Rối loạn thoái hóa thần kinh liên quan đến gen của ty thể
Jun 28, 2024
Tóm tắt
Bối cảnh: Trong thập kỷ qua, bằng chứng tổng hợp cho thấy rằng có mối liên hệ nhân quả giữa các gen đột biến liên quan đến rối loạn chức năng ty thể và sự phát triển của một số rối loạn thoái hóa thần kinh.
Mối quan hệ giữa ty thể và trí nhớ đã nhận được nhiều sự chú ý. Ty thể là nhà máy năng lượng trong tế bào chịu trách nhiệm tổng hợp năng lượng cần thiết cho tế bào. Mỗi tế bào trong cơ thể con người đều chứa ty thể, bao gồm tế bào thần kinh và tế bào não. Mối quan hệ giữa ty thể và trí nhớ não đã được nghiên cứu rộng rãi và các nghiên cứu đã chỉ ra rằng có một mối quan hệ chặt chẽ và quan trọng giữa hai điều này.
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng những thay đổi trong chức năng của ty thể có thể ảnh hưởng đến việc cung cấp năng lượng cho tế bào não và tế bào thần kinh. Vì vậy, khi chức năng của ty thể giảm sút thì khả năng xử lý thông tin của não và tế bào thần kinh cũng sẽ giảm sút. Điều này sẽ dẫn đến mất trí nhớ và các rối loạn thần kinh khác.
Tuy nhiên, do tầm quan trọng của ty thể đối với cơ thể con người, nhiều nhà nghiên cứu đã bắt đầu phát triển các phương pháp để cải thiện chức năng của ty thể. Những phương pháp này dựa trên việc cải thiện lối sống như chế độ ăn uống và tập thể dục lành mạnh, đã được chứng minh là đóng vai trò quan trọng trong việc ngăn ngừa hoặc đảo ngược tổn thương chức năng ty thể ở giai đoạn đầu.
Ngoài ra, một số cytokine và chất chống oxy hóa cũng có thể tăng cường chức năng của ty thể. Ví dụ, các cytokine như vitamin C, vitamin E, carotenoids, v.v. có thể đóng vai trò bảo vệ nhất định đối với ty thể và làm tăng mức độ chất chống oxy hóa trong ty thể. Những chất này giúp ngăn ngừa tổn thương ty thể, tăng cường nhu cầu năng lượng của tế bào não và cải thiện trí nhớ của con người.
Tóm lại, thực sự có một mối quan hệ chặt chẽ giữa ty thể và trí nhớ của con người. Vì vậy, chúng ta nên tích cực thực hiện các biện pháp cải thiện chức năng của ty thể và duy trì lối sống tốt để cải thiện khả năng cung cấp năng lượng cho tế bào não và trí nhớ. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche có thể cải thiện đáng kể trí nhớ vì nó còn có thể điều chỉnh sự cân bằng của các chất dẫn truyền thần kinh, chẳng hạn như tăng mức độ acetylcholine và các yếu tố tăng trưởng, rất quan trọng đối với trí nhớ và khả năng học tập. Ngoài ra, Cistanche còn có thể cải thiện lưu lượng máu và thúc đẩy quá trình cung cấp oxy, điều này có thể đảm bảo não có đủ dinh dưỡng và năng lượng, từ đó cải thiện sức sống và sức bền của não.
Bấm vào biết cách cải thiện chức năng não
Văn bản chính: Các nghiên cứu về cấu trúc và chức năng gần đây liên quan đến các gen của ty thể đã chỉ ra rằng các bất thường của ty thể có thể dẫn đến rối loạn chức năng của ty thể. Một số nghiên cứu trên mô hình động vật mắc bệnh thoái hóa thần kinh và gen ty thể đã cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng ty thể có liên quan đến sự khởi đầu cũng như sự tiến triển của các bệnh như bệnh Parkinson (PD), bệnh Alzheimer (AD), bệnh Huntington (HD) và bệnh mất điều hòa Friedreich ( FA).
Kết luận: Trong bài đánh giá nhỏ này, chúng tôi đã thảo luận về nguyên nhân và sinh bệnh học khác nhau liên quan đến rối loạn chức năng ty thể và các bệnh thoái hóa thần kinh có liên quan, là nguyên nhân chiếm ưu thế của các gen ty thể trong quá trình phát triển bệnh và tiến triển của nó.
Từ khóa: Gen ty thể, bệnh Parkinson, bệnh Alzheimer, bệnh Huntington, đột biến, chứng mất điều hòa Friedreich.
Lý lịch
Ty thể liên minh với sự hình thành adenosine triphosphate (ATP) thông qua quá trình phosphoryl hóa oxy hóa. Tuy nhiên, ty thể cũng tham gia vào rất nhiều chức năng cần thiết của tế bào như cân bằng nội môi sắt và canxi, steroid, pyrimidine và sinh tổng hợp heme [1, 2]. Ty thể có cả màng trong và màng ngoài, không thấm các ion tích điện bao gồm tất cả các phân tử khác.
Quá trình tạo ATP xảy ra ở màng trong của ty thể thông qua việc hiến tặng điện tử bằng nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) hoặc tương đương flavin adenine dinucleotide (FAD) được hình thành bởi chu trình axit tricarboxylic (TCA). Quá trình này được gọi là hệ thống vận chuyển điện tử [3, 4]. DNA ty thể (mtDNA) bao gồm cấu trúc vòng gồm 569, 16 cặp bazơ hoạt động trong quá trình tổng hợp protein và axit ribonucleic ty thể (RNS). MtDNA này mã hóa 13 polypeptide, 22 RNA ribosome và 22 RNA chuyển, tất cả đều quan trọng đối với sự hình thành ATP và vận chuyển điện tử, do đó đối với sinh lý tế bào bình thường.
Có nhiều bệnh ở người có liên quan chặt chẽ đến các gen ty thể bị đột biến [5–8]. Tổn thương oxy hóa và rối loạn chức năng tiếp theo xảy ra với ty thể, nơi được biết đến là nơi sản sinh ra các gốc tự do chính trong tế bào [9]. Bộ gen của ty thể (mtDNA) dễ bị tổn thương do oxy hóa hơn so với DNA hạt nhân [10]. Do sự suy giảm các cơ chế phòng vệ trong tế bào, stress oxy hóa xảy ra và làm hỏng axit nucleic. Nếu DNA bị hư hỏng không được sửa chữa thì nó được coi là có khả năng gây đột biến cao khi sao chép DNA [11].
Di truyền ty thể cơ bản
Người ta biết rằng ty thể góp phần gây ra sự lão hóa và thoái hóa thần kinh thông qua sự tích tụ đột biến mtDNA và tạo ra các loại oxy phản ứng (ROS) [12]. Việc sản xuất quá nhiều ROS sẽ kích thích một số phân tử tín hiệu chi phối quá trình apoptotic của ty thể nội sinh. Tương tự, rối loạn chức năng mtDNA có thể được gây ra bởi nhiều phân tử tín hiệu được điều hòa bởi các gen hạt nhân và các yếu tố nội tại liên quan đến chuyển hóa nội bào. Do đó, người ta suy đoán rằngmtDNA được liên kết trực tiếp với con đường truyền tín hiệu hạt nhân và do đó, có thể ảnh hưởng đến quá trình lão hóa và thoái hóa thần kinh liên quan [13, 14]. Dựa trên nền tảng này, tổng quan này tóm tắt một số sinh lý bệnh có thể có của rối loạn chức năng ty thể liên quan đến đột biến gen, là nguyên nhân gây ra bệnh Parkinson (PD), bệnh Alzheimer (AD), bệnh mất điều hòa Friedreich (FRDA) và bệnh Huntington (HD).
Văn bản chính
Các gen của ty thể trong các rối loạn thoái hóa thần kinh chính
Bệnh Parkinson (PD)
Bệnh Parkinson là một trong những bệnh thoái hóa thần kinh tiến triển và phổ biến nhất, được đặc trưng bởi một số đặc điểm lâm sàng phổ biến như vận động chậm, cứng đơ, run và một số triệu chứng không vận động như trầm cảm, thờ ơ và rối loạn giấc ngủ [15]. Gần đây, một số báo cáo đã chứng minh sự liên quan của các gen ty thể trong sinh bệnh học của PD.
Synuclein alpha (SNCA)
SNCA mã hóa cho -Synuclein ( -Syn), một polypeptide nhỏ bao gồm 140 axit amin. Mặc dù vai trò của nó chưa được phát hiện, nhưng người ta đã quan sát thấy rằng nó làm trung gian giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh ở các đầu tận cùng trước khớp thần kinh và tương tác với màng của các bào quan, bao gồm cả ty thể. Điều thú vị là -Syn đã cho thấy ảnh hưởng đến cấu trúc của ty thể và chức năng của nó[16]. Ban đầu, -Syn được liên kết với PD như một thành phần quan trọng của thể Lewy [17].
Mức độ hoang dã (WT) -Syn tăng cao ở mức độ lớn hơn, dẫn đến các đột biến liên quan đến PD như E46K, H50Q và A53T gây ra sự phân mảnh ty thể trong cơ thể và trong ống nghiệm và hình thành các loại oxy phản ứng (ROS). Hơn nữa, -Syn được giới hạn ở các màng liên kết với ty thể (MAM), một cấu trúc đặc biệt tạo thành một giao diện giữa mạng lưới nội chất-nội chất (ER) của chúng và rất quan trọng đối với việc điều hòa quá trình apoptosis và truyền tín hiệu Ca2+. Mutant -Syn được phát hiện là làm giảm khả năng liên kết với MAM và tăng sự phân mảnh ty thể, cho thấy vai trò của -Syn trong việc điều hòa hình thái ty thể [18, 19]. Mutant -Syn được báo cáo là lý do dẫn đến sự phân tách ty thể và ER tại MAM, trong đó làm suy yếu quá trình trao đổi Ca2+ và làm giảm sự hình thành ATP trong ty thể [20].
Ngoài ra, một nghiên cứu gần đây đã báo cáo rằng -Synalso ảnh hưởng đến quá trình sinh học của ty thể thông qua hệ số gamma thụ thể được kích hoạt bởi peroxisomeproliferator 1- (PGC1) [21]. Theo đó, việc điều trị các tế bào thần kinh dopaminergic chứa A53T bằng các độc tố ty thể như S-nitrosyl hóa yếu tố phiên mã yếu tố tăng cường đặc hiệu tế bào cơ 2C (MEF2C), dẫn đến giảm sinh học ty thể thông qua quá trình điều hòa PGC1 [22]. Sự kết tụ -synuclein là một đặc điểm bệnh lý thường gặp đối với PD, cũng như các bệnh thoái hóa thần kinh khác, chẳng hạn như chứng mất trí nhớ thể Lewy (DLB) và teo đa hệ thống (MSA) được gọi chung là" -synucleinopathies" [22].
Kinase lặp lại giàu Leucine 2 (LRRK2)
Ở người, gen LRRK2 mã hóa kinase 2 lặp lại giàu leucine (LRRK2), còn được gọi là quýt vàPARK8 là một enzyme kinase [23, 24]. Đột biến ở LRRK2 gây ra bệnh PD nhiễm sắc thể thường xâm nhập và là nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh PD gia đình. LRRK2 là một loại protein kinase đa chức năng và các đột biến LRRK2 gây bệnh bằng cách tăng cường hoạt động của kinase. LRRK2 đột biến có thể góp phần làm tăng độc tố ty thể, sản xuất ROS và các khiếm khuyết về động lực học của ty thể như trong Hình 1 [22, 25]. Ngoài ra, một đột biến dị hợp tử phổ biến, 2877510G→A dẫn đến PD vô căn. Đột biến dị hợp tử này dẫn đến sự hình thành glycine thành serine thay thế axit amin ở codon 2019(Gly2019Ser) [22].
Protein liên kết phân loại protein không bào 35 (VPS35)
Mối quan hệ giữa VPS35 và PD được quan sát đầu tiên trong các đoàn hệ PD ở Châu Âu có tiền sử di truyền nhiễm sắc thể thường trội [26–28]. Vai trò chính của VPS35 trong ty thể là điều hòa động lực của ty thể thông qua tương tác với các protein tổng hợp/phân hạch của ty thể. Nhiều nghiên cứu đã báo cáo rằng đột biến ở VPS35 có thể gây ra sự phân mảnh ty thể, dẫn đến thoái hóa thần kinh [29, 30]. Ngoài ra, còn có báo cáo rằng sự tương tác ngày càng tăng của protein giống thuốc nổ (DLP) 1 với đột biến VPS35, hỗ trợ sự thay đổi phức hợp DLP1 của ty thể thông qua việc vận chuyển phụ thuộc các túi có nguồn gốc từ ty thể của các phức hợp khác nhau đến lysosome để thoái hóa. Điều thú vị là, stress oxy hóa làm tăng tương tác VPS{12}}DLP1, tương tác này cũng được quan sát thấy là tăng lên ở những bệnh nhân PD lẻ tẻ [30].
Miền xoắn-cuộn-xoắn-cuộn-cuộn-xoắn-xoắn 2 (CHCHD2)
Gần đây, đã có báo cáo rằng đột biến CHCHD2 gây ra bệnh PD nhiễm sắc thể thường, khởi phát muộn ở ba gia đình Nhật Bản [31]. Protein không gian liên màng của ty thể CHCHD2 thể hiện các chức năng trong nhân và ty thể. Trong điều kiện bình thường, CHCHD2 liên kết với phức hợp ty thể IV và đột biến CHCHD2 đã làm giảm hoạt động của phức hợp ty thể IV, dẫn đến sự phân mảnh ty thể và tăng sản xuất ROS [32, 33]. Điều thú vị là CHCHD2 được phát hiện có khả năng chuyển vị trí trong nhân và hoạt động như một yếu tố phiên mã trong điều kiện căng thẳng. Hơn nữa, một số mô hình biểu hiện các đột biến liên quan đến PD cũng cho thấy các bất thường về sinh hóa và cấu trúc của ty thể dẫn đến rối loạn chức năng vận động và thoái hóa thần kinh dopaminergic. CHCHD2 đột biến dẫn đến suy giảm chức năng của ty thể, dẫn đến sự tiến triển của PD [34].
Gen protein parkin (PARK2)
Protein Parkin ở người được mã hóa bởi gen PARK2. Đột biến ở gen PARK2 gây ra bệnh Parkinson, đặc biệt là bệnh Parkinson ở trẻ vị thành niên nhiễm sắc thể thường. Parkin là một ligase E3 ubiquitin tế bào. Các protein mục tiêu cho sự thoái hóa proteasomal được Parkin phổ biến [35, 36]. Parkin đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì ty thể khỏe mạnh bằng cách điều chỉnh quá trình sinh học và thoái hóa của chúng thông qua quá trình nguyên phân [36]. Việc loại bỏ các ty thể bị hư hỏng khỏi nhóm ty thể khỏe mạnh cho phép sự thoái hóa của chúng thông qua con đường lysosome tự thực trong quá trình giảm phân. Parkin cũng được biết là có vai trò điều chỉnh chức năng điều hòa sinh học ty thể của ty thể [37]. Trong điều kiện bình thường, nó cản trở sự suy thoái của chất nền tương tác parkin (PARIS), dẫn đến kích hoạt phiên mã chuyển vị hạt nhân của PGC1 và các gen liên quan đến ty thể [38]. Theo đó, sự mất chức năng Parkin tạo điều kiện cho PARIS tích lũy và ức chế quá trình hình thành ty thể, dẫn đến các khiếm khuyết về chức năng của ty thể.
Kinase do PTEN gây ra 1 (PINK1)
Đột biến ở PINK1 là nguyên nhân phổ biến được biết đến nhiều của bệnh PD khởi phát sớm trên nhiễm sắc thể thường lặn. PINK1, đóng vai trò quan trọng trong việc cân bằng cân bằng nội môi ty thể, làm suy yếu một số khía cạnh của sinh học ty thể, bao gồm hình thái, thoái hóa và buôn bán [39–41]. Vai trò được báo cáo rộng rãi nhất của PINK1 là trong quá trình giảm thiểu ty thể, thúc đẩy việc loại bỏ ty thể bị tổn thương bằng cách kích hoạt và huy động Parkin [42]. PINK1 kích hoạt Parkin theo hai cơ chế: (1) kích hoạt chuyển hóa bằng quá trình phosphoryl hóa ubiquitin tại S65 và liên kết thêm với Parkin và (2) quá trình phosphoryl hóa Parkin trực tiếp tại S65. Mất PINK1 dẫn đến một loạt rối loạn chức năng ty thể ở chuột, mô hình tế bào và Drosophila [41]. Những điều này chủ yếu dẫn đến việc mất đi quá trình giảm thiểu PINK1. Protein PINK1 đột biến dẫn đến sự phát triển của các protein gấp không đúng cách trong ty thể. Đột biến trong miền threonine/serine kinase của PINK1 đã được tìm thấy ở bệnh nhân Parkinson [39, 43]. Có một số nghiên cứu báo cáo rằng PINK1 là một vị trí của ty thể và điều này có thể cho thấy tác dụng bảo vệ đối với các tế bào bị ảnh hưởng bởi đột biến, dẫn đến tăng tính nhạy cảm với căng thẳng tế bào. Điều này cho thấy mối quan hệ trực tiếp giữa sinh bệnh học của PD và ty thể [39].
Cation ATPase vận chuyển 13A2 (ATP13A2)
Một loại enzyme được tìm thấy ở người, có thể là cation vận chuyển ATPase 13A2, chủ yếu liên quan đến việc vận chuyển các cation kim loại chuyển tiếp hóa trị hai [44]. MutantATP13A2 gây ra hội chứng Kufor-Rakeb (KRS). Đó là bệnh PD khởi phát ở tuổi vị thành niên có tính lặn anautosomal [45]. Chức năng ty thể ATP13A2 lần đầu tiên được ghi nhận trong rối loạn chức năng ty thể ở nguyên bào sợi da có nguồn gốc từ bệnh nhân KRS [46]. Một số nghiên cứu cũng đã báo cáo rằng các mô hình thiếu hụt ATP13A{13}} chứng tỏ rối loạn chức năng ty thể, giảm sản xuất ATP, tăng sản xuất ROS và tăng sự phân mảnh ty thể như minh họa trong Hình 1. Ngoài ra, việc hủy bỏ quy định chuyển hóa Zn2+ dẫn đến rối loạn chức năng lysosomal, dẫn đến rối loạn chức năng lysosomal. hơn nữa dẫn đến sự giảm thiểu khiếm khuyết. Điều này cho thấy các con đường liên quan có liên quan đến sinh bệnh học của PD [47, 48].
Bệnh Alzheimer (AD)
Bệnh Alzheimer (AD) là một chứng rối loạn thoái hóa thần kinh rất phổ biến và gây tàn tật, là một dạng chứng mất trí nhớ của người già [49]. Tỷ lệ mắc bệnh tăng theo độ tuổi và do đó nó là một mối lo ngại đáng kể về sức khỏe cộng đồng. Trong giai đoạn cuối của AD, người ta thấy mất trí nhớ nghiêm trọng và thoái hóa thần kinh nghiêm trọng là điều hiển nhiên [50].
Tiền chất protein amyloid (APP)
Một protein cổ xưa APP có tính bảo tồn cao là tiền chất tạo ra amyloid beta (A), một polypeptide chứa 37 đến 49 gốc axit amin. Trong não của bệnh nhân Alzheimer, người ta đã quan sát thấy dạng sợi amyloid của mảng amyloid A. Đột biến trong gen APP gây ra tính nhạy cảm gia đình đối với bệnh Alzheimer. Đã có báo cáo rằng sự sao chép APP hoặc đột biến APP nằm xung quanh vị trí phân cắt dẫn đến sự gia tăng tổng thể về sản xuất loài A gây ra bệnh Alzheimer khởi phát sớm (EOAD) [51].
Presenilin
Presenilin, một thành phần phụ của -secretase, chịu trách nhiệm cắt APP. A-secretase có thể chặn APP tại nhiều điểm trong protein, dẫn đến hình thành các A có độ dài khác nhau về bệnh Alzheimer; dài 40 và 42 axit amin [52, 53]. Người ta đã báo cáo rằng A 42 có nhiều cơ hội hình thành mảng bám trong não hơn A 40. Presenilin đột biến dẫn đến tỷ lệ sản xuất A 42 tăng lên so với A 40. Đột biến này cũng dẫn đến giảm amyloid tiền chất amyloid có nguồn gốc từ protein -thế hệ peptide [54]. Sự mất chức năng inpresenilin gây ra sự thoái hóa không hoàn toàn của amyloid -peptide, góp phần làm tăng tính dễ bị tổn thương của não và do đó trở thành nguyên nhân gây ra EOAD [55].
AvaII16390
Bộ gen ty thể của con người chứa AvaII trong vùng mã hóa anon. Tần số AvaII16390 trong não của bệnh Alzheimer đã được nghiên cứu [50]. Phân tích trình tự DNA của AvaII16390 đã chỉ ra rằng thay đổi lớn trong trình tự là đột biến chuyển tiếp từ C sang T ở vị trí 5 của vị trí AvaII [56]. Tần số AvaII16390 tăng lên trong não bệnh Alzheimer có thể góp phần hình thành các gốc oxy hóa. Một số nghiên cứu không tìm thấy mối liên hệ đáng chú ý nào giữa tuổi của người đó và tần số AvaII16390 [57].
Cytochrome c oxydase CO1 và CO2
Cytochrome c oxidase (CO) được mã hóa độc quyền bởi hai gen ty thể, CO1 (tiểu đơn vị I) và CO2 (tiểu đơn vị II). Người ta phát hiện ra rằng hoạt động của cytochrome c oxydase suy giảm ở mô ngoại biên và não, đặc biệt ở những bệnh nhân AD khởi phát muộn [58]. Tần suất đột biến tên lửa cụ thể cao hơn ở gen CO1 và CO2 của ty thể là AD cho thấy mối liên hệ chặt chẽ giữa gen và AD. Một phân tử DNA ty thể đột biến cho thấy hoạt động CO giảm và sản xuất ROS tăng cao [59]. Đã có báo cáo rằng khiếm khuyết CO có thể trực tiếp tham gia vào một loạt các sự kiện dẫn đến AD. Họ một lần nữa xác định rằng những đứa trẻ không có triệu chứng của người mẹ AD có nhiều đột biến này hơn con của những người cha AD. Những đột biến này được di truyền từ mẹ [60].
16S rRNA
Sự thay đổi 16S rRNA của ty thể ở hầu hết các bệnh nhân AD đang xem xét lý do có thể liên quan đến AD nhưng cần có các nghiên cứu bổ sung để làm rõ vai trò có thể có của đột biến rRNA trong sinh bệnh học. Một trong những vai trò có thể có của đột biến gen là can thiệp vào hoạt động bảo vệ tRNA bình thường [61].
Apolipoprotein E (APO E)
APO E bao gồm ba dạng đồng phân khác nhau như apoe2, e3 và e4, khác nhau ở 299 chuỗi axit amin [62]. Sự hiện diện của alen APO E e4 mang lại nguy cơ đáng kể cho bệnh AD khởi phát muộn, có thể lẻ tẻ hoặc mang tính chất gia đình [63]. APO E não là chất mang cholesterol chính liên quan đến bệnh rối loạn cân bằng nội môi cholesterol [64]. Các nghiên cứu hiện tại cho thấy rằng sự gia tăng hàm lượng cholesterol làm tăng nguy cơ phát triển AD [65].
Bệnh Huntington (HD)
Bệnh Huntington (HD) là một bệnh thoái hóa thần kinh không thể điều trị được, khởi phát muộn, tiến triển chậm, do đột biến gen dẫn đến một polyglutamine mở rộng (polyQ) mà hiện tại không có liệu pháp điều trị phù hợp [66, 67]. HD được xác định bởi chứng mất điều hòa, múa giật và mất trí nhớ [68]. Một loại peptide khác có 23 aa được gọi là P42 thể hiện tác dụng bảo vệ bằng cách ngăn chặn sự kết tụ polyQ-hHtt [69]. Phân loại bệnh lý thần kinh của bệnh HD bao gồm 5 loại (0–IV). Trong số tất cả các loại, loại IV được coi là nghiêm trọng hơn, cho thấy tình trạng mất tế bào thần kinh ngày càng tăng [70].
Gen Huntington (Htt)
Htt là một protein chứa 3144 axit amin có trọng lượng phân tử khoảng 350 kDa, hiện diện trong não cũng như các mô ngoại biên [71]. Htt chủ yếu được tìm thấy trong các bào quan của tế bào như tế bào chất, cùng với ty thể [72]. Vai trò của protein Htt chưa được xác định rõ ràng nhưng nhiều nghiên cứu khác nhau cho thấy nó có thể đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của tế bào thần kinh [66, 73]. Huntingtonprotein rất cần thiết để điều chỉnh sự vận chuyển sợi trục của các túi bao gồm yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF) [74].
Các gen cấu trúc ty thể (Drp1, Fis1, Mfn1, Mfn2 và Opa1)
Các lực khác nhau như phân hạch và hợp nhất chịu trách nhiệm làm thay đổi hình thái của ty thể [75]. Các gen cấu trúc ty thể khác nhau còn được gọi là protein định hình vì chúng chịu trách nhiệm duy trì hình thái thích hợp của ty thể [76]. Các gốc tự do trong ty thể kích hoạt protein liên quan đến Dynamin 1 (Drp1) và protein phân hạch ty thể 1 (Fis1) chịu trách nhiệm cho sự phân hạch của ty thể.
Các protein tổng hợp ty thể là Mfn1 (mitofusin 1), Mfn2 (mitofusin 2) và Opa1 (teo quang 1) là các protein GTPase [77]. Sự biểu hiện ngày càng tăng của protein phân hạch cũng như giảm biểu hiện của protein tổng hợp có thể là nguyên nhân dẫn đến sự thay đổi động lực học của ty thể dẫn đến tổn thương tế bào thần kinh ở não HD [78].
Chứng mất điều hòa Friedreich (FA)
Rối loạn thoái hóa thần kinh Mất điều hòa Friedreich (FRDA) là một rối loạn lặn nhiễm sắc thể thường ở thanh thiếu niên gây ra bởi đột biến ở frataxin, một loại protein ty thể có chức năng vẫn còn gây tranh cãi [79]. Tỷ lệ mắc bệnh này là khoảng 1 trên 50,000. Nói khó, mất điều hòa tiến triển, biến dạng xương, đặc điểm hình chóp, bệnh cơ tim phì đại và giảm phản xạ là những dấu hiệu lâm sàng chính của FA [80]. Một số báo cáo đã được xác lập cho thấy rằng các enzyme ty thể như pyruvate glutamate dehydrogenase, -ketoglutarate dehydrogenase và hoạt tính dehydrogenase bị giảm trong tế bào FA [81–83].
Frataxin
Chứng mất điều hòa Friedreich là do đột biến protein 210 axit amin gọi là frataxin [84]. Mặc dù vai trò chính xác vẫn chưa được hiểu đầy đủ nhưng nó có thể rất quan trọng đối với hoạt động bình thường của ty thể. Nguyên nhân chính liên quan đến sự mở rộng lặp lại GAA tri-nucleotide trong intron của gen frataxin [85]. Hàm lượng sắt tăng lên đã được báo cáo trong ty thể cho thấy rằng frataxin đóng vai trò chính trong việc vận chuyển sắt [86]. Frataxin đột biến dẫn đến thiếu hụt enzyme hô hấp aconitase và ty thể Fe-S (sắt-lưu huỳnh) trong FA [87].
Phần kết luận
Có một số yếu tố được báo cáo là nguyên nhân gây ra rối loạn thoái hóa thần kinh như PD, AD, HD và FRDA. Trong số này, rối loạn chức năng ty thể đóng một vai trò quan trọng trong nguyên nhân và sinh bệnh học của những rối loạn này. Do đó, bài viết này chủ yếu tập trung vào mối quan hệ nhân quả giữa rối loạn chức năng ty thể liên quan đến gen dẫn đến sự phát triển của các rối loạn thoái hóa thần kinh như trong Bảng 1. Cần có các nghiên cứu bổ sung để làm rõ vai trò gây bệnh có thể có của đột biến mtDNA. Những tiến bộ nhanh chóng trong những loại kiến thức này đã tạo ra một cơ hội tuyệt vời và chưa từng có cho việc nghiên cứu rối loạn chức năng ty thể trong các rối loạn thoái hóa thần kinh. Điều này cũng tạo cơ hội cho việc nghiên cứu và phát triển các loại thuốc hoặc liệu pháp nhắm vào các gen ty thể, những đột biến của gen này dẫn đến việc tạo ra các rối loạn thoái hóa thần kinh.
Chữ viết tắt
ATP: Adenosine triphosphate; NAD: Nicotinamide adenine dinucleotide; FAD: Flavin adenine dinucleotide; TCA: Axit tricarboxylic; RNA: Axit ribonucleic; PD: Bệnh Parkinson; QUẢNG CÁO: Bệnh Alzheimer; HD: Bệnh Huntington; FRDA: Chứng mất điều hòa của Friedreich; -Syn: -synuclein; WT: Loại hoang dã; ROS: Loại oxy phản ứng; MAM: Màng liên kết với ty thể; ER: Mạng lưới nội chất; MSA : Teo nhiều hệ thống; DLB : Chứng mất trí nhớ thể Lewy; DLP: Protein giống thuốc nổ; PGC1 : Bộ đồng hoạt hóa gamma thụ thể được kích hoạt bằng chất tăng sinh 1- ; MEF2C: Yếu tố tăng cường đặc hiệu tế bào cơ2C; LRRK2: Leucine giàu lặp lại kinase 2; VPS35: Protein liên kết phân loại protein không bào 35; CHCHD2: Miền cuộn-xoắn-cuộn-cuộn-xoắn-xoắn 2; PARK2: Parkin 2; PARIS: Chất nền tương tác Parkin; PINK1: PTEN-cảm ứngkinase 1; ATP13A2: ATPase 13A2; APP: Tiền chất protein amyloid;A: Amyloid beta; CO: Cytochrome c oxydase; rRNA: Axit ribonucleic ribosome; APOE: Apolipoprotein E; PolyO: Polyglutamine; Htt : Huntington;Drp1: Protein liên quan đến Dynamin 1; Phân hạch1: Phân hạch 1; Mfn1: Mitofusin 1;Opa1: Teo thị giác 1; Tomm40: Translocase của màng ngoài 40;CypD: Cyclophilin D; GAA: Guanine-adenine-adenine.
Lời cảm ơnKhông áp dụng
Đóng góp của tác giả
VM đã góp phần chuẩn bị nội dung chính. Ông đã thực hiện một cuộc khảo sát văn học sâu rộng và biên soạn nội dung. NW đã đóng góp vào việc chuẩn bị các số liệu và bảng biểu. PT góp phần kiểm tra bản thảo và sửa lỗi ngữ pháp. MU góp phần chuẩn bị hình. AU đã góp phần hoàn thiện bản thảo và chỉnh sửa nó. MK đã góp phần hoàn thiện nội dung, chuẩn bị bản thảo cụ thể và trình bày nội dung theo sơ đồ. BT đã góp phần kiểm tra bản thảo và sửa lỗi ngữ pháp. Tất cả các tác giả đã đọc và phê duyệt bản thảo cuối cùng.
Tài trợ
Không áp dụng
Sự sẵn có của dữ liệu và tài liệu
Không áp dụng
Tuyên bố
Phê duyệt đạo đức và đồng ý tham gia
Không áp dụng
Đồng ý xuất bản
Không áp dụng
Cạnh tranh lợi ích
Các tác giả tuyên bố rằng họ không có lợi ích cạnh tranh.
Chi tiết tác giả
Viện Nghiên cứu và Giáo dục Dược phẩm Quốc gia, Hyderabad, Telangana 500037, Ấn Độ. 2Springer Nature Technology and PublishingSolutions (SNTPS), Pune, Ấn Độ. 3Smt. Trường Cao đẳng Dược Kishoritai Bhoyar, Kamptee, Nagpur, Maharashtra 441002, Ấn Độ. Trường Cao đẳng Dược Shriman SureshdadaJain của 4SNJB, Nemi Nagar, Chandwad, Nashik 423101, Ấn Độ.5Smt. Trường Cao đẳng Dược Kishoritai Bhoyar, Kamptee, Nagpur, Maharashtra441002, Ấn Độ.
Tài liệu tham khảo
1. Lin MT, Beal MF (2006) Rối loạn chức năng ty thể và stress oxy hóa các bệnh thoái hóa thần kinh. Thiên nhiên 443(7113):787–795
2. Beal MF (1995) Lão hóa, năng lượng và stress oxy hóa trong các bệnh thoái hóa thần kinh. Ann Neurol 38(3):357–366
3. DiMauro S, Schon EA (2003) Các bệnh về chuỗi hô hấp của ty thể. N EnglJ Med 348(26):2656–2668
4. Mao P, Reddy PH (2010) Bệnh đa xơ cứng có phải là bệnh của ty thể không? Biochim Biophys Acta 1802(1):66–79
5. Chomyn AA (2003) Đột biến G MtDNA trong quá trình lão hóa và apoptosis. BiochemBiophys Res Commun 304(3):519–529
6. Biến thể mtDNA của Wallace DC, Ruiz-Pesini E, Mishmar D (2003), thích ứng với khí hậu, các bệnh thoái hóa và tuổi thọ. Cold Spring Harb SympQuant Biol 68:471–478
7. McKenzie M, Liolitsa D, Hanna MG (2004) Bệnh ty thể: đột biến và cơ chế. Neurochem Res 29(3):589–600
8. Aruoma OI, Kaur H, Halliwell B (1997) Các gốc tự do oxy và bệnh tật ở người. JR Sóc Y Tế 111:172–177
9. Sullivan PG, Brown MR (2005) Lão hóa ty thể và rối loạn chức năng trong bệnh Alzheimer. Prog Neuropsychopharmacol 29(3):407–410
10. Grazina M, Pratas J, Silva F, Oliveira S, Santana I, Oliveira C (2006) Cơ sở di truyền của bệnh mất trí nhớ Alzheimer: vai trò của đột biến mtDNA. Hành vi não bộ gen5:92–107
11. Zhu X, Smith MA, Perry G, Aliev G (2004) Thất bại của ty thể trong bệnh Alzheimer. Am J Alzheimers Dis Other Demen 19(6):345–352
12. Cha MY, Kim DK, Mook-Jung I (2015) Vai trò của đột biến DNA ty thể đối với các bệnh thoái hóa thần kinh. Exp Mol Med 47(3):e150–e150
For more information:1950477648nn@gmail.com
