Tác dụng điều hòa của các loại thuốc thảo dược Trung Quốc đối với quá trình chuyển hóa năng lượng trong bệnh tim do thiếu máu cục bộ Ⅰ

Để biết thêm thông tin:ali.ma@wecistanche.com

Fanghe Li, Jinmao Li, Saisai Li, Shuwen Guo và Ping Li

1 Bệnh viện liên kết thứ 3, Đại học Trung y Bắc Kinh, Bắc Kinh, Trung Quốc,

2 Fangshan Hospital, Beijing University of Chinese Medical, Bắc Kinh, Trung Quốc

Bệnh tim thiếu máu cục bộ (IHD), một vấn đề sức khỏe cộng đồng toàn cầu lớn, có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao. Mặc dù phương pháp tiếp cận hiện đại tốt nhất đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong, nhưng tiên lượng xấu của bệnh nhân IHD vẫn là một mối quan tâm lâm sàng lớn. Chuyển hóa năng lượng tim ngày càng được công nhận là có vai trò trong cơ chế bệnh sinh của IHD, gây ra sự thay đổi chất nền trao đổi chất, rối loạn chức năng ty thể, suy giảm chức năng của chuỗi vận chuyển điện tử ty thể và làm mất năng lượng tim. Các yếu tố liên quan đến chuyển hóa năng lượng tim cung cấp các mục tiêu điều trị tiềm năng để điều trị IHD. Thuốc thảo dược Trung Quốc (CHM) có lịch sử sử dụng lâu đời trong việc phòng ngừa và điều trị các bệnh tim mạch với đa thành phần, đa mục tiêu, đa tín hiệu. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy rằng các loại thuốc thảo dược Trung Quốc có thể cải thiện tình trạng thiếu máu cục bộ cơ tim thông qua việc điều chỉnh chuyển hóa năng lượng của tim. Ở đây, chúng tôi mô tả các mục tiêu và con đường có thể có của chuyển hóa năng lượng tim đối với CHM và đánh giá tác động điều biến của CHM đối với chuyển hóa năng lượng trong IHD. Đặc biệt, bài đánh giá này tập trung vào việc tóm tắt các hiệu ứng trao đổi chất và cơ chế cơ bản của các loại thuốc thảo dược Trung Quốc (bao gồm các loại thảo mộc, các thành phần hoạt tính sinh học chính và công thức) trong IHD. Ngoài ra, chúng tôi cũng thảo luận về những hạn chế hiện tại và những thách thức lớn đối với nghiên cứu điều tra việc sử dụng CHM trong điều trị các bệnh tim mạch.

Cistanche Desticola Ma, còn được biết làHerba Cistanche(HC), là một "tiếp thêm sinh lực cho Yang"Thảo mộc bổ trung quốc. Chiết xuất Herba Cistancheđược bảo vệ chống lại tổn thương do thiếu máu cục bộ cơ tim / tái tưới máu bằng cách tăng cường tạo ATP ti thể. Glutathione (GSH) là tuyến phòng thủ đầu tiên chống lại tác hại của quá trình oxy hóa. Chiết xuất Herba Cistanche có thể tăng cường hô hấp của ty thể thông qua việc tăng mức GSH của ty thể, giảm glutathione oxy hóa ty thể (GSSG), cải thiện MMP và giảm mức Ca2 cộng của ty thể (Siu và Ko, 2010). Một nghiên cứu khác đã báo cáo tác dụng bảo vệ tim mạch củaHerba Cistanchesphân đoạn (HCF1) in vitro và in vivo. Trong ống nghiệm, HCF1 ở 30 ng / mL tăng cường đáng kể khả năng tạo ATP của ty thể (ATP-GC), sản xuất ROS của ty thể và hô hấp của ty thể. In vivo, HCF1 tăng cường đáng kể trạng thái GSH của ty thể và nâng cao hàm lượng ATP-GC ở chuột cái trưởng thành I / R. Đáng ngạc nhiên, họ phát hiện ra rằng liều thấp HCF1 làm giảm đáng kể mức ATP trong mô ở những con chuột không sử dụng I / R, trong khi sự suy giảm mức ATP của HCF -1 ở những con chuột I / R lại giảm. Hiện tượng này ở chuột không sử dụng I / R có thể liên quan đến sự tách rời ty thể bền vững do HCF gây ra, trong khi ở chuột I / R, nó có thể liên quan đến sự gia tăng ATP-GC bởi HCF -1 (Wong và Ko, 2013 ). b-sitosterol (BS), như một hợp chất kỵ nước của HCF1, làm giảm mức LDH và tăng chu trình oxy hóa khử glutathione tế bào ở chuột cái I / R cơ tim. Nhưng BS không có ảnh hưởng đáng kể đến ATP-GC ty thể trong cơ tim chuột đực hoặc chuột cái (Wong và cộng sự, 2014). Do đó, tác động của ATP-GC ti thể trongChiết xuất Cistanche Desticola Macó thể phụ thuộc vào các hợp chất khác, cần được nghiên cứu thêm.

Bấm để xem các sản phẩm chiết xuất từ ​​Cistanche tubulosa

Từ khóa: chuyển hóa năng lượng, thiếu máu cơ tim, thuốc bắc, chuyển hóa tim, chức năng ty thể

GIỚI THIỆU

Bệnh tim thiếu máu cục bộ (IHD) là nguyên nhân tử vong phổ biến nhất trong số các bệnh tim mạch, gây ra gánh nặng kinh tế và xã hội đáng kể. Nghiên cứu Gánh nặng Bệnh tật Toàn cầu năm 2017 (GBD 2017) đã báo cáo rằng tổng số ca tử vong do IHD đã tăng từ 7,30 lên 8,93 triệu người trong giai đoạn 2007-2017 ở cấp độ toàn cầu (GBD 2017 Các cộng tác viên Nguyên nhân Tử vong, 2018). IHD chủ yếu bao gồm bệnh tim mạch vành (bao gồm đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim không béo và tử vong do mạch vành), thiếu máu cơ tim không triệu chứng, đột tử do tim và suy tim do thiếu máu cục bộ (Wong, 2014; Guo và cộng sự, 2018). Các phương pháp điều trị hiện nay chủ yếu phụ thuộc vào các can thiệp y tế như statin, thuốc chống kết tập tiểu cầu, thuốc chẹn thụ thể beta (thuốc chẹn b) và thuốc ức chế men chuyển (ACEI), ngoài các thủ thuật phẫu thuật như can thiệp mạch vành qua da (PCI) và phẫu thuật ghép nối động mạch vành (CABG). Mặc dù các liệu pháp y tế và phẫu thuật này đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong sau IHD, nhưng hàng triệu bệnh nhân vẫn có các triệu chứng lâm sàng, bao gồm tức ngực, tim đập nhanh, khó thở và mệt mỏi. Do đó, điều quan trọng là phải phát triển các chiến lược điều trị mới liên quan đến các cơ chế khác nhau trong thiếu máu cục bộ cơ tim và thậm chí là tái tưới máu ..

Chuyển hóa năng lượng ở tim đóng một vai trò quan trọng trong sự tiến triển của các bệnh tim mạch. Van Bilsen và cộng sự. (2004) đề xuất khái niệm tái tạo chuyển hóa cơ tim. Với sự phát triển của khoa học hiện đại và công nghệ tiên tiến, những thay đổi trong năng lượng cơ tim như thay đổi trong việc sử dụng chất nền năng lượng, suy giảm quá trình phosphoryl hóa oxy hóa ty thể, giảm khả năng vận chuyển và sử dụng adenosine triphosphate (ATP) ngày càng được công nhận là đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế của IHD (Fukushima và cộng sự, 2015; Tuomainen và Tavi, 2017). Sự cạn kiệt năng lượng của tim dẫn đến rối loạn chức năng co bóp của tim, tái cấu trúc tâm thất trái, và thậm chí là suy tim (HF). Do đó, ngày càng có nhiều bằng chứng ủng hộ rằng việc điều chỉnh chuyển hóa năng lượng của tim có thể là một phương tiện hiệu quả để cải thiện chức năng tim và làm chậm sự tiến triển thành HF (Neubauer, 2007; Lang và cộng sự, 2015; Qi và Young, 2015; Yang và cộng sự, 2016 ; Tuomainen và Tavi, 2017). Thuốc thảo dược Trung Quốc (CHM) đã thu hút nhiều sự chú ý gần đây như một chiến lược điều trị tiềm năng để phòng ngừa và điều trị chứng thiếu máu cục bộ cơ tim thông qua điều chỉnh chuyển hóa năng lượng. Đây là một chiến lược mới để bảo vệ cơ tim thiếu máu cục bộ chống lại IHD. Đánh giá này tập trung vào hiệu quả tiềm năng của các loại thảo mộc, các thành phần hoạt tính sinh học chính (MBC) và các công thức thảo dược Trung Quốc (CHF) trong việc điều chỉnh chuyển hóa năng lượng tim trong IHD, cũng như các cơ chế liên quan.

MỤC TIÊU VÀ KÝ HIỆU CỦA PHƯƠNG PHÁP ĐO NĂNG LƯỢNG TIM MẠCH ĐỐI VỚI THUỐC THẢO DƯỢC TRUNG QUỐC

Thuyết "khí huyết" của bệnh TCM được kết nối với quá trình chuyển hóa năng lượng của tim

Trái tim khỏe mạnh của người trưởng thành có nhu cầu năng lượng cao liên tục và cần phải co bóp liên tục để cung cấp máu và oxy cho cơ thể. Là những nhà cung cấp năng lượng cho tế bào cơ tim, ty thể liên tục cung cấp năng lượng cần thiết cho hoạt động co cơ tim. Trong điều kiện bình thường, hầu như tất cả quá trình tạo ATP trong tim người lớn khỏe mạnh đến từ quá trình phosphoryl hóa oxy hóa ty thể, phần còn lại chủ yếu bắt nguồn từ quá trình đường phân. Trong thiếu máu cơ tim, quá trình phosphoryl hóa oxy hóa ty thể bị suy giảm cung cấp không đủ ATP cho các tế bào cơ tim. Các bằng chứng hiện có cho thấy rằng chuyển hóa năng lượng của tim có mối tương quan tốt với chức năng tim. Khả năng dẫn truyền năng lượng của tim giảm dẫn đến rối loạn chức năng bơm tim, rối loạn lưu lượng máu, rối loạn chức năng co bóp của tim và thậm chí là suy tim (Huss và Kelly, 2005). Việc tìm kiếm các chiến lược điều trị để điều chỉnh chuyển hóa năng lượng của tim là một trong những thách thức lớn trong các bệnh tim mạch.

Y học cổ truyền Trung Quốc (TCM) được đặc trưng bởi một "khái niệm toàn diện" rằng cơ thể được coi là một tổng thể. Trong TCM, Khí và máu là những chất cần thiết của sinh vật, có tác dụng duy trì hoạt động sống của con người. Khí có chức năng thúc đẩy, làm ấm, củng cố và duy trì, cung cấp năng lượng để thúc đẩy lưu thông máu và giữ cho máu không ngừng theo trong các mạch. Là tác phẩm y học cổ điển đầu tiên của Trung Quốc và là nguồn gốc của lý thuyết TCM, Suwen of Yellow Emperor's Internal Classic mô tả rằng trái tim điều khiển máu và mạch. Nó có nghĩa là Heart-Qi thúc đẩy và duy trì sự hình thành và lưu thông máu trong mạch để nuôi dưỡng các cơ quan và mô, giữ cân bằng chất lỏng trong cơ thể và duy trì các hoạt động sinh lý bình thường. Sự dồi dào của Tâm-Khí, sự cung cấp đầy đủ máu và sự thông thoáng của mạch máu là ba thành phần chính giúp kiểm soát sự lưu thông bình thường của máu. Ở tim, Heart-Qi thúc đẩy quá trình tổng hợp ATP thông qua ATP synthase trong ty thể tim để cung cấp năng lượng sống cần thiết cho quá trình co và giãn cơ tim. Các triệu chứng của thiếu máu cơ tim trên bệnh nhân lâm sàng chủ yếu bao gồm tức ngực, tim đập nhanh, khó thở và suy nhược. Các triệu chứng thiếu máu cơ tim này tương ứng với các triệu chứng của hội chứng thiếu khí ở tim, càng làm rối loạn tuần hoàn máu và rối loạn vi tuần hoàn tim dẫn đến hội chứng ứ máu. Thiếu hụt Tâm khí cũng có thể khiến Tâm dương bị suy, kèm theo một loạt các triệu chứng như mồ hôi lạnh, không chịu được lạnh và chân tay lạnh. Hơn nữa, thiếu hụt khí ở tim có thể gây ra tăng cường vi mạch, dẫn đến quá nhiều chất lỏng, đờm, phù nề và xuất huyết. Dựa trên lý thuyết "Khí huyết" của bệnh TCM, các loại thuốc thảo dược Trung Quốc có thể tăng cường hoặc điều chỉnh Khí và kích hoạt máu đã hứa hẹn là một phương pháp điều trị quan trọng để điều chỉnh chuyển hóa năng lượng của tim trong tim mạch.

Các mục tiêu có thể có của chuyển hóa năng lượng tim đối với các loại thuốc thảo dược Trung Quốc

Thuốc thảo dược Trung Quốc, như các loại thảo mộc tự nhiên, có lịch sử sử dụng lâu đời trong phòng khám trong việc điều trị các bệnh tim mạch và có các đặc tính của nhiều mục tiêu dược lý tiềm năng. Chúng có tiềm năng to lớn và duy nhất trong việc quản lý chuyển hóa năng lượng của tim, đặc biệt là trong các khía cạnh của chức năng ty thể, chuyển hóa lipid và chuyển hóa glucose. Một số mục tiêu có thể xảy ra được mô tả dưới đây, được phân loại theo quá trình chuyển hóa năng lượng của tim. Quá trình trao đổi chất liên quan đến chuyển hóa năng lượng của tim bao gồm ba thành phần chính (Hình 1), đó là, sự ưa thích cơ chất năng lượng, quá trình phosphoryl hóa oxy hóa ty thể, vận chuyển và sử dụng ATP (Neubauer, 2007).

Sử dụng chất nền năng lượng đại diện cho thành phần đầu tiên. Tế bào cơ tim có thể chuyển hóa tất cả các loại chất nền năng lượng, bao gồm axit béo, glucose, glycogen, lactate, thể xeton và một số axit amin nhất định (Heggermont và cộng sự, 2016). Các axit béo tự do (FFA) và glucose đầu tiên đi vào cơ tim từ huyết tương và sau đó được chuyển đổi tương ứng thành acyl-coenzyme A (acyl-CoA) béo và sản phẩm cuối đường phân pyruvate trong tế bào chất của tế bào cơ tim. Axit béo chuỗi dài acyl-CoA được vận chuyển vào ty thể thông qua carnitine palmitoyltransferase 1 và 2 (CPT1 và CPT2), trong khi pyruvate được đưa vào ty thể bởi chất mang pyruvate của ty thể (MPC) (Arumugam và cộng sự, 2016; Noordali và cộng sự. , 2018).

Thành phần thứ hai là quá trình phosphoryl hóa oxy hóa ty thể, cung cấp hơn 95% ATP cần thiết cho tim trưởng thành. Thông thường, quá trình oxy hóa beta axit béo (FAO), nguồn chính của quá trình phosphoryl hóa oxy hóa ty thể, cung cấp hơn 2/3 nhu cầu năng lượng ở cơ tim trưởng thành, phần còn lại được cung cấp bởi quá trình oxy hóa các chất nền như carbohydrate, lactate, ketone. cơ thể và một số axit amin (Heggermont và cộng sự, 2016). Các chất nền ty thể này thông qua các bước trao đổi chất cụ thể (đặc biệt là quá trình oxy hóa beta axit béo và quá trình oxy hóa pyruvate) tạo ra acetyl coenzyme A (acetyl-CoA), sau đó đi vào chu trình axit tricarboxylic (TCA) (Kolwicz và cộng sự, 2013). Nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) và flavin adenine dinucleotide (FADH2) lần lượt được tạo ra bởi chu trình TCA và quá trình oxy hóa beta (Schwarz và cộng sự, 2014). NADH và FADH2 cung cấp các điện tử năng lượng cao vào chuỗi vận chuyển điện tử ty thể (ETC), tạo ra một gradient điện hóa thông qua phức hợp ETC (phức hợp IV) xuyên qua màng trong ty thể (IMM), sau đó thúc đẩy quá trình tổng hợp ATP (Huss và Kelly, 2005). Trong số đó, ATP synthase (phức hợp V), là bước cuối cùng của quá trình phosphoryl hóa oxy hóa ty thể, tạo ra ATP bằng cách phosphoryl hóa adenosine diphosphate (ADP). Sự chuyển giao electron giữa các phức chất được thực hiện qua trung gian của ubiquinone (CoQ) và cytochrome c (Cyt c). Cùng với việc tạo ra NADH và FADH2, chu trình TCA cũng tạo ra citrate dư thừa trong dịch bào, nơi nó được chuyển hóa thành acetyl CoA (Murphy và cộng sự, 2016; Noordali và cộng sự, 2018). Cytosolic acetyl CoA tiếp tục được chuyển đổi thành malonyl CoA thông qua acetyl CoA carboxylase (ACC), trong khi malonyl CoA, một chất ức chế mạnh CPT -1, có thể được chuyển đổi trở lại thành acetyl CoA thông qua malonyl CoA decarboxylase (MCD), do đó điều chỉnh sự xâm nhập của FFA vào ty thể một lần nữa (Fukushima và cộng sự, 2015; Noordali và cộng sự, 2018). Thành phần thứ ba bao gồm vận chuyển và sử dụng ATP trong tim thông qua hệ thống creatine kinase (CK) (Neubauer, 2007; Fukushima và cộng sự, 2015). Phốt phát năng lượng cao được chuyển từ ATP được tạo ra thông qua quá trình phosphoryl hóa oxy hóa trong ty thể thành creatine (Cr), do đó hình thành phosphocreatine (PCR) và ADP nhờ hoạt động của creatine kinase của ty thể. Phosphocreatine nhanh chóng khuếch tán từ ty thể vào myofibrils và sau đó cải tổ ATP và Cr thông qua hoạt động của myofibrillar creatine kinase (Neubauer, 2007). Sau đó, ATP được myosin ATPase sử dụng để tạo ra lực co bóp của tim, trong khi Cr tự do khuếch tán trở lại ty thể.

Tín hiệu phiên mã có thể có của quá trình chuyển hóa năng lượng tim đối với các loại thuốc thảo dược Trung Quốc

Các cơ chế chuyển hóa năng lượng của tim rất phức tạp và được điều khiển chủ yếu bởi các protein chuyển hóa (các enzym và các thành phần phiên mã) điều chỉnh sự biểu hiện của một số lượng lớn các gen liên quan đến chuyển hóa năng lượng cơ tim thông qua nhiều con đường trao đổi chất (Stanley và cộng sự, 2005). Đặc biệt, cấu trúc và chức năng của ti thể được quy định bởi nhiều gen, bao gồm 37 gen được mã hóa trong ADN ti thể và một số lượng đáng kể được mã hóa trong ADN hạt nhân (Ham và Raju, 2016). Ngày càng rõ ràng rằng nhiều đường xuyên âm và đường truyền tín hiệu hạt nhân-ty thể đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh chuyển hóa năng lượng tim trong điều kiện thiếu máu cục bộ (Qi và Young, 2015; Murphy và cộng sự, 2016).

Thuốc thảo dược Trung Quốc cũng có thể điều chỉnh nhiều con đường tiềm năng vì đặc tính đa thành phần của chúng. Một số con đường khả thi này được mô tả dưới đây (Hình 2). Protein kinase được kích hoạt bởi adenosine monophosphate (AMPK) là một cảm biến năng lượng nội bào quan trọng và sự hoạt hóa của nó liên quan đến nhiều con đường tín hiệu, bao gồm điều chỉnh chuyển hóa glucose và axit béo, chức năng ty thể và tự động (Murphy et al., 2016; Nishida và Otsu , 2016). AMPK bao gồm ba tiểu đơn vị protein: một tiểu đơn vị xúc tác, chứa vị trí Thr172 phải được phosphoryl hóa để kích hoạt AMPK, và hai tiểu đơn vị điều chỉnh (g và b) (Zaha và Young, 2012). Hoạt động AMPK được kích hoạt một phần bởi sự gia tăng tỷ lệ AMP / ATP ở trạng thái năng lượng thấp. Trong thời gian thiếu máu cục bộ cơ tim, hoạt động của AMPK trong cơ tim được kích hoạt như một phản ứng thích ứng với căng thẳng của tế bào cơ tim, dẫn đến một loạt các thay đổi trong con đường trao đổi chất. Việc kích hoạt AMPK làm tăng sự hấp thu glucose của tế bào bằng cách làm trung gian vận chuyển chất vận chuyển glucose 4 (GLUT4) từ tế bào đến màng sarcolemma trong bệnh thiếu máu cục bộ ở giai đoạn thích ứng sớm (Russell và cộng sự, 2004; Qi và Young, 2015), và thúc đẩy đường phân thông qua quá trình phosphoryl hóa phosphofructokinase 2 (PFK2) (Marsin và cộng sự, 2000). AMPK có thể ức chế hoạt động của glycogen synthase (GS), gián tiếp thúc đẩy việc sử dụng glycogen (Qi và Young, 2015). Hơn nữa, AMPK cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh chuyển hóa lipid. AMPK hoạt hóa tạo điều kiện thuận lợi cho cơ tim hấp thu axit béo bằng cách thúc đẩy sự chuyển vị của chất vận chuyển axit béo CD36 (Luiken và cộng sự, 2003). Trong khi đó, việc Kích hoạt AMPK tiếp tục dẫn đến việc giảm mức malonyl-CoA thông qua việc bất hoạt ACC, thúc đẩy hiệu quả quá trình oxy hóa axit béo bằng cách giảm ức chế CPT -1 (Dyck và Lopaschuk, 2006) (Hình 1). Trong khi đó, quá trình hình thành sinh học ti thể giữ ở trạng thái cân bằng động, trải qua quá trình hợp nhất và phân hạch liên tục. Protein liên quan đến Dynamin 1 (Drp1) và Phân hạch 1 (Fis1) được biết là có tác dụng thúc đẩy sự phân hạch của ty thể. Mitofusin 1 và 2 (MFN1 và MFN2) chủ yếu làm trung gian dung hợp màng ngoài, trong khi Opa1 chịu trách nhiệm chính cho sự dung hợp màng trong. Sự mất cân bằng động lực học ty thể dẫn đến những khiếm khuyết về hình thái của ty thể và rối loạn chức năng của ty thể trong bối cảnh thiếu máu cục bộ. Kích hoạt AMPK do thiếu oxy gây ra có thể thúc đẩy quá trình phân hạch ti thể thông qua quá trình phosphoryl hóa yếu tố phân hạch ti thể (MFF), được coi là thụ thể màng ngoài ti thể đối với Drp1, một loại enzym thiết yếu để cung cấp động lực trong quá trình phân hạch ti thể (Garcia và Shaw, 2017 ). Bên cạnh đó, autophagy được điều chỉnh bằng cách kích hoạt AMPK, giúp phục hồi chức năng cơ tim bị suy giảm thông qua mục tiêu cơ học của rapamycin (mTOR) (Wu và cộng sự, 2020a).

Chất coactivator gamma (PPARg) thụ thể kích hoạt peroxisome (PGC -1 a) là một chất trung gian có đặc điểm nổi bật của quá trình sinh học ty thể và hô hấp, và hoạt động của nó cũng có thể được điều chỉnh bằng cách phosphoryl hóa AMPK (Gundewar và cộng sự, 2009) ( Hình 2). Ngoài phosphoryl hóa AMPK, hoạt tính PGC - 1 được kiểm soát chặt chẽ bởi Deacetylase sirtuin phụ thuộc NAD cộng với phụ thuộc -1 (SIRT1), giúp thúc đẩy quá trình sinh học ty thể (Fernandez-Marcos và Auwerx, 2011; Zaha and Young , 2012; Ham và Raju, 2016). Là một yếu tố đồng yếu tố, PGC -1 a được biết là kiểm soát sự biểu hiện của nhiều thụ thể nhân và các yếu tố phiên mã, do đó điều chỉnh toàn bộ kiểu hình chuyển hóa của tế bào cơ tim. PGC -1 điều chỉnh quá trình sinh học ty thể và quá trình phosphoryl hóa oxy hóa bằng cách trực tiếp kích hoạt các yếu tố hô hấp nhân (NRF1 và NRF2) và yếu tố phiên mã alpha (ERRa) thụ thể liên quan đến estrogen. NRF1 kích hoạt quá trình tổng hợp xuôi dòng yếu tố phiên mã A (MTTF) của ty thể, yếu tố này điều chỉnh sự sao chép, phiên mã và duy trì mtDNA (Kang và Hamasaki, 2005; Rowe và cộng sự, 2010). Là một đối tác phiên mã chính của PGC -1 a, ERRa có thể gây ra sự gia tăng sự biểu hiện của NRF2, điều chỉnh chu kỳ và sự biệt hóa của tế bào cơ tim và quá trình sinh học ty thể (Ham và Raju, 2016). PGC -1 một PPARa cũng được đồng hoạt hóa, liên quan đến chuyển hóa axit béo trong tế bào cơ tim (Finck, 2007; Lehman và cộng sự, 2000). Hơn nữa, sự hoạt hóa PGC -1 giúp tăng cường hô hấp của ty thể bằng cách tăng sự biểu hiện của các tiểu đơn vị cytochrome c, cytochrome c oxidase II và IV (COX-II và IV), và ATP synthase (Choi et al., 2008; Espinoza et al. ., 2010).

TÁC DỤNG ĐIỀU HÒA CỦA CÁC THUỐC THẢO DƯỢC TRUNG QUỐC ĐỐI VỚI METABOLISM NĂNG LƯỢNG TRONG IHD

Chuyển hóa năng lượng tim rất linh hoạt đối với các chất nền năng lượng, với sự cân bằng động được thay đổi bởi quá trình lão hóa, cũng như bối cảnh sinh lý và bệnh lý (Huss và Kelly, 2005; Arumugam và cộng sự, 2016). Quá trình oxy hóa beta axit béo tăng lên khi lão hóa đi kèm với sự giảm dần chuyển hóa glycolytic. Tim thai sử dụng quá trình oxy hóa glucose như một nguồn năng lượng chính, trong khi cơ tim của người trưởng thành phụ thuộc nhiều hơn vào chuyển hóa axit béo. Điều thú vị là trong tình trạng thiếu máu cục bộ, cấu trúc chuyển hóa của tim cho thấy những điểm tương đồng đáng kể với của thai nhi. Hiện tượng này được coi là quay trở lại "giai đoạn bào thai" (Tuomainen và Tavi, 2017). Ngoài những thay đổi trong việc sử dụng chất nền của tim, những thay đổi trong cấu trúc và chức năng của ty thể đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế của IHD. Ti thể tim, như là những cơ quan mạnh mẽ của các tế bào cơ tim, liên quan đến một loạt các quá trình phức tạp của quá trình phosphoryl hóa oxy hóa. Chúng không chỉ là nguồn chính để tổng hợp ATP và sản xuất các loại oxy phản ứng (ROS) trong tế bào cơ tim, mà còn đóng một vai trò quan trọng trong quá trình apoptosis. Thiếu oxy / thiếu máu cục bộ cơ tim ức chế một loạt các quá trình phosphoryl oxy hóa ty thể và chuyển hướng pyruvate thành lactate dẫn đến axit hóa tế bào. Tế bào cơ tim thiếu máu cục bộ cho thấy khả năng tổng hợp ATP giảm rõ rệt, sản xuất ROS ty thể tăng đáng kể, dòng chảy canxi và thậm chí quá tải cộng với Ca2 dẫn đến chuyển đổi tính thấm màng ty thể, mất điện thế màng ty thể (MMP), và ty thể sưng lên khi giải phóng. của cytochrome c. Những hiện tượng này tiếp tục gây ra sự kích hoạt apoptosome và quá trình apoptosis qua trung gian caspase (Ham và Raju, 2016). Khi tái tưới máu, xảy ra một loạt các biến đổi của ty thể, bao gồm sự tái lập nhanh chóng quá trình phosphoryl oxy hóa, ức chế hoạt động của chuỗi hô hấp, tích tụ ROS của ty thể và quá tải cộng với Ca2, lỗ chuyển tiếp tính thấm màng ty thể (mPTP) mở ra, quá trình chết phụ thuộc vào ty thể. , và thậm chí chết tế bào (Ham và Raju, 2016; Wu và cộng sự, 2020a).

Các liệu pháp hiện đại, chẳng hạn như ACEI và thuốc chẹn bêta, có tác động gián tiếp đến chuyển hóa tim ngoài các tác dụng cổ điển của chúng, nhưng chúng không ảnh hưởng trực tiếp đến chuyển hóa năng lượng của tim (Neubauer, 2007). Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy rằng việc điều chỉnh chuyển hóa ở tim có thể là phương pháp điều trị đầy hứa hẹn ở bệnh nhân IHD (Noordali và cộng sự, 2018; Doehner và cộng sự, 2014; Heggermont và cộng sự, 2016). Các chất điều biến chuyển hóa đã biết như Trimetazidine, L-Carnitine và Coenzyme Q10 hiện đang được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng. Cơ chế trao đổi chất của các chất điều biến này chủ yếu liên quan đến việc ức chế quá trình oxy hóa axit béo, kích thích quá trình oxy hóa glucose và bảo vệ chức năng của ty thể (Suner và Cetin, 2016; Di Napoli và cộng sự, 2007; Xue và cộng sự, 2007; Fotino và cộng sự. , 2013). Tại TCM, các loại thuốc thảo dược Trung Quốc được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh tim mạch tại các phòng khám. CHM có những ưu điểm riêng do đặc tính dược lý của thuốc đa thành phần, đa đích, đa đường. Ngày càng có nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng CHM với việc bổ sung Khí hoặc Dương và kích hoạt máu hoặc giải quyết tình trạng ứ máu có thể điều chỉnh chuyển hóa năng lượng của tim trong IHD (Wong và Ko, 2013; Chen và cộng sự, 2015; Zhang và cộng sự, 2013; Li và cộng sự, 2018a).

Trong bài viết này, chúng tôi chủ yếu tóm tắt các tác động trao đổi chất và cơ chế cơ bản của các loại thuốc thảo dược Trung Quốc, thành phần hoạt tính sinh học chính của CHM và các công thức thảo dược Trung Quốc trong IHD, tương ứng (Bảng 1 và 2). Đặc biệt, mô hình nhồi máu cơ tim cấp thường được gây ra bởi thắt động mạch vành giảm xuống trước bên trái (LAD), là mô hình động vật phẫu thuật được sử dụng rộng rãi nhất. Mô hình nhồi máu cơ tim do Isoproterenol (Iso) là một mô hình NMCT không phẫu thuật đã phát triển tốt (Kumar và cộng sự, 2016). Do đó, các tiêu chí thu nhận chính bao gồm mô hình MI có Iso, mô hình MI do thắt động mạch vành LAD, và mô hình tổn thương do thiếu máu cục bộ cơ tim và tái tưới máu (I / R). Các tiêu chí loại trừ chính bao gồm tập luyện thể dục, phân tích chất chuyển hóa, mô hình HF do angiotensin II gây ra, mô hình HF do thắt động mạch chủ bụng, thiếu máu cục bộ cơ tim do coban clorua và tổn thương cơ tim do doxorubicin.

Tác dụng và cơ chế trao đổi chất của các loại thảo mộc và các thành phần hoạt tính sinh học chính

Tăng sinh và bổ sung Qi

Astragalus mongholicus Bunge (Astragali Radix)

Astragalus mongholicus Bunge (cây Hoàng kỳ, AM), còn được gọi là Hoàng kỳ ở Trung Quốc, được coi là một trong những loại thuốc bổ khí chính. Được phân loại như một loại thảo mộc cấp cao nhất trong "Thần Nông Bến Cao Jing", xương cựa mongholicus Bunge được sử dụng rộng rãi để điều trị các bệnh tim mạch (Ma và cộng sự, 2013). Các nghiên cứu gần đây đã tập trung vào tác dụng bảo vệ tim mạch của nó, đặc biệt là những tác dụng liên quan đến cải thiện chuyển hóa năng lượng. Chiết xuất Astragali Radix (ARE) có tác dụng bảo vệ tim mạch chống lại nhồi máu cơ tim do thắt LAD bằng cách điều chỉnh mức độ FFA, axit pyruvic (PA) và axit lactic (LA) trong huyết thanh và mô cơ tim, do đó tạo ra nhiều năng lượng hơn (Jin et al. ., 2014). Astragalosides được chiết xuất gần như từ Astragali Radix. Astragalosides (5 mg / kg / ngày, ip) cho thấy tác dụng bảo vệ bằng cách tái cân bằng Ca2 nội bào cộng với cân bằng nội môi và điều chỉnh chuyển hóa năng lượng trong chấn thương do thiếu máu cục bộ cơ tim do Iso. Tuy nhiên, cơ chế của Astragalosides vẫn chưa được báo cáo (Chen và cộng sự, 2006). Astragaloside IV (AS-IV), một thành phần hoạt tính sinh học chính của astragaloside, đã được báo cáo để cải thiện rối loạn chức năng tim và điều chỉnh chuyển hóa năng lượng ở mô hình chuột MI. Cơ chế trao đổi chất có thể được thực hiện qua trung gian thúc đẩy sự biểu hiện của tiểu đơn vị phức hợp V và ATP synthase delta-subunit (ATP5D) (Cui và cộng sự, 2018). Một thử nghiệm khác đã xác định vai trò chuyển hóa của AS IV trong thiếu máu cục bộ cơ tim và tổn thương do thiếu máu cục bộ / tái tưới máu. AS-IV cũng tăng cường sự biểu hiện của ATP5D và Phức hợp V (Tu và cộng sự, 2013). Những kết quả này chỉ ra rằng AS-IV có thể điều chỉnh quá trình chuyển hóa năng lượng thông qua hô hấp của ty thể. Bên cạnh đó, AS-IV có thể điều chỉnh quá trình sinh tổng hợp năng lượng. Zhang và cộng sự. (2015) phát hiện ra rằng AS-IV cải thiện huyết động của tim, sinh tổng hợp năng lượng qua trung gian và điều chỉnh ATP5D và PGC -1 một biểu hiện trong chấn thương tim do Iso. Trong tế bào cơ tâm thất chuột sơ sinh (NRVMs), cơ chế bảo vệ tim của AS-IV có thể được thực hiện qua trung gian điều hòa yếu tố hạt nhân NF-kB / PGC -1 tín hiệu (Zhang và cộng sự, 2015). Glycogen synthase kinase -3 b (GSK -3 b), một serine / threonine-protein kinase, tương tác với các protein ty thể như PI3K-Akt, PGC -1 a và các tiểu đơn vị của mPTP, đóng một vai trò thiết yếu trong việc liên quan đến quá trình sinh học ty thể, tính thấm của ty thể và chuyển hóa glycogen (Yang và cộng sự, 2017a). Formononetin là hợp chất isoflavonoids chính của Radix Astragali. Formononetin tăng cường sự phosphoryl hóa GSK -3 b và Akt trong tế bào H9c2 trong quá trình thiếu oxy-glucose (OGD) và tái oxy hóa, do đó làm giảm hoạt động của GSK -3 b đối với việc mở mPTP (Cheng và cộng sự, 2016). Kaempferol, một flflavonoid tự nhiên, tồn tại trong Astragalus mongholicus Bunge và Panax ginseng CAMey. Kaempferol cho thấy tác dụng bảo vệ tim thông qua con đường ty thể chống lại tổn thương do thiếu máu cục bộ / tái tưới máu trong NRVMs. Các cơ chế bảo vệ tim mạch có thể được thực hiện qua trung gian của SIRT1 (Guo và cộng sự, 2015). Astragalus polysaccharides (AP) có khả năng cải thiện sinh tổng hợp năng lượng của tim và ngăn ngừa tổn thương do thiếu máu cục bộ ở tim do Iso bằng cách điều chỉnh yếu tố hoại tử khối u TNF-a / PGC -1 sinh tổng hợp năng lượng qua trung gian truyền tín hiệu, cả in vivo và in vitro. Trong số đó, ATP5D, PGC -1 a và pyruvate dehydrogenase kinase isoform 4 (PDK4) đều tăng, có nghĩa là AP có thể liên quan đến chuyển hóa năng lượng (Luan et al., 2015).

Panax ginseng CAMey (RG)

Panax ginseng CAMey. (Radix ginseng), còn được gọi là Ren Shen, được biết đến nhiều với tác dụng "Bổ khí" trong bệnh TCM và được xếp vào danh sách các loại thảo mộc bậc nhất trong "Thần Nông Bến Cao Jing". Trong thập kỷ trước, các thành phần hoạt tính tiêu biểu của nhân sâm Radix (bao gồm Ginsenoside Rb1, Ginsenoside Rd, Ginsenoside Rg1, Ginsenoside Rg5, Panax ginseng Polysaccharide, và tổng số ginsenosides) đã được chứng minh là có tác dụng đáng kể đối với quá trình chuyển hóa năng lượng. Ginsenoside Rb1 (Rb1), một thành phần hiệu quả chính của Panax ginseng, đã được chứng minh là điều chỉnh chuyển hóa năng lượng trong bệnh thiếu máu cục bộ cơ tim và chấn thương tái tưới máu, phì đại, và thậm chí cả HF (Zheng et al., 2017). Trong mô hình nhồi máu cơ tim ở chuột, Rb1 có thể làm tăng sự biểu hiện của ATP5D ty thể và phức hợp V (Cui và cộng sự, 2018). Trong chấn thương do thiếu máu cục bộ / tái tưới máu, Rb1 làm giảm kích thước nhồi máu, ức chế mở mPTP, phục hồi MMP và điều chỉnh biểu hiện p-AKT và p-GSK -3 b. Những kết quả này chỉ ra rằng tác dụng bảo vệ của Rb1 chống lại tổn thương cơ tim do I / R gây ra có thể liên quan đến việc bảo vệ chức năng ti thể (Li và cộng sự, 2016b). Tương tự, Rb1 có thể bảo vệ tế bào tim và điều chỉnh quá trình chuyển hóa năng lượng chống lại tổn thương cơ tim do I / R gây ra thông qua con đường tín hiệu RhoA (Cui và cộng sự, 2017). Ginsenoside Rd (Rd) là một chiết xuất hoạt tính sinh học khác từ Panax ginseng CAMey. Wang và cộng sự. (2013) phát hiện ra rằng Rd phát huy tác dụng bảo vệ tim bằng cách ổn định MMP và làm giảm sự giải phóng cytochrome c của ty thể trong chấn thương do thiếu máu cục bộ cơ tim / tái tưới máu. Là một hợp chất chính của Radix Ginseng, Ginsenoside Rg1 (Rg1) đã điều chỉnh chuyển hóa năng lượng trong tổn thương do thiếu máu cục bộ / tái tưới máu bằng cách tăng cường hàm lượng ATP và hoạt động của các phức hợp chuỗi hô hấp ty thể, một phần có thể liên quan đến liên kết của nó với RhoA và do đó ức chế RhoA / Con đường ROCK (Li và cộng sự, 2018b). Trong ống nghiệm, xử lý Rg1 (12,5 mM) tạo ra tác dụng bảo vệ tim thông qua điều chỉnh động lực của ty thể và đạt được bằng cách điều chỉnh rối loạn điều hòa glutamate dehydrogenase (GDH) và MFN2. Tuy nhiên, Rg1 không có ảnh hưởng đáng kể đến MFN1, OPA1 và Drp1 (Dong et al., 2016). Mitochondrial hexokinase-II (HK-II), là một phân tử quan trọng trong quá trình đường phân, có khả năng giữ tính toàn vẹn của ty thể và ngăn chặn sự chết của ty thể (Roberts và Miyamoto, 2015). Ginsenoside Rg5 (Rg5) cải thiện tình trạng tổn thương cơ tim do thiếu máu cục bộ do iso gây ra thông qua việc ức chế quá trình oxy hóa axit béo và điều chỉnh sự mất cân bằng động lực học ty thể. Rg5 có thể cải thiện rối loạn chức năng ti thể thông qua việc điều chỉnh liên kết HK II của ty thể và giảm sự tuyển dụng Drp1 vào ty thể thông qua kích hoạt Akt (Yang và cộng sự, 2017c). Panax ginseng Polysaccharide (PGP) có tác dụng bảo vệ tim mạch và bảo vệ chức năng ty thể trong tổn thương I / R cơ tim. Trong ống nghiệm, PGP làm giảm sự giải phóng cytochrome c của ty thể, duy trì MMP và phục hồi hô hấp của ty thể (Zuo và cộng sự, 2018). Tổng số ginsenosides (TGS) của RG đã được báo cáo để tăng cường chuyển hóa năng lượng bằng cách tăng chuyển hóa glucose và kích hoạt biểu hiện protein liên quan đến chu trình TCA trong cơ tim chuột thiếu máu cục bộ (Wang và cộng sự, 2012).

Rhodiola Rosea L. (RR)

Rhodiola Rosea L., một loại cây nổi tiếng ở Tây Tạng, đã được chứng minh là có thể điều trị nhiều loại bệnh tim mạch, bao gồm IHD, rối loạn nhịp tim và đau thắt ngực (Yu và cộng sự, 2014; Liu và cộng sự, 2016). Salidroside (SAL) là thành phần chính được chiết xuất và tinh chế từ Rhodiola. Chang và cộng sự. (2016) báo cáo rằng SAL có tác dụng bảo vệ tim mạch bằng cách điều chỉnh chuyển hóa năng lượng trong tổn thương cơ tim do tắc động mạch vành. SAL tăng cường hàm lượng ATP và glycogen thông qua các đường dẫn tín hiệu AMPK / PGC -1 và AMPK / NF kB (Chang XY và cộng sự, 2016).

Nấm linh chi (GL)

Ganoderma Lucidum (Nấm linh chi), thường được gọi là Linh chi ở các nước Châu Á, có tác dụng chống oxy hóa và bảo vệ tim mạch. Chiết xuất Ganoderma Lucidum cải thiện tổn thương do thiếu máu cục bộ cơ tim bằng cách cải thiện rối loạn chức năng ti thể ở chuột nhồi máu cơ tim do iso. Cơ chế này có thể liên quan đến hoạt động của các enzym của chu trình TCA và các phức hợp chuỗi hô hấp ty thể như phức hợp I, II, III và IV (Sudheesh và cộng sự, 2013). Polysaccharide atrum Ganoderma atrum (PSG -1) được coi là thành phần hoạt tính sinh học chính trong Ganoderma Lucidum. Li và cộng sự. (2010) báo cáo rằng PSG -1 bảo vệ các tế bào cơ tim bằng con đường ty thể trong tình trạng chấn thương NRVM do thiếu oxy / tái oxy hóa. PSG -1 giảm sự giải phóng cytochrome c từ ty thể thành cytosol và nâng cao mức MMP (Li và cộng sự, 2010).

Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino (GPM)

Là một trong những loại thuốc bổ sung Qi, Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino có tác dụng chống tăng huyết áp, chống tăng lipid máu, chống viêm và chống lão hóa (Zhang và cộng sự, 2018a). Gypenosides (GP) là saponin chính của Gynostemma pentaphyllum, có tác dụng bảo vệ tim mạch ở chuột nhồi máu cơ tim. Yu và cộng sự. (2016) phát hiện ra rằng GP làm giảm đáng kể kích thước nhồi máu cơ tim và bảo vệ chức năng ty thể trong chấn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ cơ tim. GP nâng cao mức ATP, điều chỉnh các hoạt động enzym của chuỗi hô hấp ty thể và duy trì tính toàn vẹn của màng ty thể (Yu et al., 2016).

Tiếp tục đọc