụt trí nhớ cụ thể bằng lời nói hoặc không gian thị giác (Penfield và Roberts, 1959, Fried et al., 1982, Ojemann, 1978), một nghiên cứu gần đây cho thấy rằng vỏ não thái dương bên là vị trí duy nhất, trong số một số thử nghiệm, trong đó kích thích cải thiện trí nhớ cho danh sách các từ (Kucewicz và cộng sự, 2018b). Trong một nghiên cứu khác, sự kích thích ở con quay hồi chuyển phía trước bên trái dẫn đến cải thiện thời gian phản ứng trong một nhiệm vụ trí nhớ làm việc (Alagapan et al., 2019).

Một cách tiếp cận tận dụng phạm vi bao phủ rộng rãi của các điện cực ở nhiều bệnh nhân bị động kinh đã sử dụng dữ liệu được ghi lại từ nhiều vị trí để xây dựng bộ phân loại nhằm dự đoán sự thành công hay thất bại của bộ nhớ tiếp theo dựa trên hoạt động thần kinh trong quá trình mã hóa. Ezzyat và các đồng nghiệp (2017) đã thiết lập để xác định các trạng thái mà bộ não có thể được hưởng lợi từ sự kích thích. Đầu tiên, họ cho thấy bằng phân tích hồi cứu rằng nếu não đã ở trong trạng thái thuận lợi cho việc mã hóa, thì sự kích thích có xu hướng làm giảm khả năng mã hóa tiếp theo. Mặt khác, nếu não ở trạng thái kém mã hóa, sự kích thích có xu hướng làm tăng hiệu suất ghi nhớ sau này (Ezzyat và cộng sự, 2017). Áp dụng mô hình này và kích thích vỏ não thái dương bên một cách tiềm năng có chọn lọc khi mô hình dự đoán trạng thái mã hóa kém dẫn đến cải thiện hiệu suất bộ nhớ đối với danh sách từ được kích thích so với hiệu suất trên danh sách không được kích thích (Ezzyat và cộng sự, 2018). Nghiên cứu này là duy nhất, theo nghĩa nó sử dụng phương pháp tiếp cận vòng kín để chỉ định kích thích dựa trên các tín hiệu não được ghi lại trong thời gian thực.

Phân tích hoạt động thần kinh từ nhiều vị trí cũng có thể cho phép xác định các vùng não được kết nối chức năng được điều chỉnh bởi nhu cầu bộ nhớ. Kim và các đồng nghiệp đã xác định các cặp điện cực có hoạt động tương quan trong quá trình truy xuất bộ nhớ không gian và sau đó kích thích chúng liên tục, dẫn đến suy giảm có chọn lọc trong bộ nhớ không gian (Kim và cộng sự, 2018). Tương tự, Fell và các đồng nghiệp (2013) đã thử nghiệm xem việc kích thích vùng đồi thị và vỏ não cùng pha với nhau hoặc theo một quy trình chống pha có thể có những tác động khác nhau hay không. Họ phát hiện ra xu hướng kích thích theo pha dẫn đến trí nhớ tốt hơn so với không kích thích, do đó tốt hơn so với kích thích ngược pha. Các nghiên cứu này cùng với nhau cho thấy rằng kích thích tại nhiều vị trí cần được xem xét trong việc đưa ra các giao thức để điều chế mạng bộ nhớ rộng.

KHI? SƠ LƯỢC VỀ KÍCH THÍCH TẠM THỜI

Giống như vị trí kích thích đã thay đổi giữa các phương pháp nghiên cứu khác nhau, hồ sơ thời gian của kích thích cũng vậy. Điều này liên quan đến một số cân nhắc, bao gồm giai đoạn bộ nhớ mà tại đó kích thích được cung cấp, đặc điểm thời gian của chính dạng sóng kích thích, thời gian kích thích và độ trễ giữa mô phỏng và thử nghiệm. Gần đây, khi các phương pháp vòng kín trở nên dễ tiếp cận hơn, mối quan hệ giữa thời gian kích thích và trạng thái não cũng đã được nghiên cứu.

Giai đoạn ký ức

Mặc dù cách tiếp cận truyền thống để nghiên cứu trí nhớ sử dụng sự phân chia thành các giai đoạn mã hóa, hợp nhất và truy xuất, trong hành vi 'đời thực' liên tục, các giai đoạn này được trộn lẫn với nhau và không thể dễ dàng tách thành các phân đoạn thời gian riêng biệt. Phần lớn các nghiên cứu liên quan đến kích thích dựa trên thử nghiệm hoặc dựa trên mục đã cung cấp kích thích trong hoặc ngay trước khi mã hóa. Những nghiên cứu này, mang lại kết quả thay đổi trong hiệu suất của bộ nhớ, đã được xem xét ở trên.

Tương tự như mã hóa, việc kích thích hồi hải mã thích hợp trong quá trình truy xuất có tác động bất lợi hoặc không ảnh hưởng đến hoạt động của bộ nhớ (Halgren et al., 1985, Lacruz et al., 2010, Merkow et al., 2017). Kích thích trong cả quá trình mã hóa và truy xuất có thể có hiệu ứng kép, như vậy bộ nhớ thay đổi ở mức độ lớn hơn so với kích thích chỉ trong lúc này hay lúc khác (Halgren và cộng sự, 1985, Lacruz và cộng sự, 2010). Tuy nhiên, thời điểm kích thích có thể là một yếu tố quan trọng để lấy lại. Norman và cộng sự. (2019) đã báo cáo về sự gia tăng thoáng qua theo từng nội dung cụ thể đối với các gợn sóng sắc nét (SWR) trong vùng hải mã trước khi thu hồi miễn phí. Điều này có thể đóng vai trò như một dấu hiệu sinh học thời gian để kích thích, tương tự như những gì đã được báo cáo ở loài gặm nhấm trong khi ngủ (xem bên dưới; Maingret và cộng sự, 2016).

Các nhiệm vụ gây mất tập trung thường được sử dụng giữa luyện tập và kiểm tra để tăng sự phụ thuộc của trí nhớ vào vùng hải mã, vì vậy kích thích thần kinh trong giai đoạn này có thể ảnh hưởng đến khả năng duy trì trí nhớ của vùng hải mã trong thời gian mất tập trung. Thật vậy, kích thích trực tiếp vùng hải mã trong một nhiệm vụ đánh lạc hướng giữa mã hóa và truy xuất đã dẫn đến sự suy giảm nghiêm trọng hơn so với khi chỉ mã hóa hoặc truy xuất (Merkow et al., 2017).

Giấc ngủ là một cửa sổ thời gian chính khi sự củng cố của trí nhớ phụ thuộc vào hồi hải mã xảy ra, chủ yếu trong giấc ngủ sóng chậm (SWS). Có nhiều tài liệu về loài gặm nhấm ủng hộ một mô hình trong đó hộp thoại hồi hải mã-vỏ não trong khi ngủ sóng chậm thúc đẩy sự ổn định của các dấu vết bộ nhớ không bền để lưu trữ lâu dài (Buzsaki, 1989). Các nghiên cứu này đã xác định các dấu hiệu điện cụ thể của sự hợp nhất, đặc biệt là các gợn sóng sắc nét, hiện được coi là cơ chế chính để củng cố trí nhớ.

Ở chuột, việc ngăn chặn các gợn sóng bằng cách kích thích sự ủy thác của hải mã trong bụng trong các gợn sóng sắc nét đã làm gián đoạn quá trình hợp nhất, dẫn đến hiệu suất trí nhớ kém hơn (Girardeau và cộng sự, 2009). Maigret và các đồng nghiệp (2016) đã áp dụng kích thích thần kinh ở thùy trán theo thời gian của các gợn sóng sắc nét, do đó tăng cường khớp nối hồi hải mã-vỏ não và dẫn đến tăng cường hiệu suất trong nhiệm vụ ghi nhớ không gian ở loài gặm nhấm.

Fernandez-Ruiz và cộng sự (2019) đã chỉ ra rằng sự kéo dài của các gợn sóng xuất hiện tự nhiên bằng cách kích thích di truyền quang học làm tăng trí nhớ ở loài gặm nhấm trong quá trình học mê cung, dẫn đến câu hỏi liệu kích thích điện ở người cũng có thể kéo dài các gợn sóng.

Các can thiệp trong SWS có thể điều chỉnh các quá trình hợp nhất ở người. Một số nhóm đã sử dụng kích thích không xâm lấn (ví dụ như kích thích dòng điện một chiều xuyên sọ hoặc kích thích từ xuyên sọ) trong SWS. Cung cấp kích thích nhịp nhàng ở tần số của sóng chậm nội sinh đã dẫn đến tăng hoạt động của sóng chậm trong cả thử nghiệm vòng hở và vòng kín (Marshall và cộng sự, 2006, Massimini và cộng sự, 2007, Bellesi và cộng sự, 2014). Một số tương đối ít nghiên cứu đã kiểm tra khả năng kích thích không xâm lấn để gợi lên sóng chậm cũng đã xem xét tác động của sự can thiệp này đối với trí nhớ; Tuy nhiên, một phân tích tổng hợp các nghiên cứu này cho thấy rằng trung bình có một lợi ích tích cực cho trí nhớ với thao tác này (Barham và cộng sự, 2016). Sự kích thích cảm giác, đặc biệt là những đợt tiếng ồn phát ra nhịp nhàng trong dải tần số sóng chậm, cũng dẫn đến gia tăng hoạt động của sóng chậm (Bellesi et al., 2014), với ít nhất một nghiên cứu báo cáo đồng thời tăng cường trí nhớ (Ngo et al. , 2013).

Kết hợp với nhau, các nghiên cứu không xâm lấn của loài gặm nhấm và con người cho thấy rằng giai đoạn củng cố trí nhớ là mục tiêu tiềm năng để tăng cường trí nhớ dài hạn. Khả năng quan sát và phản hồi trong thời gian thực đối với các đặc điểm vùng hải mã cục bộ của giấc ngủ — không thể đo lường hoặc nhắm mục tiêu không xâm lấn — cũng như can thiệp trực tiếp vào các điểm khác nhau trong mạch hải mã-trung-tân-cổ-điển giúp ghi lại và kích thích não sâu trong khi ngủ, một con đường đặc biệt hứa hẹn để tăng cường như vậy.

Thông số kích thích

Dạng sóng kích thích có thể là một yếu tố dẫn đến sự thành công của kích thích để gây ra những thay đổi về trí nhớ. Các thông số kích thích có thể thay đổi từ kích thích tần số cao liên tục đến thậm chí một xung đơn lẻ. Được mô phỏng theo thành công của việc áp dụng DBS trong bệnh Parkinson, nhiều nghiên cứu đã áp dụng kích thích tần số cao liên tục ở 130 Hz. Phần lớn các nghiên cứu này đã xem xét tác động lâu dài của kích thích tần số cao ở bệnh nhân AD hoặc kiểm tra những thay đổi đối với các dấu hiệu phân tử của trí nhớ, bệnh tật và hoạt động của tế bào thần kinh trên các mô hình động vật. Nghiên cứu mô hình động vật thường có triển vọng— với sự hiện diện ngày càng nhiều của cFos plus (Stone et al., 2011, Gondard et al., 2015, Hescham et al., 2016) và BrdU plus (Stone et al., 2011, Hao et al. ., 2015, Mann và cộng sự, 2018) tế bào, mức Acetylcholine cao hơn (Hescham và cộng sự, 2016), tăng cường phản ứng BOLD (Ross và cộng sự, 2016), giảm các dấu hiệu của bệnh lý (Mann và cộng sự, 2018 , Leplus và cộng sự, 2019), và thậm chí một số nâng cao hành vi (Stone và cộng sự, 2011, Hao và cộng sự, 2015, Zhang và cộng sự, 2015, Mann và cộng sự, 2018). Thật không may, những thay đổi hành vi tương ứng thường không được hình thành ở người (Laxton và cộng sự, 2010, Oh và cộng sự, 2012, Boex và cộng sự, 2011, Lozano và cộng sự, 2016).

Các nỗ lực để tăng cường trí nhớ về các mục cụ thể thường nhắm mục tiêu vào các tần số kích thích phản ánh nhịp điệu nội sinh nổi bật trong vùng hải mã: kích thích 50 Hz nằm trong phạm vi của nhịp gamma nội sinh, trong khi kích thích 5–10 Hz nhằm bắt chước tần số theta. Kết quả đã khác nhau giữa các giao thức này, với kích thích tần số theta thường xuyên hơn cho thấy sự tăng cường (Koubeissi và cộng sự, 2013, Alagapan và cộng sự, 2019, Izadi và cộng sự, 2019, Lee và cộng sự, 2013a) và phân chia kích thích 50 Hz giữa việc thể hiện sự suy giảm (Coleshill và cộng sự, 2004, Jacobs và cộng sự, 2016, Merkow và cộng sự, 2017, Halgren và Wilson, 1985) và cải thiện (Inman và cộng sự, 2018, Suthana và cộng sự, 2012, Bass và Manns, 2015, Fell và cộng sự, 2013). Kết hợp các phương pháp này bằng cách lồng xung kích thích tần số cao hơn trong một nhịp tần số thấp là một cách tiếp cận đầy hứa hẹn ở loài gặm nhấm (Boix-Trelis và cộng sự, 2006, Sweet và cộng sự, 2014), thường giúp tăng cường trí nhớ khi tần số thấp hoặc cao -kích thích tần số không làm được như vậy (Sweet et al., 2014, Shirvalkar et al., 2010). Ở người, kích thích bùng nổ theta vẫn chưa được nghiên cứu kỹ lưỡng nhưng đã cho thấy những kết quả ban đầu đầy hứa hẹn (Titiz et al., 2017, Miller et al., 2015).

Một yếu tố quan trọng khác của dạng sóng kích thích là biên độ của dòng kích thích. Halgren đã chứng minh rằng kích thích đủ mạnh để gây ra sau khi phóng điện gây ra suy giảm trí nhớ (Halgren và Wilson, 1985). Do đó, nhiều nghiên cứu đã chọn biên độ kích thích ngay dưới ngưỡng sau phóng điện. Mặc dù sự thay đổi trong các thông số kích thích khác ngăn cản phân tích tổng hợp về ảnh hưởng của biên độ, nhưng điều đáng chú ý là nhiều nghiên cứu trong đó kích thích gây suy giảm trí nhớ đã sử dụng phương pháp này, áp dụng biên độ kích thích trong dải miliampe hơn là dải microampe. Có thể giải thích cho tác động này là kích thích biên độ cao có khả năng ức chế kích thích tế bào thần kinh hơn, thậm chí vài cm tính từ vị trí kích thích (Mohan và cộng sự, 2019, Herrington và cộng sự, 2016).

Thời gian liên quan đến hoạt động của não

Nếu kích thích là để tăng cường trí nhớ, nó có khả năng hoạt động bằng cách hoạt động kết hợp với các cơ chế ghi nhớ tự nhiên của não. Các chiến lược vòng kín có tính đến hoạt động liên tục của não đã được sử dụng hiệu quả trong các nghiên cứu trên động vật, chẳng hạn như tăng cường trí nhớ bằng cách khóa kích thích tạm thời đối với các gợn sóng sắc nét (Fernandez-Ruiz và cộng sự, 2019, Maingret và cộng sự, 2016) hoặc nhắm mục tiêu một giai đoạn cụ thể của nhịp điệu nội sinh (Siegle và Wilson, 2014). Đã có một số lượng tương đối nhỏ các nghiên cứu về kích thích vòng kín trong trí nhớ của con người. Các nghiên cứu ban đầu bao gồm các phương pháp vòng kín có tính đến các mô hình tăng đột biến (ví dụ: Hampson và cộng sự, 2018) hoặc trạng thái não có nguồn gốc từ dữ liệu (Ezzyat và cộng sự, 2017, 2018). Cho đến nay, các phương pháp vòng kín này có vẻ hứa hẹn trong việc tăng cường trí nhớ, nhưng sẽ cần nhiều nghiên cứu hơn nữa để xác nhận và cải tiến các phương pháp này.

Sự hình thành trí nhớ liên quan đến các cơ chế của sự dẻo dai của khớp thần kinh đòi hỏi sự phối hợp của các điện thế hoạt động trên các quần thể tế bào thần kinh. Ở người, Rutishauser và các đồng nghiệp (2010) đã chỉ ra rằng việc mã hóa bộ nhớ thành công ở người được dự đoán bằng sự phối hợp chặt chẽ giữa thời gian tăng đột biến với dao động theta cục bộ. trong DBS của con người. Tuy nhiên, việc ghép biên độ pha giữa các dải tần số dường như rất quan trọng trong trí nhớ của con người (Mormann và cộng sự, 2005, Axmacher và cộng sự, 2010) và giấc ngủ (Staresina và cộng sự, 2015, Niknazar và cộng sự, 2015). Bằng chứng từ các loài gặm nhấm cũng chỉ ra rằng mã hóa và truy xuất có thể hoạt động ở các giai đoạn khác nhau của chu kỳ theta (Hasselmo và cộng sự, 2002) hoặc tần số gamma (Colgin và cộng sự, 2009), cho thấy rằng việc nhắm mục tiêu đến pha hoặc tần số thích hợp có thể khuếch đại các tác động của kích thích. Nhắm mục tiêu nhịp điệu giấc ngủ cụ thể thông qua hệ thống vòng kín đã được chứng minh là hiệu quả nhất để tăng cường sự củng cố thông qua kích thích thính giác (Ngo và cộng sự, 2013, Batterink và cộng sự, 2016, Bellesi và cộng sự, 2014).

CHÚNG TÔI ĐANG SỬA ĐỔI ĐIỀU GÌ?

Trí nhớ là một hiện tượng nhiều mặt tồn tại ở các dạng khác nhau (Squire, 2004) và trên các thang thời gian khác nhau. Ngay cả trong phạm vi trí nhớ phụ thuộc vào hồi hải mã, có nhiều biến thể cần phải được xem xét. Ví dụ, các phương pháp điều chỉnh bộ nhớ nhận dạng có thể không có tác dụng tương tự đối với việc thu hồi miễn phí. Ngay cả trong một phạm vi duy nhất, các tác động của cùng một mô hình kích thích có thể thay đổi theo chất liệu được nhận dạng (chẳng hạn như khuôn mặt và từ ngữ) (Lacruz và cộng sự, 2010). Các nhiệm vụ chủ yếu dựa vào quá trình xử lý bằng lời nói và hình ảnh có thể được tập trung hóa một cách khác biệt trong quá trình xử lý của con người (Smith và Milner, 1989, Fried và cộng sự, 1982, Ojemann, 1983, Haxby và cộng sự, 1996), do đó bán cầu phân phối kích thích có ý nghĩa (Titiz và cộng sự, 2017).

Quên là một quá trình xảy ra theo thời gian. Nếu lợi ích trí nhớ của sự kích thích có liên quan đến việc bảo vệ khỏi sự quên, những lợi ích này có thể bị che lấp nếu tiến hành kiểm tra trí nhớ quá sớm sau khi học. Ví dụ, việc kích thích hạch hạnh nhân không cho thấy hiệu suất bộ nhớ thay đổi rõ ràng trong một bài kiểm tra trí nhớ tức thì nhưng bộ nhớ nhận dạng được nâng cao sau một ngày trì hoãn ở cả người và chuột (Inman và cộng sự, 2018, Bass và Manns, 2015) . Tương tự, nếu sự kích thích gây ra những thay đổi phân tử giúp tăng cường trí nhớ, thì việc dành thời gian cho những thay đổi này xảy ra cũng có thể phát hiện ra những tác động không rõ ràng trong một bài kiểm tra ngay lập tức. Ví dụ, những con chuột khỏe mạnh nhận được kích thích ruột sáu tuần trước

để mã hóa đã có các chiến lược tìm kiếm nâng cao trên mê cung nước Morris sau 4- tuần trì hoãn; những khoảng thời gian này phù hợp với thời gian cần thiết cho sự gia tăng hình thành thần kinh do kích thích gây ra để ảnh hưởng đến trí nhớ của một sự kiện gần kề (Stone và cộng sự, 2011). Do đó, các nghiên cứu trong tương lai nên theo dõi bệnh nhân trong thời gian dài hơn.

Một số tình trạng bệnh lý khác nhau có thể dẫn đến suy giảm trí nhớ, bao gồm sa sút trí tuệ, động kinh và chấn thương sọ não. Mỗi loại đều có nguyên nhân cơ bản của riêng nó và việc nhắm mục tiêu cụ thể vào các thay đổi thần kinh cơ bản của từng tình trạng có thể rất quan trọng để can thiệp thành công. Đôi khi rất khó để tách biệt tác động của kích thích lên quá trình bệnh và ảnh hưởng trực tiếp của nó đối với chức năng ghi nhớ (ví dụ, trong bệnh AD, tăng cường quá trình ghi nhớ và làm chậm sự tiến triển của bệnh). Ở những bệnh nhân động kinh, một cơ chế có vẻ ảnh hưởng đến trí nhớ là khi phóng điện liên tục gây ra các sự kiện sinh lý, chẳng hạn như trục quay khi ngủ, vào những thời điểm không thích hợp (Gelinas và cộng sự, 2016). Trong những trường hợp như vậy, một phương pháp kích thích vòng kín nhắm mục tiêu ngăn chặn phóng điện trong cơ thể có thể có hiệu quả.

Một tiến bộ tương đối gần đây trong điều trị động kinh là sự ra đời của các thiết bị cấy ghép mãn tính kích thích theo cách thức khép kín khi phát hiện một số dấu hiệu điện học nhất định (Hình 3A). Một nghiên cứu theo dõi trong 2- năm về bệnh nhân động kinh thùy thái dương với các thiết bị như vậy cho thấy điểm số trí nhớ bằng lời nói tăng lên khá nhỏ (2 phần trăm) (Loring và cộng sự, 2015).

HƯỚNG TƯƠNG LAI

Sự điều hòa thần kinh của trí nhớ con người chủ yếu tập trung vào hệ thống trung tâm hải mã và mạng lưới rộng lớn của nó gồm các mục tiêu hướng tâm và hướng ngoại. Các nghiên cứu cho đến nay đã kéo theo sự thay đổi đáng kể về đặc điểm không gian và thời gian của can thiệp. Do đó, dữ liệu bắt buộc phải được chia sẻ giữa các nhà điều tra, các tiêu chí được thiết lập để theo dõi một số lượng lớn các biến có liên quan giữa các trung tâm nghiên cứu (Suthana và cộng sự, 2018), và các nghiên cứu phải được lập kế hoạch và diễn giải kết hợp chặt chẽ với khoa học thần kinh cơ bản. Mạch nội hải mã là một trong những hệ thống được nghiên cứu rộng rãi nhất trong tất cả các mạng lưới não, mang lại một số mối tương quan nổi bật nhất giữa các cơ chế và hành vi của tế bào thần kinh. Tuy nhiên, vẫn còn một khoảng cách đáng kể giữa kiến ​​thức thu được từ khoa học cơ bản và khả năng áp dụng nó để điều chỉnh cơ chế bộ nhớ ở người. Do đó, mặc dù có số lượng lớn bệnh nhân bị rối loạn thần kinh ảnh hưởng đến trí nhớ, chúng tôi vẫn thận trọng không khởi động sớm các nghiên cứu DBS lớn trong lĩnh vực này và ủng hộ các nghiên cứu thích ứng nhỏ hơn, nơi các biến không gian của điều chế có thể dễ dàng thay đổi hơn (Fried, 2015, Fried, 2016) .

Khi chúng ta nhìn về tương lai của điều chế bộ nhớ, chúng ta phải xem xét những gì chúng ta đang cố gắng điều chế. Hầu hết các nghiên cứu cho đến nay đều được thực hiện ở những bệnh nhân bị rối loạn thần kinh, cho dù là động kinh hay AD, nơi trí nhớ bị suy giảm ở các mức độ khác nhau. Các nghiên cứu mãn tính áp dụng kích thích liên tục, chẳng hạn như nghiên cứu fornix ở AD, chủ yếu nhằm mục đích thay đổi quá trình bệnh gây suy giảm trí nhớ, trong khi các nghiên cứu cấp tính tập trung vào việc thay đổi nhất thời hoạt động thần kinh để thúc đẩy trạng thái não dễ nhớ. Tuy nhiên, đây không phải là những cách tiếp cận loại trừ lẫn nhau. Ví dụ, có thể hữu ích khi bao gồm các nghiên cứu cấp tính về trí nhớ, trong đó tác động nhất thời của sự kích thích lên trí nhớ có thể được kiểm tra trực tiếp trên quần thể bệnh nhân mắc AD.

Tăng cường trí nhớ có thể sẽ đòi hỏi phải khai thác các cơ chế ghi nhớ tự nhiên của não theo một cách thức nhiều sắc thái hơn so với hầu hết những gì đã được thử. Biên độ của kích thích có thể rất quan trọng đối với việc kích thích đang hoạt động như một tổn thương hay một sự thúc đẩy, với các biên độ ở mức sinh lý ít có khả năng gây ra sự ức chế tế bào thần kinh lan rộng.

Mặc dù DBS được giới thiệu như một phương pháp điều trị cho Bệnh Parkinson với suy nghĩ rằng nó có thể bắt chước một tổn thương, nhưng suy nghĩ hiện tại áp dụng phương pháp điều chỉnh đối với mạng lưới vận động bất thường nằm trong các triệu chứng của bệnh. Điều chỉnh nhận thức nói chung, và trí nhớ nói riêng, có thể chứng tỏ nhiều thách thức hơn vì việc đánh giá các biến điều chỉnh ít rõ ràng hơn đối với cả bệnh nhân và bác sĩ so với các biến vận động công khai như run hoặc cứng. Hơn nữa, trong các bệnh như PD và động kinh, mục tiêu của kích thích là để ngăn chặn hoặc làm giảm nhịp điệu não dao động bất thường tạo ra các triệu chứng, trong khi trong trường hợp trí nhớ, mục đích là tạo điều kiện cho hoạt động của mạng lưới tế bào thần kinh có lợi cho trí nhớ. Để đạt được điều này có thể sẽ yêu cầu điều chỉnh các thông số kích thích khác với các giao thức kích thích tần số cao thường được sử dụng cho DBS, tập trung vào việc xác định các thông số dẫn đến những thay đổi sinh lý phù hợp với hiệu suất ghi nhớ tích cực.

Công việc quan trọng vẫn còn để xác minh các tác động sinh lý của các giao thức kích thích được xem xét ở đây, vì nhiều nghiên cứu chỉ báo cáo các hiệu ứng hành vi. Trong số những người đã báo cáo về hiệu ứng sinh lý, sự thay đổi sức mạnh gamma, được cho là sự phản ánh của điện thế hoạt động, hoặc kết hợp theta-gamma là phổ biến (Inman và cộng sự, 2018, Shirvalkar và cộng sự, 2010, Stypulkowski và cộng sự, 2017, Ezzyat và cộng sự, 2017, Kucewicz và cộng sự, 2018a). Liên quan đến việc tăng cường mã hóa bằng cách kích thích entorhinal, người ta đã đề xuất rằng cơ chế cơ bản liên quan đến việc thiết lập lại nhịp điệu tự nhiên của vùng hải mã của con người (Suthana và cộng sự, 2012) hoặc sự cuốn theo các tế bào thần kinh trong các trường con hồi hải mã (Diamantaki và cộng sự, 2018). Công việc trong tương lai cũng nên làm sáng tỏ các trường hợp mà sự kích thích ảnh hưởng trực tiếp đến sự tăng vọt của tế bào thần kinh, điều chỉnh tính kích thích của các cấu trúc hạ nguồn, kéo theo kích thích tế bào thần kinh theo hướng mạch lạc hoặc gây ra cảm ứng lâu dài (LTP). Ví dụ, việc sử dụng kích thích bùng nổ theta của đường dẫn nước hoa (Titiz và cộng sự, 2017) có thể tăng cường mã hóa thông qua LTP trong các trường con hồi hải mã. Khả năng ghi lại trên các dây vi mô và từ chối các tạo tác kích thích đã cho phép theo dõi các dạng sóng tăng vọt giữa các giai đoạn kích thích và không kích thích (O'Shea và Shenoy, 2018), sẽ cung cấp những hiểu biết có giá trị về tác động tức thời và chậm trễ của kích thích đối với cá nhân phản ứng của tế bào thần kinh.

Cũng giống như các nghiên cứu ban đầu đã làm sáng tỏ các vùng não liên quan đến các chức năng nhận thức cụ thể, các nghiên cứu mới hơn có thể sử dụng kích thích để nâng cao hiểu biết của chúng ta về các cơ chế thần kinh cơ bản của trí nhớ, vì kích thích điện có thể giải quyết nguyên nhân thay vì chỉ tương quan. Ví dụ, El-Kalliny và các đồng nghiệp (2019) đã chứng minh mối quan hệ giữa hiệu suất bộ nhớ và sự trôi dạt dần dần của công suất phổ tần số thấp trong thùy thái dương, sau đó cho thấy rằng việc sử dụng kích thích điện để thay đổi hiệu suất bộ nhớ được điều chế trôi dạt này cho phù hợp. Tương tự, việc đánh giá cách các mô hình hoạt động của hồi hải mã được điều chỉnh bằng cách kích thích vi mô giúp tăng cường hoặc không tăng cường tính đặc hiệu của bộ nhớ (Titiz và cộng sự, 2017) có thể làm sáng tỏ các lý thuyết về sự phân tách mô hình hồi hải mã của con người.

Những nghiên cứu như vậy làm nổi bật tầm quan trọng của cuộc đối thoại giữa khoa học cơ bản về trí nhớ và điều chế nó bằng kích thích điện. Việc xác định các tác động sinh lý khác nhau của kích thích khi trí nhớ được tăng cường hoặc bị cản trở sẽ cung cấp cái nhìn sâu sắc về các cơ chế của trí nhớ, trong khi hiểu biết sâu hơn về các dấu hiệu của trí nhớ thành công và không thành công sẽ cung cấp các điểm chuẩn để kiểm tra việc thiết kế các giao thức kích thích. Một nghiên cứu gần đây cho thấy rằng sự kích thích của vỏ não sau làm tăng năng lượng gamma ở vùng hải mã, nhưng kết quả hành vi là làm suy giảm trí nhớ, cho thấy rằng sự gia tăng hoạt động của vùng hải mã có thể không nhất thiết mang lại sự cải thiện về trí nhớ (Natu và cộng sự, 2019) . Nhìn chung, khi đó, việc thu thập bằng chứng từ nhiều nghiên cứu báo cáo không chỉ về hành vi mà còn về tác dụng sinh lý của kích thích có thể giúp chúng ta hiểu thêm về các quá trình ghi nhớ và cách tăng cường chúng.

Sử dụng phương pháp vòng kín để tính toán và cung cấp các mã thần kinh thích hợp trực tiếp đến vùng hải mã có thể hiệu quả hơn so với kích thích bên ngoài cố định nhưng sẽ đòi hỏi sự hiểu biết rõ ràng hơn nhiều về mã thần kinh bản địa của vùng hải mã người (Hampson và cộng sự, 2018). Trong trường hợp không có mô hình như vậy, việc nhắm mục tiêu kích thích vào các vùng chất trắng có thể là một cách tiếp cận sinh lý hơn để điều khiển hoạt động của hồi hải mã và giảm sự gián đoạn tính toán tế bào thần kinh đang diễn ra trong các lớp tế bào của hải mã (Titiz và cộng sự, 2017), Sử dụng một hệ thống kích thích tần số cao liên tục từ 50 Hz đến 200 Hz, như đã được sử dụng trong một số nghiên cứu cho đến nay, có thể dựa trên giả định rộng rãi rằng các tần số như vậy thu hút các tế bào đơn lẻ trong các vùng đích trong mạch hồi hải mã-ruột. Việc chọn một dạng sóng kích thích sinh lý hơn, chẳng hạn như các tần số lồng nhau, có thể tăng cường kết hợp theta-gamma hoặc các dạng dao động liên quan đến bộ nhớ khác. Nói chung, kích thích càng bắt chước các quá trình ghi nhớ sinh lý tự nhiên, thì kích thích đó càng chứng tỏ hiệu quả trong việc tăng cường trí nhớ.

Một thách thức lớn đối với lĩnh vực này là chuyển các phát hiện từ các thí nghiệm ngắn hạn thành các phương pháp điều trị mãn tính hiệu quả cho những người đang bị suy giảm trí nhớ. Bước đầu tiên là tăng cường nói chuyện chéo giữa các nghiên cứu trí nhớ ngắn hạn với bệnh nhân động kinh và các nghiên cứu dài hạn trên bệnh nhân được cấy ghép mãn tính cho AD hoặc động kinh. Bệnh nhân động kinh đang trải qua quá trình kích thích trí nhớ nên được theo dõi trong thời gian dài hơn để cho phép theo dõi các tác động của kích thích, chẳng hạn như những tác động gây ra bởi các thay đổi phân tử, có thể mất thời gian để xuất hiện. Ngược lại, sử dụng các thông số tự nhiên, khép kín ở những bệnh nhân đang trải qua quá trình kích thích mãn tính, thay vì chỉ tập trung vào mục tiêu làm chậm sự tiến triển của bệnh, có thể làm tăng hiệu quả cải thiện trí nhớ (Senova và cộng sự, 2018). Những bệnh nhân bị động kinh thùy thái dương đã nhận được các chất kích thích thần kinh được cấy ghép mãn tính, chẳng hạn như bộ kích thích thần kinh đáp ứng (RNS; Hình 3A), có thể là đối tượng lý tưởng cho các nghiên cứu chéo này, vì phản ứng sinh lý của họ với các bài kiểm tra kích thích và trí nhớ có thể được ghi lại trong thời gian dài .

Một thách thức nữa đối với sự phát triển của các thiết bị thần kinh khả thi sẽ là sự chuyển đổi từ các thí nghiệm trí nhớ được kiểm soát chặt chẽ — nơi kích thích và nhiệm vụ có thể được kết hợp cẩn thận — sang áp dụng kích thích thích hợp trong quá trình

kinh nghiệm của cuộc sống hàng ngày. Sử dụng các mô hình vòng kín để xác định thời điểm can thiệp bằng cách phân tích các trạng thái của não (ví dụ: Ezzyat và cộng sự, 2017, 2018) hoặc đánh giá các nhu cầu cụ thể bên ngoài và kích thích điện theo đó có thể chứng minh các chiến lược hữu ích. Hiện tại rất khó để hình dung một phương pháp để tự động phát hiện xem một cá nhân có bị thách thức với việc mã hóa hoặc truy xuất thông tin hay không. Do đó, các chiến lược nhắm mục tiêu mã hóa và truy xuất khác biệt có thể khó đạt được. Tuy nhiên, khi quá trình nghiên cứu tiến triển, chúng tôi có thể tìm thấy các dấu hiệu thần kinh của ý định hoặc nhu cầu mã hóa hoặc truy xuất. Trong khi chờ đợi, người ta có thể hình dung việc trao quyền kiểm soát cho chính người dùng thiết bị, cho phép họ chọn chế độ "học tập" so với chế độ "thu hồi / thử nghiệm".

Một chiến lược hứa hẹn chính để điều hòa thần kinh trí nhớ có thể liên quan đến việc tăng cường hợp nhất trong khi ngủ dựa trên việc đo lường các dấu ấn sinh học xảy ra một cách tự phát về hoạt động thần kinh, chẳng hạn như sóng chậm, trục xoay và gợn sóng. Nói chung, giấc ngủ mang lại một khoảng thời gian tương đối ổn định với đầu vào môi trường hạn chế và hoạt động điện có thể giải mã được và do đó có thể là thời điểm chín muồi để điều hòa thần kinh nhằm cải thiện việc củng cố dấu vết bộ nhớ.

Có lẽ biên giới cuối cùng cho điều chế thần kinh bộ nhớ sẽ là tinh chỉnh tính đặc hiệu của điều chế. Hầu hết các nghiên cứu về con người cho đến nay đều liên quan đến các biện pháp can thiệp để cải thiện các điều kiện chung để mã hóa thông tin mới. Tính cụ thể được giới hạn ở các loại bộ nhớ hoặc vật liệu được thử nghiệm (ví dụ: bộ nhớ không gian, bộ nhớ cho khuôn mặt hoặc danh sách từ, v.v.). Nhưng câu hỏi vẫn còn: liệu chúng ta có thể tăng cường hoặc thậm chí "chấp nhận" một bộ nhớ được chọn cụ thể không? Sử dụng kỹ thuật di truyền quang học ở loài gặm nhấm, có thể điều khiển các hình khắc được chọn, tức là tập hợp con cụ thể của các tế bào hải mã giữ chìa khóa cho một bộ nhớ cụ thể và kích hoạt hành vi cho biết bộ nhớ đã được tạo ra (Ramirez và cộng sự, 2013) . Trong một nghiên cứu khác, sự kích thích trong khi ngủ NREM ở loài gặm nhấm được kích hoạt bởi sự kích hoạt lại của một tế bào vị trí cụ thể, tạo ra ký ức về cảm xúc tích cực tại một địa điểm cụ thể, bằng chứng là động vật thích nơi này hơn trong hành vi thức dậy sau đó (De Lavilléon et al., 2015 ).

Các cách tiếp cận tương tự có thể không chỉ cung cấp sự khởi đầu mà còn có thể xóa các ký ức cụ thể.

Cân nhắc về đạo đức: Cơ hội và rủi ro

Một số vấn đề đạo đức nảy sinh khi xem xét việc sử dụng kích thích não sâu để điều chỉnh trí nhớ. Các mối quan tâm chủ yếu có thể được chia thành các cân nhắc về bản chất xâm lấn của DBS và các vấn đề liên quan đến sự can thiệp từ bên ngoài vào trí nhớ của cá nhân con người. Là một thủ thuật phẫu thuật, DBS mang lại những rủi ro tương đối nhỏ, ngay cả ở những bệnh nhân mỏng manh như bệnh nhân cao tuổi mắc bệnh Alzheimer (Laxton và cộng sự, 2010). Những rủi ro này chủ yếu bao gồm nhiễm trùng và chảy máu, có thể dẫn đến thâm hụt thần kinh. Nhiều nghiên cứu với nhiều điện cực độ sâu nội sọ (SEEG) được cấy để chẩn đoán lý do ở bệnh nhân động kinh, nơi thường cấy trên 10 điện cực, cho thấy tỷ lệ nhiễm trùng hoặc chảy máu nội sọ thấp (1– 2%) (Fenoy và Simpson, 2014).

Tuy nhiên, là một liệu pháp xâm lấn đòi hỏi phải trải qua phẫu thuật thần kinh, DBS nên được thực hiện một cách thận trọng. Thật vậy, chúng tôi cảnh báo trước những nỗ lực áp dụng DBS ở những người khỏe mạnh. Mặc dù nó đã được chứng minh là an toàn và dung nạp tốt, ngay cả khi sử dụng lâu dài, có thể có những rủi ro không lường trước được đối với các can thiệp phẫu thuật trong nhu mô não, bao gồm các tác dụng phụ về tâm thần kinh không rõ có thể xảy ra (Kubu và Ford, 2007). Ví dụ, trầm cảm đã được phát hiện là một tác dụng phụ có thể xảy ra khi sử dụng DBS trong ANT cho bệnh động kinh (Tröster et al., 2017). Các câu hỏi đạo đức bổ sung xung quanh DBS thường bao gồm lựa chọn bệnh nhân, sự đồng ý có hiểu biết và sự bình đẳng trong việc tiếp cận can thiệp chi phí cao (Bell et al., 2009, Unterrainer và Oduncu, 2015). Câu hỏi về sự đồng ý được thông báo là một câu hỏi đặc biệt liên quan đối với trường hợp mở rộng DBS để điều trị chứng mất trí hoặc suy giảm nhận thức khác.

Việc sửa đổi trí nhớ, đặc biệt là nếu nó đạt đến mức độ mà những ký ức cụ thể có thể bị thao túng, đặt ra những thách thức đạo đức riêng. Bởi vì ký ức của chúng ta gắn chặt với ý thức về bản thân và danh tính của chúng ta, việc sửa đổi bộ nhớ có ý nghĩa quan trọng đối với quyền tự chủ của chúng ta với tư cách là con người tự do. Có phải chúng ta đang lao vào một thời đại mà trí nhớ của con người có thể được chỉnh sửa?

Phải thừa nhận rằng, người ta khó có thể phản đối việc cung cấp tăng cường trí nhớ cho một bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer giai đoạn đầu, những người muốn tiếp tục là một thành viên năng động và hiệu quả trong công việc và môi trường gia đình của mình. "Máy trợ giúp trí nhớ" như vậy có khác gì máy trợ thính hay ốc tai điện tử không? "Khó nhớ" có nên được đối xử khác với "khó nghe" không? Ngay cả khi nói đến việc thao túng những ký ức cụ thể, người ta có thể tranh luận chống lại việc xóa ký ức độc hại ở một người mắc chứng rối loạn căng thẳng sau chấn thương (PTSD), nơi khả năng quên hoặc giảm một kinh nghiệm đau thương cụ thể có thể làm giảm bớt đau khổ to lớn không?

Mặt khác, ai nên quyết định xem bộ nhớ có thể được chỉnh sửa trong những trường hợp nào? Đặc biệt là nếu việc chỉnh sửa như vậy có thể không chỉ liên quan đến việc giải mã và tăng cường ký ức của con người mà còn là sự hình thành và xóa bỏ những ký ức bị truy nã hoặc không mong muốn cụ thể? Việc sửa đổi các ký ức đơn lẻ sẽ tương tác với toàn bộ mạng bộ nhớ như thế nào? Nó có làm sai lệch cảm giác thực tế và danh tính của một người không? (Hui và Fisher, 2015, Liao và Sandberg, 2008). Những câu hỏi này có thể được quan tâm đặc biệt ở những nhóm dân số dễ bị tổn thương mà DBS được nhắm mục tiêu, chẳng hạn như những người bị sa sút trí tuệ, chấn thương đầu hoặc PTSD. Nếu công nghệ chỉnh sửa bộ nhớ tiến bộ đáng kể, điều quan trọng là phải có các biện pháp bảo vệ để ngăn chặn việc lạm dụng tiềm ẩn, chẳng hạn như yêu cầu nhiều cấp giám sát với những thay đổi của giao thức kích thích. Người ta cũng phải xem xét các kịch bản nham hiểm hơn về các ứng dụng sai lầm hoặc lạm dụng của thao tác trí nhớ hoặc "hack" tâm trí con người để không có mục đích trị liệu.

Thời đại hiện nay kéo theo sự phát triển nhanh chóng của một số công nghệ (Hình 3). Một mặt, các thiết bị cấy ghép vòng kín tương tác với não người trong cuộc sống hàng ngày đã được sử dụng trong nghiên cứu lâm sàng hoặc nghiên cứu nâng cao. Chúng bao gồm thiết bị Kích thích thần kinh đáp ứng (RNS, NeuroPace), được FDA chấp thuận để sử dụng trong bệnh động kinh và RC cộng với S (Medtronic), có khả năng truyền trực tuyến các tín hiệu thần kinh trực tuyến trong hành vi của các cá nhân. Đồng thời, các thiết bị ghi âm và kích thích với hàng trăm điện cực và hàng nghìn kênh truyền dữ liệu điện thế trường cục bộ và tế bào thần kinh đơn lẻ đã được sử dụng trong nghiên cứu động vật và đang trên ngưỡng cửa được chuyển sang sử dụng cho con người. Chúng bao gồm tàu ​​thăm dò Neuropixel (Jun và cộng sự, 2017) và tàu thăm dò được cấy ghép bằng robot của Neuralink (Musk, 2019). Một lượng lớn dữ liệu mà các công nghệ này sẽ tạo ra, cùng với sự phát triển đáng kinh ngạc của trí tuệ nhân tạo có thể chuyển thành công dụng trị liệu để thao túng trí nhớ, ngay cả khi không có đủ hiểu biết về các cơ chế cơ bản của não.

Khi nghiên cứu và công nghệ tiếp tục thúc đẩy triển vọng cải thiện và sửa đổi trí nhớ, chúng ta nên tích cực tham gia vào các cuộc thảo luận này, khuyến khích các nhà đạo đức học, nhà khoa học thần kinh, nhà thần kinh học, bác sĩ phẫu thuật thần kinh, nhà tâm lý học, kỹ sư, người chăm sóc và những công dân có liên quan khác tham gia vào cuộc trò chuyện về những cách tốt nhất để thúc đẩy sự can thiệp có trách nhiệm vào một trong những nền tảng cơ bản của tính cá nhân và quyền tự chủ của con người, trí nhớ của chúng ta.