Kháng thể đơn dòng là liệu pháp trị liệu thần kinh Phần 2

4.2. Hành động gián tiếp hoặc qua trung gian miễn dịch

Sự khác biệt được bảo tồn ở các vùng cố định (Fc) của kháng thể IgG phân biệt chúng thành bốn phân lớp: IgG1, IgG2, IgG3 và IgG4 [158,159].

Sự khác biệt mang tính bảo thủ đề cập đến sự khác biệt trong hoạt động của từng cá nhân về trí nhớ, suy nghĩ, cảm xúc, v.v. Sự khác biệt này có thể liên quan đến nhiều yếu tố như tuổi tác, giới tính, văn hóa và trình độ học vấn. Trong số đó, những khác biệt mang tính bảo thủ đặc biệt có ý nghĩa trong trí nhớ.

Mối quan hệ giữa sự khác biệt bảo thủ và trí nhớ có ảnh hưởng lẫn nhau. Những người có tính bảo thủ mạnh thường chú ý nhiều hơn đến lịch sử, truyền thống, quy tắc, v.v., điều này có thể giúp họ ghi nhớ tốt hơn vì trí nhớ đòi hỏi sự chú ý đến các chi tiết và bối cảnh. Đồng thời, tính bảo thủ còn liên quan đến việc duy trì thói quen, ổn định cảm xúc, từ đó cũng giúp cải thiện trí nhớ.

Mặt khác, chủ nghĩa bảo thủ không nhất thiết dẫn đến hiệu suất ghi nhớ xuất sắc. Một số người có tính cởi mở cao là người có tư duy nhanh nhạy và tò mò, có thể hiểu và ghi nhớ thông tin sâu sắc hơn thông qua tư duy đa dạng và phân tích đa góc độ. Họ sẵn sàng thử thách, thất bại và chấp nhận thử thách hơn. Sự “mở” này có thể mang lại nhiều cơ hội học tập và trải nghiệm trí nhớ hơn, từ đó nâng cao khả năng ghi nhớ.

Nói chung, bất kể thế mạnh của chủ nghĩa bảo thủ là gì, điều quan trọng là phải phát huy điểm mạnh của mình và tận dụng lợi thế của mình để cải thiện trí nhớ. Trong cuộc sống hàng ngày, bạn có thể kích thích trí não, tăng cường trí nhớ và khả năng học tập thông qua nhiều cách khác nhau như đọc nhiều, nghe nhạc và học các kỹ năng mới. Đồng thời, việc duy trì thái độ lạc quan cũng là yếu tố then chốt trong việc cải thiện trí nhớ, bởi cảm xúc có liên quan mật thiết đến trí nhớ. Chỉ bằng cách luôn lạc quan, chúng ta mới có thể đạt được hiệu suất tốt hơn về mọi mặt. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche có thể cải thiện trí nhớ một cách đáng kể, bởi vì Cistanche có tác dụng chống oxy hóa, chống viêm và chống lão hóa, có thể giúp làm giảm quá trình oxy hóa và các phản ứng viêm trong não, từ đó bảo vệ sức khỏe. hệ thống thần kinh. Ngoài ra, Cistanche còn có thể thúc đẩy sự phát triển và sửa chữa các tế bào thần kinh, từ đó tăng cường khả năng kết nối và chức năng của mạng lưới thần kinh. Những tác động này có thể giúp cải thiện trí nhớ, khả năng học tập và tốc độ tư duy, đồng thời có thể ngăn ngừa sự xuất hiện của rối loạn chức năng nhận thức và các bệnh thoái hóa thần kinh.

Bấm Biết để tăng sức mạnh bộ nhớ

Các vùng Fc này liên quan đến việc liên kết với các thụ thể Fe (FcyR), thành phần yếu tố bổ sung 1g (C1q) và thụ thể sơ sinh (FcRn), và do đó, chúng xác định khả năng của các lớp con IgG khác nhau để điều hòa các chức năng tác động như thực bào, gây độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể, kích hoạt bổ thể và xác định thời gian bán hủy cũng như khả năng vận chuyển qua nhau thai và vận chuyển qua bề mặt niêm mạc của chúng [159] Hầu hết các kháng thể không liên hợp đều mang IgG1 Fc của người, một kiểu hình kích hoạt hiệu quả hệ thống miễn dịch với phạm vi khai thác các tế bào và phân tử miễn dịch khác nhau để tiêu diệt tế bào mục tiêu.

Do đó, IgGl mAbs có thể kích hoạt các tế bào diệt tự nhiên (NK) thông qua CD16A, gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC), liên kết với đại thực bào CD16A, CD32A và CD64 để thúc đẩy quá trình thực bào phụ thuộc kháng thể (ADPh) và kích hoạt bổ thể dẫn đến bổ thể- độc tế bào phụ thuộc (CDC) [158]. Cụ thể hơn, để kích hoạt ADCC, miền liên kết Fc của kháng thể liên kết với một kháng nguyên cụ thể được biểu hiện trên bề mặt của tế bào đích.

Sau đó, kháng thể có thể tuyển dụng các tế bào NK để phân giải tế bào đích [150]. CDC được kích hoạt khi yếu tố bổ sung C1 liên kết với phức hợp kháng thể-kháng thể IgG1 hoặc IgG3, dẫn đến việc kích hoạt tầng bổ sung mà đỉnh điểm là hình thành phức hợp tấn công màng C5b-9 (MAC) tạo thành lỗ nước trong mục tiêu tế bào dẫn đến sự ly giải của nó [160].

Hầu hết các mAbs được bán trên thị trường như alemtuzumab và rituximab đều thuộc phân lớp IgG1 và được chứng minh là có tác dụng kích hoạt ADCC và CDC [73,161]. Phương thức hoạt động qua trung gian miễn dịch của mAbs được trình bày dưới dạng sơ đồ trong Hình 2.

Mặt khác, các phân lớp IgG2 và IgG4 thể hiện ái lực thấp hơn với thụ thể Fc và thường được ưu tiên hơn để ngăn chặn chức năng kháng nguyên. Cụ thể hơn, phân lớp IgG2 thường được chọn để vô hiệu hóa các kháng nguyên hòa tan mà không gây ra cơ chế tác động của vật chủ như trong trường hợp của erenumab và fremanezumab [154,155].

Tương tự, IgG4 như natalizumab và galcanezumab đại diện cho một phân lớp quan trọng của mAbs thường được lựa chọn khi không mong muốn sử dụng các cơ chế tác động của vật chủ [55,155,159,162].

Hình 2. Cơ chế hoạt động của kháng thể đơn dòng. MAbs có thể hoạt động thông qua cơ chế trực tiếp (a,b) hoặc gián tiếp(c).

Các cơ chế trực tiếp bao gồm: (a) ngăn chặn các tương tác phối tử-thụ thể thông qua liên kết với (i) phối tử hoặc thụ thể hòa tan hoặc (ii) với phối tử hoặc thụ thể gắn với tế bào dẫn đến ức chế các sự kiện truyền tín hiệu xuôi dòng, (b) chủ vận thông qua liên kết với một thụ thể bằng cách bắt chước phối tử tự nhiên của nó dẫn đến kích hoạt các đường truyền tín hiệu.

Cơ chế gián tiếp là qua trung gian miễn dịch vì chúng liên quan đến việc kích hoạt một số loại tế bào và phân tử miễn dịch nhất định để tiêu diệt tế bào đích (c).

Hầu hết các mAbs đều mang vùng IgG1 Fc của con người có thể kích hoạt các tế bào tác động, chẳng hạn như tế bào giết người tự nhiên (NK) để gây độc tế bào miễn dịch phụ thuộc kháng thể (ADCC), hoặc thực bào phụ thuộc kháng thể gây ra đại thực bào (ADPH), thông qua tương tác với chúng. Thụ thể FC. Hơn nữa, vùng Fc của mAbs có thể kích hoạt bổ thể dẫn đến gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể (CDC).

4.3. mAbs liên hợp

mAbs liên hợp được kết hợp với một loại thuốc hoặc chất phóng xạ. Những mAbsare này hiện đang được sử dụng trong ung thư để đưa các chất này trực tiếp đến tế bào ung thư [163].

Chúng được thiết kế đặc biệt để tạo ra sự ngăn chặn sự tăng sinh hoặc chết tế bào trực tiếp (thường là apoptosis) và có thể cung cấp nồng độ cao hơn các tác nhân gây độc tế bào trực tiếp đến các tế bào đích mà không ảnh hưởng đến các tế bào bình thường, do đó làm giảm khả năng xảy ra phản ứng bất lợi [158].

Ibritumomab tiuxetan là một ví dụ về mAb được dán nhãn phóng xạ chống lại CD20,(một loại protein bề mặt tế bào B), được kết hợp với Yttrium phóng xạ-90 và được sử dụng liệu pháp miễn dịch phóng xạ và Ado-trastuzumab emtansine (còn gọi là TDM-1), là một kháng thể nhắm vào protein HER2 được liên hợp với một loại thuốc hóa trị liệu có tên là DM1 [164,165].

Mặc dù mAbs liên hợp không có ứng dụng lâm sàng cũng như thử nghiệm trong thần kinh học, nhưng chúng có thể được sử dụng trong tương lai để tiêu diệt mục tiêu hoặc vận chuyển thuốc đến các loại tế bào cụ thể.

4.4. Kháng thể đơn dòng đặc hiệu kép

Các mAbs đặc hiệu kép được thiết kế đặc biệt để nhận biết và liên kết đồng thời với hai epitope. Cấu trúc độc đáo của chúng mang lại tiềm năng vô hạn cho các chức năng mới.

Việc kết hợp hai vị trí liên kết riêng biệt trong một phân tử sẽ tạo ra chức năng phức hợp bị hạn chế cả về không gian và thời gian, điều này không thể đạt được bằng cách sử dụng hỗn hợp hai mAbs riêng biệt có cùng độ đặc hiệu.

Abs đặc hiệu kép có thể điều khiển các tế bào tác động đến các tế bào đích, thúc đẩy quá trình nội hóa thụ thể, cung cấp phối tử cho các quần thể tế bào cụ thể, đồng thời ngăn chặn hai con đường hoặc thúc đẩy việc di chuyển qua các rào cản sinh học [166]. Điều thứ hai đặc biệt liên quan đến thần kinh học trong đó hàng rào máu (BBB) ​​là trở ngại cho việc tiếp cận mAbs với CNS. Một đặc tính của Abs đặc hiệu kép có thể được sử dụng để đưa nó qua BBB (ví dụ, liên kết với thụ thể transferrin) và đặc tính thứ hai có thể liên kết với các mục tiêu protein để ngăn chặn hoặc thúc đẩy một quá trình hoặc tiêu diệt các tế bào khối u não [167].

Hai loại Ab đặc hiệu hiện đang được bán trên thị trường và nhiều loại khác đang được phát triển. Ví dụ như blinatumomab, được chỉ định cho bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính tái phát âm tính hoặc kháng trị với nhiễm sắc thể Philadelphia liên kết đồng thời với protein CD3 của tế bào T và protein CD19 của tế bào B tân sinh đích.

Bằng cách liên kết với cả hai protein, nó đưa các tế bào tác động T đến gần các tế bào tân sinh mục tiêu, thúc đẩy quá trình ly giải qua trung gian miễn dịch của chúng [168]. Emicizumab là một loại Ab đặc hiệu kép khác được EU và Hoa Kỳ phê duyệt cho bệnh Hemophilia A vì nó liên kết đồng thời với các yếu tố đông máu IXa và X [169].

Nhiều loại Ab đặc hiệu khác đang được phát triển lâm sàng cho một số mục đích sử dụng [168]. Nobispec Abs hiện đang được sử dụng trong trị liệu thần kinh. Tuy nhiên, bằng chứng tiền lâm sàng hứa hẹn sẽ được sử dụng trong thần kinh học trong tương lai.

Việc cung cấp cấu trúc Ab đặc hiệu kép với miền apoB gắn với LDLR để tạo điều kiện thuận lợi cho việc chuyển nó qua BBB và thúc đẩy hoạt động của alpha-secretase so với hoạt động của beta-secretase, do đó tạo điều kiện thuận lợi cho sự phân cắt APP bảo vệ thần kinh bằng alpha-secretase bằng cách sử dụng vectơ adenovirus đã cho thấy các tác dụng có lợi trong mô hình chuột của AD [170].

Ngoài ra, việc nhắm mục tiêu đồng thời yếu tố tạo mạch angiopoietin-2 (Ang-2) và protein dịch mã (TSPO), cả hai đều được biểu hiện quá mức trong u nguyên bào thần kinh đệm được điều trị bằng bevacizumab, với chuột được điều trị bằng Ab inbevacizumab đặc hiệu kép giúp kéo dài thời gian sống sót [171].

Hơn nữa, một loại Ab đặc hiệu khác nhắm mục tiêu Ang-2 và yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) cũng được phát hiện là có tác dụng kéo dài thời gian sống sót trên mô hình chuột được ghép xenogoma glioblastoma, cho thấy rằng Ab đặc hiệu nhắm mục tiêu các epitop thích hợp có thể có lợi trong ung thư thần kinh [172].

5. Liều lượng, đường dùng và dược động học

Về liều lượng, một số mAbs được dùng với liều cố định trong khi một số khác được dùng theo trọng lượng cơ thể của bệnh nhân. MAbs yêu cầu tiêm tĩnh mạch để có sinh khả dụng đầy đủ.

Trong hầu hết các trường hợp, mAbs được tiêm tĩnh mạch (ví dụ, natalizumab) hoặc tiêm dưới da (ví dụ, eremumab). Một số có thể được sử dụng theo một trong hai đường (ví dụ, rituximab), trong khi tiêm bắp cũng đã được báo cáo (ví dụ, palivizumab).

Tiêm tĩnh mạch được chọn để có sinh khả dụng cao hơn và nhanh hơn cũng như nguy cơ gây miễn dịch thấp hơn trong khi sử dụng dưới da được chọn để tránh tiêm tĩnh mạch và tạo điều kiện thuận lợi cho việc tự tiêm [147,173].

Các kháng thể tiêm dưới da được hấp thụ bởi bạch huyết và nồng độ trong huyết tương của chúng tăng chậm trong vài ngày. Abs tuần hoàn rời khỏi mạch máu theo độ dốc áp suất thủy tĩnh và thẩm thấu. Ái lực của chúng đối với epitope có tính đặc hiệu quyết định khả năng lưu giữ chúng trong các mô đích [173]. Thời gian bán hủy của mAbs thay đổi từ vài giờ đến vài tuần [174].

Thời gian bán hủy của MAb phần lớn được xác định bằng sự gắn kết của đoạn cố định (Fc) của Abs nhân bản và Abs của người thuộc lớp immunoglobulin G (IgG) với thụ thể FcRn ở trẻ sơ sinh, biểu hiện trên nhiều loại tế bào trưởng thành [147].

Cụ thể hơn, kháng thể IgG được cho là được hấp thụ bởi các tế bào dị hóa bằng quá trình nhập bào ở pha dịch. Mặc dù, ở độ pH trung tính, FcRn có ái lực thấp với IgG, nhưng hàm lượng nội bào sau đó được axit hóa, do đó làm tăng ái lực của FcRn với IgG. Phức hợp FcRn-IgG sau đó được đưa trở lại bề mặt tế bào nơi IgG được giải phóng dưới độ pH trung tính [175].

Protein và kháng thể trong nội nhũ không liên kết với FcRn sẽ trải qua quá trình phân giải protein. Đây là một con đường trục vớt tái chế và bảo vệ IgG khỏi sự thoái hóa, do đó làm tăng thời gian bán hủy mà không ảnh hưởng đến chức năng của chúng.

Thời gian bán hủy của IgG1, IgG2 và IgG4 nằm trong khoảng từ 18 đến 21 ngày trong khi thời gian bán hủy của các protein khác có trọng lượng phân tử tương đương ngắn hơn đáng kể. Thời gian bán hủy của IgG3 mAbs, có ái lực thấp hơn với FcRn là khoảng 7 ngày.

Mab thiếu Fc thường có thời gian bán hủy trong huyết tương thậm chí còn ngắn hơn (ví dụ: 1,25 ± 0,63 giờ đối với blinatumomab in vivo), vì chúng thiếu sự bảo vệ khỏi sự thoái hóa bởi thụ thể Fc sau đó (FcRn) và ở một số bệnh nhân. các trường hợp cũng có trọng lượng phân tử thấp hơn IgG, làm tăng khả năng đào thải qua thận [147,174].

Có thể hình dung rằng việc nội hóa mAb và giải phóng do FcRn điều chỉnh có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của mAb nếu liều dùng không đảm bảo rằng phần tuần hoàn tự do của nó đủ để phát huy tác dụng. Theo đó, việc phong tỏa FcRn được khai thác về mặt trị liệu để làm giảm hoạt tính của các tự kháng thể gây bệnh (xem rozanolixizumab, nipocalimab, batoclimab, andefgartigimod trong Phần 6.5).

Một phương pháp để tăng thời gian bán hủy của mAb là gắn cộng hóa trị chuỗi polyethylen glycol (PEG) vào phân tử mAb (pegyl hóa) như trong trường hợp certolizumab pegol được sử dụng cho bệnh viêm khớp dạng thấp và bệnh Crohn [176].

Thời gian hoạt động sinh học có thể khác biệt đáng kể so với thời gian bán hủy của chúng vì thời gian hoạt động chủ yếu được xác định bởi thời gian tác dụng sinh học (ví dụ: thời gian cần thiết để quần thể tế bào đã cạn kiệt phục hồi).

Do đó, tần suất sử dụng tùy thuộc vào mAb, đặc tính riêng của nó và chiến lược điều trị. Nói chung, mAbs được sử dụng theo các khoảng thời gian cố định, mặc dù trong một số trường hợp, tần suất dùng thuốc có thể được xác định bởi thời gian tác dụng như trong trường hợp tế bào B. sự suy giảm bằng điều trị bằng rituximab trong bệnh đa xơ cứng (MS) và rối loạn phổ viêm tủy thị thần kinh (NMOSD), trong đó quần thể CD{0}} trong máu ngoại vi có thể được sử dụng làm dấu hiệu thay thế cho quá trình tái tạo quần thể tế bào B [177].

Một nhược điểm đáng chú ý của việc sử dụng mAbs cho các bệnh thần kinh là khả năng tiếp cận khoang CNS thấp. Tỷ lệ nồng độ IgG trong máu trong não bình thường của mAbs được truyền qua đường tĩnh mạch là khoảng 0,1%.

Việc đi qua BBB có thể được tạo điều kiện thuận lợi bằng cách sử dụng Abs đặc hiệu kép trong đó một đặc tính nhận biết thụ thể tại BBB, thúc đẩy quá trình chuyển đổi tế bào và đặc tính còn lại nhận ra mục tiêu điều trị tiềm năng như A, tau hoặc các mục tiêu đặc hiệu của khối u (Hình 3) .

Các thụ thể được nghiên cứu tốt nhất để nhắm mục tiêu vào mô não và thúc đẩy quá trình di chuyển qua BBB là thụ thể insulin (InsR), protein liên quan đến LDL loại 1 (LRP1) và thụ thể transferrin (TfR) [178,179].

Sử dụng chức năng đưa đón Abswith BBB đặc hiệu kép đã được chứng minh là làm tăng tỷ lệ nồng độ IgG trong máu của mAbs được truyền qua đường tĩnh mạch lên 2–3% [180]. Các phương pháp khác để cải thiện việc phân phối mAb tới khoang CNS cũng đang được khám phá [181].

Điều thú vị là, một thử nghiệm mù đôi gần đây đã nghiên cứu tác động của việc sử dụng rituximab trong vỏ và tiêm tĩnh mạch so với giả dược trên một số dấu ấn sinh học về sự suy giảm, viêm và thoái hóa thần kinh của tế bào B trong MS tiến triển (thử nghiệm RIVITALISE;NCT01212094).

Thử nghiệm đã bị ngừng sớm vì khi phân tích tạm thời, các tế bào B dịch não tủy (CSF) chỉ bị suy giảm một phần và tạm thời và mức độ chuỗi nhẹ sợi thần kinh được sử dụng làm dấu hiệu tổn thương sợi trục không thay đổi.

Nghiên cứu đã xác định mức CSF thấp của các yếu tố bổ sung tiêu hủy và số lượng tế bào CD56dim NK gây độc tế bào là những yếu tố chính góp phần làm giảm hiệu quả của rituximab được tiêm vào vỏ não [74].

6. Chỉ định về thần kinh

6.1. Bệnh đa xơ cứng

MAbs đã cách mạng hóa việc điều trị cả dạng tái phát và tiến triển của bệnh đa xơ cứng (MS).

Các mAbs được phê duyệt hiện nay đã cho thấy hiệu quả của chúng thông qua tất cả các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) và chủ yếu được sử dụng ở các dạng bệnh có hoạt tính cao, trong đó lợi ích của chúng vượt trội hơn các rủi ro liên quan. Infliximab, một kháng thể IgG1 mAb chống lại yếu tố hoại tử khối u (TNF-a) đã được thử nghiệm trong một thử nghiệm giai đoạn nhưng thử nghiệm đã phải kết thúc sớm do hoạt động tái phát tăng lên khi điều trị bằng infliximab182.

mAb đầu tiên được FDA chấp thuận là natalizumab, một kháng thể nhân bản chống lại x4 1 integrin (CD49d), một phân tử biểu hiện trên bề mặt tế bào lympho và bạch cầu đơn nhân và tương tác với VLA nội mô não-4 để điều hòa sự xâm nhập của chúng vào nhu mô thần kinh trung ương.

Natalizumab là một thành công lớn của nghiên cứu tịnh tiến vì nó đã được chứng minh là làm giảm đáng kể tỷ lệ tái phát, sự tiến triển của tình trạng khuyết tật và bằng chứng hình ảnh cộng hưởng từ về hoạt động của bệnh [57,178].

Natalizumab hiện đang được sử dụng như thuốc hàng thứ hai trong điều trị tái phát-thuyên giảm nặng (RRlS) hoạt tính mạnh hoặc tiến triển nhanh với sự cân bằng lợi ích-rủi ro tổng thể dài hạn tuyệt vời [58.

Về mục tiêu cytokine, canakinumab, một mAb IgG1 ở người nhắm mục tiêu Il{1}}và 23 đã được kiểm tra trong thử nghiệm giai đoạn II ở RRMS. Mặc dù canakinumab làm giảm đáng kể tỷ lệ tái phát hàng năm và một số tổn thương tăng cường gadolinium trên MRI não nhưng hiệu quả của nó không được coi là thỏa đáng để phát triển thêm so với các tác nhân khác [183].

Ustekinumab là một loại kháng thể IgG1 mAb khác ở người nhắm mục tiêu Il-12 và 23 loại được thử nghiệm trong thử nghiệm giai đoạn II ở bệnh nhân RR-MS. Việc tiêm dưới da Ustekinumab cho thấy không có tác dụng tích lũy trên số lượng tổn thương tăng cường gadolinium và thử nghiệm đã bị chấm dứt sớm.

Nồng độ ustekinimab thấp vượt qua hàng rào máu não và sử dụng nó ở giai đoạn có thể được coi là đã qua bước quyết định huy động phản ứng tự miễn dịch Th17 được coi là nguyên nhân có thể dẫn đến thất bại của phản ứng này [184].

Alemtuzumab là một kháng thể đơn dòng được nhân bản hóa nhắm mục tiêu chọn lọc CD52. Trong vòng vài phút sau khi truyền, nó làm cạn kiệt tế bào T và B thông qua quá trình phân giải tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) và gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể (CDC), sau đó là sự tái sinh quần thể chậm từ các tế bào tiền thân tạo máu trong vài tháng với kiểu thời gian rõ rệt [161].

Alemtuzumab là kháng thể đơn dòng đầu tiên chứng minh được tính hiệu quả của nó đối với chất so sánh có hoạt tính (interferon- 1a) trong thử nghiệm giai đoạn II [10] và hai thử nghiệm giai đoạnIII [11,12] liên quan đến kết quả lâm sàng và MRI.

Nó được chỉ định cho các dạng MS tái phát ở những bệnh nhân có đáp ứng không đầy đủ với hai hoặc nhiều phương pháp điều trị thay đổi bệnh (DMT) theo FDA [13] hoặc đối với MS tái phát hoạt tính cao mặc dù đã điều trị bằng ít nhất một DMT hoặc nếu bệnh đang xấu đi nhanh chóng (EMA) [185]. Rituximab là một kháng nguyên mAb kháng CD 20 chimeric ban đầu được cấp phép cho u lympho không Hodgkin tế bào B kháng với các chế độ hóa trị khác [4].

CD20 là 297 phosphoprotein liên kết với aamembrane có trên tất cả các tế bào B bao gồm tế bào tiền B, tế bào B chưa trưởng thành, tế bào B trưởng thành, tế bào B ghi nhớ và một phần nhỏ tế bào T ngoại trừ tế bào gốc, tế bào tiền B và tế bào plasma [4].

Rituximab làm cạn kiệt các tế bào B tuần hoàn chứ không phải tế bào B trong tủy xương hoặc hạch bạch huyết [4], thúc đẩy quá trình ly giải tế bào B thông qua gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC), gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể (CDD), và thực bào bởi đại thực bào và bạch cầu trung tính [73].

Một thử nghiệm mù đôi, giai đoạn II bao gồm104 bệnh nhân mắc RR-MS được chỉ định dùng rituximab hoặc giả dược cho thấy rằng bệnh nhân dùng rituximab có các tổn thương toàn phần và tổn thương tăng cường gadolinium mới trên MRI ít hơn đáng kể và tỷ lệ bệnh nhân trong nhóm rituximab có biểu hiện tái phát ít nhất một lần đã giảm đáng kể ở tuần 24 (14,5% so với 34,3% ở nhóm giả dược, p=0.02) và tuần 48 (20,3% so với 40,0%, p {{16) }}.04) [75].

Tuy nhiên, cho đến nay, một nghiên cứu pha III ngẫu nhiên có đối chứng vẫn chưa được thực hiện với rituximab ở bệnh nhân MS. Hơn nữa, rituximab là liệu pháp làm suy giảm CD20-đầu tiên cũng được thử nghiệm ở bệnh nhân MS tiến triển giai đoạn II/III trong thử nghiệm sơ cấp (PPMS) [76].

Rituximab không đáp ứng các tiêu chí chính đã xác định, nhưng thử nghiệm này đã mở đường cho việc khám phá ocrelizumab ở giai đoạn bệnh này vì nó đưa ra những manh mối có giá trị về hiệu quả của nó trong bệnh tiến triển [186].

Tuy nhiên, rituximab được kê đơn rộng rãi ngoài nhãn hiệu, đặc biệt là ở Thụy Điển, nơi có tới 53% bệnh nhân MS có thể được điều trị rituximab [77]. Ocrelizumab là một mAb nhân bản được FDA phê duyệt vào năm 2017 để điều trị cho bệnh nhân tái phát hoặc các dạng bệnh tiến triển nguyên phát. bệnh đa xơ cứng.

Nó nhắm vào kháng nguyên CD20 trên tế bào B và là kháng thể kháng CD20 tiêm tĩnh mạch duy nhất đã được chứng minh là an toàn và hiệu quả trong hai thử nghiệm song sinh giai đoạn III ngẫu nhiên có đối chứng, trong đó nó được so sánh với interferon beta dưới da-1a ở liều 44 µg ba lần mỗi tuần trong 96 tuần.

Tỷ lệ tái phát hàng năm giảm đáng kể về mặt thống kê 46% trong thử nghiệm 1 và 47% trong thử nghiệm 2 ở nhóm được điều trị bằng ocrelizumab so với nhóm dùng interferon beta.

Tỷ lệ bệnh nhân được xác nhận tiến triển tình trạng khuyết tật ở tuần 12 và 24 thấp hơn đáng kể với ocrelizumab và số lượng tổn thương tăng cường gadolinium trung bình trong quét cộng hưởng từ có trọng số T1-thấp hơn 94% với ocrelizumab trong thử nghiệm 1 và thấp hơn 95% trong thử nghiệm 2 so với điều trị bằng interferonbeta-1a [68].

Ocrelizumab là phương pháp điều trị được phê duyệt đầu tiên cho bệnh MS tiến triển nguyên phát vì nó đã cho thấy lợi ích trong một số biện pháp hiệu quả, bao gồm tỷ lệ phần trăm bệnh nhân được xác nhận tiến triển tình trạng khuyết tật ở tuần 12 và 24 thấp hơn đáng kể và tỷ lệ mất thể tích não thấp hơn đáng kể ở bệnh nhân mù đôi giai đoạn III, dùng giả dược thử nghiệm có kiểm soát [69].Ofatumumab đã được FDA phê duyệt cho bệnh MS vào năm 2020.

Đây là một loại DMT chống CD20 mAb, làm suy giảm tế bào B khác dành cho MS. Nó đã chứng minh tính hiệu quả và an toàn của nó thông qua hai nghiên cứu mù đôi giai đoạn 3 (ASCLEPIOS I và II), trong đó nó được so sánh với teriflunomide [72].

Bệnh nhân dùng ofatumumab có tỷ lệ tái phát hàng năm thấp hơn đáng kể trong cả hai thử nghiệm và tỷ lệ bệnh nhân bị khuyết tật nặng hơn được xác nhận sau 3 và 6 tháng cũng thấp hơn đáng kể ở nhóm dùng ofatumumab so với teriflunomide [72].

Ofatumumab mang lại lợi thế quan trọng là DMT nhắm mục tiêu tế bào B tự quản lý đầu tiên trong MS, được truyền qua bút tiêm tự động, cho phép bệnh nhân tự thực hiện điều trị tại nhà, tránh phải đến trung tâm truyền dịch, một lợi thế đặc biệt phù hợp trong thời kỳ dịch bệnh COVID hiện tại{ {2}} đại dịch [187].

For more information:1950477648nn@gmail.com