Vai trò của Paraoxonase trong các bệnh thoái hóa thần kinh ở người Phần 1

Trừu tượng:

Cơ thể con người có hệ thống oxy hóa khử sinh học có khả năng ngăn ngừa hoặc giảm thiểu những tổn hại do căng thẳng oxy hóa gia tăng trong suốt cuộc đời. Một trong số đó là enzyme paraoxonase (PON).

Quá trình oxy hóa sinh học là một phản ứng hóa học có vai trò rất quan trọng trong cơ thể chúng ta. Nó giúp chúng ta chuyển hóa chất dinh dưỡng trong thức ăn thành năng lượng và duy trì cấu trúc, chức năng bình thường của cơ thể. Tuy nhiên, quá trình oxy hóa sinh học không chỉ có lợi cho cơ thể mà còn liên quan mật thiết đến khả năng nhận thức của con người.

Nghiên cứu về quá trình oxy hóa cho thấy nó cũng xảy ra trong não của chúng ta. Mặc dù bản thân quá trình oxy hóa không phải là điều tốt nhưng quá trình oxy hóa thích hợp đóng vai trò rất quan trọng trong việc cải thiện trí nhớ và chức năng nhận thức của con người. Một số nghiên cứu cho thấy những người được cung cấp oxy đầy đủ sẽ hoạt động tốt hơn những người được cung cấp oxy không đúng cách hoặc quá mức.

Vì vậy, làm thế nào để chúng ta đảm bảo cơ thể nhận được lượng oxy thích hợp? Nó không khó. Đầu tiên, chúng ta cần đảm bảo chế độ ăn uống, sinh hoạt bình thường, lành mạnh. Chúng ta cần tiêu thụ đủ vitamin và khoáng chất, tránh hút thuốc và uống quá nhiều rượu. Ngoài ra, tập thể dục là một cách tuyệt vời để tăng mức độ oxy hóa của bạn. Hoạt động thể chất và tập thể dục thích hợp có thể giúp chúng ta duy trì mức độ oxy hóa lành mạnh bằng cách tăng cường sử dụng oxy của cơ thể.

Nói tóm lại, quá trình oxy hóa sinh học có liên quan chặt chẽ đến khả năng nhận thức và trí nhớ của con người. Mặc dù bản thân quá trình oxy hóa không phải là điều tốt nhưng quá trình oxy hóa thích hợp có thể giúp chúng ta cải thiện trí nhớ, nhận thức và trí thông minh. Chúng ta có thể đảm bảo cơ thể nhận đủ oxy thông qua chế độ ăn uống, lối sống lành mạnh và tập thể dục phù hợp. Có thể thấy, chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche Deserticola có thể cải thiện trí nhớ đáng kể vì Cistanche Deserticola là một dược liệu cổ truyền của Trung Quốc có nhiều tác dụng độc đáo, một trong số đó là cải thiện trí nhớ. Hiệu quả của Cistanche Deserticola đến từ nhiều thành phần hoạt chất có trong nó, bao gồm axit tannic, polysaccharides, flavonoid glycoside, v.v. Những thành phần này có thể tăng cường sức khỏe não bộ thông qua nhiều con đường khác nhau.

Bấm Biết để cải thiện trí nhớ ngắn hạn

Cụm di truyền PON được tạo thành từ ba thành viên (PON1, PON2, PON3) có chung cấu trúc tương đồng, nằm liền kề với nhiễm sắc thể số bảy. Enzim được nghiên cứu nhiều nhất là PON1, enzim này liên kết với lipoprotein mật độ cao (HDL), có hoạt tính paraoxonase, arylesterase và andlactonase.

Do những đặc điểm này, enzyme PON1 có liên quan đến sự phát triển của các bệnh thoái hóa thần kinh. Ở đây chúng tôi cập nhật kiến ​​thức về mối liên quan của enzyme PON và tính đa hình của chúng cũng như sự phát triển của bệnh đa xơ cứng (MS), bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS), bệnh Alzheimer (AD) và bệnh Parkinson (PD).

Từ khóa: paraoxonase; căng thẳng oxy hóa; bệnh đa xơ cứng; teo cơ xơ cứng cột bên; Bệnh Alzheimer; Bệnh Parkinson.

1. Giới thiệu

Trong những năm qua, những thay đổi và tiến bộ về công nghệ sinh học đã đảm bảo cho dân số tăng đáng kể tuổi thọ mà không nhất thiết liên quan đến việc tăng chất lượng cuộc sống và/hoặc có được tuổi già khỏe mạnh.

Cơ thể con người là một cơ thể phức tạp duy trì sự cân bằng của các chức năng sinh lý-sinh hóa thiết yếu. Khi sự cân bằng này bị phá vỡ, cơ thể con người sẽ hoạt động để khôi phục lại cân bằng nội môi. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, điều này là không thể, và như một đặc điểm sinh học, mô bị tổn thương được quan sát thấy kèm theo mất chức năng và chết tế bào. Những hiện tượng như vậy có thể xảy ra ở bất kỳ bộ phận nào của cơ thể con người: Da, xương, cơ, tim mạch, hô hấp, tiêu hóa, tiết niệu, sinh dục và hệ thần kinh.

Khi quan sát thấy tổn thương không thể khắc phục được trong hệ thống thần kinh, quá trình thoái hóa thần kinh được thiết lập. Các dấu hiệu và triệu chứng có thể nhận thấy rõ ràng trong thời gian ngắn đến dài hạn, tùy thuộc vào vị trí trong hệ thần kinh trung ương (CNS) nơi tổn thương bắt đầu. Lão hóa được coi là một yếu tố nguy cơ cho sự khởi đầu của quá trình thoái hóa. Ví dụ, hiện tại có khoảng 50 triệu người mắc chứng mất trí nhớ và dự kiến ​​đến năm 2050, con số này sẽ tăng gấp ba (khoảng 152 triệu người) [1,2]. Nguyên nhân của một số bệnh thoái hóa thần kinh vẫn chưa rõ ràng, do nhiều yếu tố [3,4].

Đầu tiên, có nhiều bệnh thoái hóa thần kinh khác nhau, vì hệ thần kinh trung ương bao gồm các quần thể tế bào khác nhau, ở các khu vực khác nhau, với các chức năng chuyên môn cao và độc đáo. Tuy nhiên, một số yếu tố nguy cơ thường gặp ở những bệnh này, chẳng hạn như Tiếp xúc với một số chất độc; sự hiện diện của đa hình nhất định; thay đổi trong quá trình chuyển hóa cholesterol, giảm hoạt động chống oxy hóa và tăng căng thẳng oxy hóa.

Tất cả những yếu tố này cùng nhau làm cho các tế bào thần kinh mất chức năng và chết [5–8]. Việc vận chuyển phức hợp cholesterol ở người và sự tích hợp khớp giữa lipoprotein, enzyme và apolipoprotein (Apo) là cần thiết. Hình 1. Cholesterol tự do có thể dễ dàng bị oxy hóa bởi các loại oxy phản ứng (ROS), tạo ra một nhóm hợp chất gọi là oxysterol.

Oxysterol tham gia vào một số quá trình sinh lý bệnh như kháng thuốc, biệt hóa tế bào gốc, tăng sinh tế bào và tử vong [9–16]. Chúng cũng là tác nhân gây viêm thần kinh và có vai trò trong các bệnh thoái hóa thần kinh [17,18].

Một yếu tố khác liên quan đến bệnh thoái hóa thần kinh là sự gia tăng stress oxy hóa trong hệ thần kinh trung ương. Các quá trình oxy hóa trong chuyển hóa tế bào dẫn đến sự hình thành các loại oxy hoặc nitơ phản ứng (RNS), do sự giảm một phần oxy phân tử (O2) bởi cả electron tự do và gốc [19,20].

Các sản phẩm ROS chính được tạo ra sau khi khử một phần O2 là oxy nhóm đơn (1O2), O2^− và H2O2, trong khi các phản ứng tiếp theo tạo ra gốc hydroxyl (OH lang) và axit hypochlorous (HOCl) [19,20].ROS và các gốc tự do gây ra tổn thương ngày càng tăng đối với các đại phân tử như DNA, lipid, carbohydrate và protein [21,22]. ROS tăng gây cản trở tín hiệu tế bào, dẫn đến một số thay đổi về trao đổi chất, bao gồm cả sự thay đổi tính thấm và tính lưu động của màng phospholipid. Ngoài ra, sự vận chuyển chủ động và thụ động của các hợp chất và chất nền qua tế bào màng cũng bị ảnh hưởng [21,22].

Cơ thể con người có nhiều hệ thống enzym để bảo vệ các tổn thương do nhiễm độc gen, chẳng hạn như cytochrome P450, và trực tiếp hoặc gián tiếp thông qua việc loại bỏ các gốc tự do, chẳng hạn như paraoxonase (PON) [21]. Paraoxonase bảo vệ HDL và LDL khỏi stress oxy hóa bằng cách loại bỏ ROS được tạo ra trong quá trình trao đổi chất [23]. Ở đây, chúng tôi trình bày bằng chứng chính được mô tả ở người liên kết các enzyme paraoxonase với một số bệnh thoái hóa thần kinh thường gặp nhất, thảo luận về các cơ chế hoạt động có thể có.

2. Họ Paraoxonase

Họ paraoxonase bao gồm ba enzyme: Paraoxonase 1 (PON1), paraoxonase 2 (PON2) và paraoxonase 3 (PON3), tất cả đều có hoạt tính chống oxy hóa và hydrolase. Mặc dù enzyme PON được phân bố rộng khắp cơ thể con người, những enzyme này chủ yếu được tổng hợp ở gan. Chúng hiện diện trong các mô khác nhau và chủ yếu liên quan đến màng tế bào và một số lipoprotein, mặc dù enzyme tự do đã được mô tả trong máu.

Trong lịch sử, paraoxonase được đặt tên theo khả năng thủy phân paraoxon, một hợp chất thuộc nhóm thuốc trừ sâu organophosphate, thành chất chuyển hóa p-nitrophenol [24]. In vivo, paraoxon, dạng độc nhất, là một sản phẩm bị oxy hóa của quá trình biến đổi sinh học của parathion [24] .

Họ PON có thể chuyển hóa các hợp chất khác như thuốc Plucuronide, hợp chất lacton, este aryl, axit cacboxylic thơm và este béo không bão hòa, cacbonat tuần hoàn, khí thần kinh và một số nhóm thuốc trừ sâu carbamate. Hình 2. Hơn nữa, PON làm bất hoạt các dẫn xuất lipoxid hóa ở mức thấp. mật độ lipoprotein (LDL) [25–27].

2.1. Paraoxonase 1 (PON1)

Paraoxonase 1 là một glycoprotein phụ thuộc canxi gồm 354 axit amin, có trọng lượng phân tử là 43-47kDa. Ở người, PON1 được mã hóa ở nhiễm sắc thể số bảy (7q213–221), được tổng hợp chủ yếu ở gan và một lượng nhỏ ở ruột non và thận [30,31]. PON1 lần đầu tiên được xác định ở động vật có vú vào những năm 1950 [32]. Nó đã được tìm thấy ở các động vật khác, mặc dù hoạt động của nó bị giảm [32–35].

PON1 được neo trong phần HDL3 của lipoprotein mật độ cao (HDL) trong huyết tương [36]. Hoạt động esterase của PON1 bao gồm các hoạt động lactonase, homocysteine-thiolactone (HTase) và arylesterase (AREase) [36].

Sự gắn kết của PON1 với HDL trong máu giữ cho tất cả các hoạt động của enzyme PON1 ổn định, Hình 3. Mặc dù hầu hết PON1 tuần hoàn được tìm thấy trong HDL, nhưng nó cũng có thể được tìm thấy trong lipoprotein mật độ rất thấp (VLDL) và chylomicron sau bữa ăn [37]. PON1 có thể được chuyển từ HDL sang VLDLand đến các tế bào tuần hoàn như tế bào nội mô và đại thực bào tiếp xúc với HDL [31].

Enzym này duy trì chuỗi tín hiệu đầu N, là phần kỵ nước liên kết enzyme với HDL. Enzym này có hai vị trí liên kết với canxi: Một vị trí đảm bảo tính ổn định của enzyme và vị trí còn lại cần thiết cho hoạt động thủy phân của enzyme. Sự biến đổi hóa học có chọn lọc của dư lượng axit aspartic (D) và axit glutamic (E) bằng carbodiimides ngăn cản liên kết Ca2+ và làm bất hoạt PON1 của con người. Nó có ba cystein còn sót lại ở các vị trí 353, 42 và 284.

Dư lượng thứ nhất và thứ hai trong số này tạo thành cầu nối disulfide xuyên quacysteine ​​284, tham gia định hướng PON1 hoặc liên kết nó với chất nền của nó (6) và dường như rất cần thiết cho tác dụng bảo vệ của PON1 chống lại quá trình oxy hóa LDL [31,32,38].

PON1 có đặc tính bảo vệ xơ vữa và chống viêm [39]. PON1 ức chế sự hình thành LDL bị oxy hóa thông qua quá trình thủy phân vòng lacton trong phân tử homocysteine ​​thiolactone (HTL). Nó cũng có thể làm suy giảm một số lipid bị oxy hóa [39]. Thật vậy, PON1 điều chỉnh quá trình trao đổi chất của RNS, kích thích sản xuất oxit nitric và làm giảm sự hình thành tế bào bọt của đại thực bào [39].

Các hoạt động PON1 arylesterase và lactonase góp phần duy trì các chức năng sinh lý của HDL trong cả tế bào và mô. Những thay đổi trong hoạt động PON1 và chức năng HDL có liên quan đến các tình trạng sinh lý như mang thai và lão hóa, cũng như các tình trạng sinh lý bệnh như xơ vữa động mạch, tiểu đường, bệnh mạch máu não và thoái hóa thần kinh, quá tải sắt, bệnh thận, chuyển hóa thuốc và giải độc các hợp chất organophosphate [25,40 –43].

Chế độ ăn nhiều trái cây và rau quả, dầu ô liu, polyphenol và flavonoid như quercetin, làm tăng hoạt động của enzymePON1, góp phần giảm căng thẳng oxy hóa trong quá trình thoái hóa [44–49].

2.3. Paraoxonase 3

PON3 là một enzyme hydrolase chống oxy hóa có khoảng 40-kDa, được tổng hợp ở gan. Trong huyết tương, PON3 liên kết với HDL và apolipoprotein-AI và có đặc tính chống oxy hóa mạnh nhưng nồng độ của nó thấp hơn khoảng hai bậc so với PON1 [63].

PON3 cũng được biểu hiện ở mức độ thấp ở thận [32].PON3 là enzyme cuối cùng trong cụm gen họ paraoxonase được mô tả. Hiện tại, rất ít thông tin về chức năng và đặc điểm sinh lý của nó ở người. Các enzyme PON3 và PON1 cho thấy một số điểm tương đồng về cấu trúc và khả năng thủy phân. Về cấu trúc, cả hai enzyme đều có ba gốc cysteine ​​(Cys) được bảo toàn cao ở vị trí −41; −283 và −351 trong chuỗi protein [64]. Đối với hoạt động của enzyme, PON3 có thể thủy phân nhanh chóng các este cacbonat tuần hoàn và lacton, chủ yếu là các loại thuốc như asstatin lacton.

Hoạt tính arylesterase của PON3 gần như không thể phát hiện được khi so sánh với PON1 [65].PON3 tham gia cân bằng nội mô mô chống lại stress oxy hóa theo cách tương tự như asparaoxonase-1 và -2. Thật vậy, trong ống nghiệm, PON3 thủy phân một số sản phẩm có nguồn gốc từ quá trình oxy hóa, chẳng hạn như cả phospholipid bị oxy hóa và lipid (hydro) peroxide trong oxLDL, ngăn chặn dòng lan truyền oxy hóa trong các lipid và phospholipid khác [66].

Thật vậy, các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng việc giảm nồng độ PON3 có liên quan đến bệnh động mạch vành, béo phì và bệnh gan mãn tính [67–69]. Ngoài ra, trong các hạt HDL từ bệnh nhân mắc bệnh lupus ban đỏ hệ thống và bệnh tiểu đường loại, người ta quan sát thấy hàm lượng PON3 đã cạn kiệt, có liên quan đến chứng xơ vữa động mạch cận lâm sàng [70].

Hơn nữa, các nghiên cứu gần đây đã mô tả sự biểu hiện gia tăng của PON3 ở các loại tế bào khối u khác nhau [56,71]. Hiện tại, có sáu SNP được mô tả trong vùng khởi động của gen PON3:C-567T, A{{5} }G, C-746T, G-4105A, T-4970G và A-4984G. Những đa hình này ít hoặc không ảnh hưởng đến nồng độ PON3 [66].

3. Bệnh thoái hóa thần kinh

Bộ não con người khỏe mạnh có khoảng 100 tỷ tế bào thần kinh được kết nối với nhau bằng cơ chế sinh hóa gọi là khớp thần kinh. Bằng cách này, thông qua các mạch thần kinh của não, cơ sở tế bào của ký ức, suy nghĩ, cảm giác, cảm xúc, chuyển động và kỹ năng được tạo ra. Khi những thay đổi không thể đảo ngược xảy ra trong hốc não, quá trình thoái hóa thần kinh bắt đầu, dẫn đến các loại bệnh thoái hóa thần kinh khác nhau,Hình 4.

Quá trình này có thể liên quan đến những thay đổi trong tế bào thần kinh và tế bào thần kinh đệm, cũng như từ những thay đổi về trao đổi chất hoặc các bệnh hệ thống làm thay đổi tính thấm của hàng rào máu não (BBB) ​​và có thể làm thay đổi chức năng nhận thức [72,73].Do đó, não Môi trường trở nên nhạy cảm với những thay đổi bệnh lý, dẫn đến mất chức năng tế bào, chết tế bào, tăng viêm thần kinh, stress oxy hóa và peroxid hóa lipid. Cùng với nhau, những yếu tố này ảnh hưởng đến cả đặc tính sinh hóa và sinh lý của vỏ bọc myelin [74]. Sự hình thành myelin trong hệ thần kinh trung ương có nguồn gốc từ sự tham gia của màng sinh chất macroglia xung quanh sợi trục.

Thành phần cấu trúc của não bao gồm protein (khoảng 15–30%) và lipid (70–85%): Cholesterol (chủ yếu là không ester hóa), phospholipid và glycolipid theo tỷ lệ 2:2:1. Ngoài ra, não còn chứa khoảng 20–30% tổng lượng cholesterol của cơ thể [74,75]. Trao đổi cholesterol giữa hệ thần kinh trung ương và tuần hoàn máu rất hạn chế; điều này giúp tránh tổn thương và chấn thương mô [75–77]. Mối liên quan giữa cholesterol và các bệnh thoái hóa thần kinh đã có từ lâu đời [78]. Những thay đổi trong chuyển hóa lipid trong não có liên quan đến sự tổng hợp protein và sự khởi đầu của sự hình thành mảng bám do tuổi già [79].

Ngoài ra, trong một số nghiên cứu gần đây, hàm lượng cholesterol và những thay đổi trong gen Apo-E có liên quan đến các yếu tố nguy cơ làm suy giảm chức năng nhận thức và phát triển chứng mất trí nhớ [80,81]. Hơn nữa, kiểu gen Apo-Eε4 có liên quan đến sự tập hợp protein -amyloid và tau, cả hai đều liên quan đến sự phát triển của chứng sa sút trí tuệ [82–85].

Điều thú vị là Thorvaldsson và cộng sự. [86] đã quan sát thấy mối liên hệ phi tuyến tính giữa tổng nồng độ cholesterol (giá trị thấp và cao) và tình trạng nhận thức ngày càng tồi tệ. Ngoài ra, mức cholesterol toàn phần giảm theo thời gian và có liên quan đến tốc độ suy giảm nhận thức. Mặt khác, Bennett và cộng sự. [87] không tìm thấy mối liên quan giữa cholesterol toàn phần và các phân số trong huyết tương và chất béo trung tính trong huyết tương với tải lượng amyloid ở tuổi già. Tuy nhiên, có thể những thay đổi trong chuyển hóa lipid có thể xảy ra ở hệ thần kinh trung ương mà không phát hiện thấy sự thay đổi nào trong tuần hoàn máu.

Để biết thêm thông tin: 1950477648