Phần 2: Acteoside chống lại Interleukin -1 - Các quá trình dị hóa được tạo ra thông qua việc điều chế các Kinase protein được kích hoạt bởi Mitogen và Con đường truyền tín hiệu tế bào NFκB
Mar 05, 2022
Liên hệ: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
HyangI Lim, 1 Do Kyung Kim, 1 Tae-Hyeon Kim, 1 Kyeong-Rok Kang,
Thoái hóa khớp (OA) là bệnh thoái hóa khớp phổ biến nhất với biểu hiện đau khớp mãn tính do thoái hóa tiến triển của sụn khớp tại các khớp hoạt dịch.Acteoside, một glycoside ca eoylphenylethanoid, có các hoạt tính sinh học khác nhau như kháng khuẩn, chống thâm nhiễm, chống ung thư, chống oxy hóa, bảo vệ tế bào và bảo vệ thần kinh vv. Hơn nữa, sử dụng đường uống củaacteosideở liều lượng cao không gây độc tính cho gen. Do đó, mục đích của nghiên cứu này là xác minh các hoạt động chống chuyển hóa củaacteosidechống lại quá trình thoái hóa khớp và con đường tín hiệu chống chuyển hóa của nó.Acteosideđã không làm giảm khả năng tồn tại của các tế bào L929 nguyên bào của chuột được sử dụng như các tế bào bình thường và tế bào chondrocytes chính của chuột. Acteoside chống lại sự mất proteoglycan do IL -1 - gây ra trong tế bào chondrocytes và sụn khớp bằng cách ngăn chặn sự biểu hiện và hoạt hóa của một enzym phân hủy sụn như ma trận metalloproteinase- (MMP-) 13, MMP -1 và MMP -3. Hơn nữa, acteoside ức chế sự biểu hiện của các chất trung gian hòa âm như nitric oxide synthase cảm ứng, cyclooxygenase -2, nitric oxide và prostaglandin E2 trong tế bào chondrocytes của chuột chính được điều trị bằng IL -1. Sau đó, sự biểu hiện của các cytokine proin ammatory đã bị giảm bởi acteoside trong các tế bào chondrocytes chính của chuột được điều trị bằng IL -1. Hơn nữa, acteoside không chỉ ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa các kinase protein được kích hoạt bởi mitogen trong tế bào chondrocytes của chuột chính được xử lý bằng IL -1 mà còn ngăn chặn sự chuyển vị của NFκB từ tế bào sang nhân thông qua việc ức chế quá trình phosphoryl hóa của nó. Dùng đường uống 5 và 10mg / kg acteoside làm giảm sự thoái hóa tiến triển của sụn khớp ở mô hình chuột bị thoái hóa xương tạo ra do sự mất ổn định của sụn chêm giữa. Kết luận của chúng tôi chỉ ra rằng acteoside là một chất bổ sung hoặc chất chống chuyển hóa tiềm năng đầy hứa hẹn để làm suy giảm hoặc ngăn ngừa sự thoái hóa tiến triển của sụn khớp.
Xin vui lòng nhấp vào đây để trở lại Phần 1
4. Thảo luận
Khớp hoạt dịch (diarthrosis) là một cấu trúc giải phẫu phức tạp bao gồm một số loại mô khác nhau nằm ở khoảng trống tiềm năng giữa các xương để cho phép khả năng vận động và ổn định của cơ thể thông qua việc chống lại cường độ khác nhau của tải cơ học và kiểm soát các chuyển động của cơ thể [16] . Do dân số già ngày càng gia tăng trên toàn thế giới, viêm khớp đang nổi lên như một căn bệnh thoái hóa liên quan đến các vấn đề tâm lý và kinh tế xã hội cần được giải quyết cấp bách [17]. Thật không may, vẫn chưa có thuốc điều trị viêm khớp hiệu quả; do đó, phòng ngừa thoái hóa sụn khớp là quan trọng nhất để duy trì các chức năng cơ học của khớp liên quan đến sự cho phép vận động và ổn định của cơ thể.
Nói chung, khớp hoạt dịch bao gồm hai xương để tạo sự ổn định và hỗ trợ cơ bằng dây chằng và gân và được bao quanh bởi một bao hoạt dịch bao khớp với màng hoạt dịch để giảm ma sát giữa các sụn khớp nằm trên bề mặt khớp của các xương liên kết. [16]. Đặc biệt, chất nền ngoại bào (ECM) của sụn khớp bao gồm chủ yếu là collagen loại II và proteoglycan được tổng hợp và điều hòa bởi các tế bào chuyên biệt gọi là tế bào chondrocytes. Cân bằng nội môi của sụn khớp được cân bằng chính xác giữa đồng hóa (tổng hợp ECM) và dị hóa (thoái hóa ECM) trong khớp hoạt dịch [18]. Nói chung, các yếu tố dị hóa như cytokine proin và trong các trung gian điều hòa gây ra sự thoái hóa tiến triển của tế bào khớp thông qua sự biểu hiện của các enzyme phân hủy sụn như ma trận metalloproteinase (MMPs) và metallopro-teinase với mô típ thrombospondin (ADAMTs) từ chon- nước dãi [18]. Do đó, các chiến lược sinh hóa gần đây để ngăn chặn hoặc làm giảm sự thoái hóa tiến triển của sụn khớp đã nhắm mục tiêu ngăn chặn các enzym phân hủy sụn, các cytokine chuyển hóa proin, và các chất trung gian hòa âm dựa trên sự an toàn sinh học lâu dài trong các khớp hoạt dịch [19, 20]. Các nghiên cứu gần đây chứng minh rằng các sản phẩm tự nhiên, có nguồn gốc từ thảo dược hoặc đông y, có tính an toàn sinh học lâu dài, chống tích cực và chống oxy hóa, đồng thời có thể thúc đẩy sức khỏe khớp và quản lý bệnh viêm khớp thông qua việc ngăn chặn sự giải phóng các cytokine proin ammatory [21].
chiết xuất cistanche: acteoside
Acteoside (được gọi là verbascoside; C29H36O15) là một glyco- side được phân lập từ lá hoặc lá của nhiều cây thảo dược như Scrophularia ningpoensis,Cistanche Desticola, Digitalis purpurea, và Osmanthus aromans [22, 23]. Gần đây, Henn et al. báo cáo rằng nồng độ cao (100ug / mL) của acteoside được phân lập từ lá của cây Plantago australis không chỉ cho thấy ít độc tính tế bào hơn trong các tế bào chuột đồng V79 của Trung Quốc được sử dụng như một tế bào bình thường mà còn không có các hoạt động gây đột biến hoặc gây độc gen và các đặc tính độc quang [6] . Hơn nữa, Perucatti et al. đã báo cáo rằng thử nghiệm di truyền tế bào in vivo cho thỏ ăn 5mg / kg acteoside (Oryctolagus cuniculus) trong 80 ngày cho thấy không có độc tính với bất kỳ hoạt động gây đột biến nào khác, dẫn đến không gây độc tế bào cho động vật [24]. Những nghiên cứu này cho thấy rằng acteoside là một vật liệu hoạt tính sinh học có thể được sử dụng trong cả chế độ ăn của động vật và con người [6, 24]. Như thể hiện trong Hình 2, tương tự như các nghiên cứu trước đây, acteoside 100μM (62,459ug / mL) không phản ánh khả năng tồn tại của dòng tế bào nguyên bào nuôi chuột L929 được sử dụng như một tế bào bình thường và tế bào chondrocytes chính của chuột trong nghiên cứu này. Do đó, những dữ liệu này chỉ ra rằng acteoside có thể đảm bảo an toàn sinh học tiềm năng và có thể được sử dụng như một chất bổ sung. ECM, một lượng lớn lên đến 98% thể tích sụn, là một mạng lưới có tổ chức cao của hyaluronan, proteoglycans và collagen loại II [25]. Đặc biệt, proteoglycan là những protein được glycosyl hóa với glycosaminoglycan sulfat hóa để tạo thành một mạng lưới tập hợp tạo ra mật độ điện tích tĩnh để chống lại lực nén trong quá trình hoạt động chức năng của khớp hoạt dịch [25]. Do đó, mất proteoglycan trong sụn khớp của khớp hoạt dịch dẫn đến tàn tật chức năng khớp cơ học [25]. Thoái hóa sụn khớp do mất proteoglycan dẫn đến mất cân bằng giữa quá trình đồng hóa và dị hóa. Do đó, các chiến lược logic sinh học gần đây liên quan đến tái tạo sụn khớp và ngăn ngừa hoặc làm suy giảm thoái hóa sụn khớp tiến triển đang xem xét sự gia tăng của quá trình đồng hóa thông qua việc tổng hợp các thành phần chính của sụn khớp như proteoglycan và collagen loại II và sự gia tăng của quá trình chống chuyển hóa chống lại các yếu tố dị hóa chẳng hạn như các cytokine hỗ trợ proin, trong các chất trung gian tạo ammation, và các yếu tố tăng trưởng dị hóa. Như được thể hiện trong Hình 3, acteoside không chỉ phục hồi hàm lượng proteoglycan thông qua phản ứng chống lại sự suy giảm proteoglycan IL -1 - của proin gây ra sự suy giảm proteoglycan ở tế bào chondrocyte của chuột mà còn ngăn chặn sự mất proteoglycan trong các mô sụn khớp được điều trị bằng IL {{ 23}} trong 7 ngày. Kết hợp lại với nhau, những dữ liệu này chỉ ra một cách nhất quán rằng acteoside có thể bảo vệ hoặc làm giảm sự thoái hóa tiến triển của sụn khớp thông qua việc đối kháng với quá trình dị hóa do cytokine tạo ra proin trong sụn khớp của khớp hoạt dịch.
Các enzym phân hủy sụn tăng cao bao gồm MMP -1, MMP -3, MMP -13, ADMITS -4 và ADAMTS -5 trong hoạt dịch của bệnh nhân viêm khớp các enzym quan trọng chịu trách nhiệm cho sự thoái hóa tiến triển của sụn khớp thông qua sự thoái hóa của collagen và thành phần ECM [26, 27]. Do đó, việc ức chế biểu hiện và hoạt hóa MMP dường như là một chiến lược điều trị hấp dẫn để ngăn ngừa và làm giảm sự thoái hóa tiến triển của sụn khớp để duy trì chức năng cơ học của khớp hoạt dịch [26]. Trong nghiên cứu này, acteoside e ngăn chặn một cách triệt để sự biểu hiện và hoạt hóa của enzyme phân hủy sụn trong tế bào chondrocytes của chuột chính được điều trị bằng proin ammatory cytokine IL -1 như trong Hình 4. Những dữ liệu này chỉ ra rằng acteoside có thể làm giảm sự thoái hóa tiến triển của sụn khớp bằng cách ngăn chặn sự biểu hiện và hoạt hóa của sụn khớp trong khớp hoạt dịch với các tình trạng dị hóa.
Các chất trung gian hòa tan trong cơ thể như iNOS, NO, COX -2 và PGE2 là những chất không thể thiếu đối với bệnh sinh OA [28]. Đặc biệt, các cytokine tạo proin như IL -1 và TNF điều chỉnh việc sản xuất NO và PGE2 thông qua việc tăng iNOS và COX2 tương ứng trong khớp hoạt dịch với OA [29, 30]. NO điều hòa ức chế sự tổng hợp các thành phần ECM như collagen loại II và proteoglycan. Bên cạnh đó, tăng PGE2 ức chế sự gia tăng của tế bào chondrocytes và làm giảm sự tổng hợp ECM [28]. Do đó, việc ức chế các chất trung gian hòa âm có thể làm giảm sự thoái hóa tiến triển của sụn khớp thông qua việc ức chế giảm ECM ở khớp hoạt dịch với viêm khớp. Trong nghiên cứu này, acteoside e ức chế một cách triệt để sự điều hòa của các chất trung gian hòa âm như được thể hiện trong Hình 5. Những dữ liệu này chỉ ra rằng acteoside có thể làm giảm sự thoái hóa tiến triển của sụn khớp thông qua việc ức chế các chất trung gian hòa âm trong khớp hoạt dịch với viêm khớp.
Hơn nữa, sự biểu hiện quá mức của các cytokine tạo proin bởi bao hoạt dịch và tế bào chondrocytes là một yếu tố nguy cơ chính gây bệnh trong bệnh sinh viêm khớp. Đặc biệt, sự biểu hiện của cytokine proin ammatory được cho là được tạo ra bởi màng hoạt dịch ở giai đoạn bắt đầu viêm khớp. Tuần tự, các cytokine proin điều hòa được điều chỉnh kích hoạt các tế bào chondrocytes để thể hiện sự biểu hiện của chính chúng và tổng hợp các enzyme phân hủy sụn, chemokine, và trong các chất trung gian hòa âm [31]. Do đó, việc ức chế các cytokine chuyển động có thể ngăn ngừa viêm khớp và có thể làm giảm sự thoái hóa tiến triển của sụn khớp thông qua việc ức chế các cytokine proin khác, trong các chất trung gian hòa âm và các enzym phân hủy sụn. Trong nghiên cứu này, acteoside ức chế việc sản xuất các cytokine kích thích như CINC -2, CINC -3, CNTF, fractalkine, IL -1, IL -1, leptin, MCP { {7}}, MIP -3 và -NGF trong tế bào chondrocytes của chuột chính được điều trị bằng IL -1 so với IL -1, như được thể hiện trong Hình 6.
Gouze và cộng sự. báo cáo rằng CINC -2 đã tăng lên đáng kể trong các tế bào chondrocytes được điều trị bằng IL -1 tương tự với nghiên cứu của chúng tôi [32]. Tuy nhiên, một nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng quá trình xử lý cột sống của các đầu vào gây đau bị thay đổi chặt chẽ trong quá trình sinh bệnh viêm khớp [33]. Liên quan đến đau khớp, CINC -2 và CINC -3 thực sự được điều chỉnh trong sừng lưng cột sống của động vật viêm khớp được tạo ra bằng cách tiêm monosodium iodoacetate vào khớp gối vào khớp gối [34, 35]. Mặc dù vai trò sinh lý bệnh của CINC -2 và CINC -3 trong sinh bệnh học OA phần lớn vẫn chưa được biết rõ, nhưng những nghiên cứu này chỉ ra rằng sự biểu hiện của CINC -2 và CINC -3 ở lưng cột sống sừng trong các tình trạng viêm khớp có thể liên quan chặt chẽ với sự phát triển của đau khớp trong quá trình sinh bệnh viêm khớp.
thảo mộc cistanche
CNTF, là một yếu tố hướng thần kinh đa năng và có liên quan đến họ cytokine bao gồm IL -6, IL -11, họ ức chế leu-kemia và oncostatin, liên kết và phát tín hiệu để duy trì cân bằng nội môi của xương thông qua đơn vị con gp130 corecep- tor [36]. Mặc dù chức năng sinh học của CNTF phần lớn vẫn chưa được biết đến trong bệnh viêm khớp, nhưng các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng tín hiệu CNTF-gp130 có thể liên quan đến quá trình tái tạo xương bệnh lý rõ ràng trong viêm khớp dạng thấp (RA), bệnh nha chu, bệnh thoái hóa đốt sống và viêm khớp thông qua việc điều chỉnh sự di chuyển và hoạt động của nguyên bào xương, nguyên bào xương và tế bào chondrocytes [36]. Ngoài ra, một nghiên cứu gần đây cho thấy -NGF, một yếu tố dưỡng thần kinh liên quan đến điều hòa sinh lý của tế bào thần kinh, được điều hòa trong máu và hoạt dịch ở bệnh nhân viêm khớp [37]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu đã báo cáo rằng việc phong tỏa NGF làm giảm đau viêm khớp [38–40]. Do đó, các yếu tố dinh dưỡng thần kinh bao gồm CNTF và NGF không chỉ được coi là yếu tố nguy cơ gây bệnh của sự tiến triển của THK mà còn cung cấp mối liên hệ thần kinh giữa sự thoái hóa tiến triển của sụn khớp và sự phát triển của đau THK mãn tính. Hơn nữa, nó đã được coi là một phân tử nhắm mục tiêu điều trị để giảm đau viêm khớp mãn tính.
Fractalkine còn được gọi là chemokine CX3CL1 được biểu hiện rõ ràng ở cả tế bào chondrocytes ở người trưởng thành và ở chuột được điều trị bằng IL -1 [41, 42]. Các nghiên cứu gần đây đã báo cáo rằng fractalkine thúc đẩy sự biểu hiện của MMP - 3 thông qua các con đường truyền tín hiệu tế bào CX3CR1, c-Raf, MEK, ERK và NFκB trong mô hoạt dịch thu được từ bệnh nhân viêm khớp [43]. Hơn nữa, phân tích methyl hóa DNA trên toàn bộ bộ gen trong tế bào chondrocytes cho thấy gen fractalkine không chỉ bị hypomethyl hóa mà còn liên tục tương quan với sự biểu hiện mRNA của nó [44]. MCP -1, một thành viên của họ chemokine để tạo ra sự tích tụ, kích hoạt quá trình điều hòa hóa học và sự di chuyển xuyên nội mô của bạch cầu đơn nhân đến tổn thương trong cơ thể. Gần đây, Xu và cộng sự, đã báo cáo rằng trục 2 của thụ thể MCP -1 và chemokine (CC motif) có liên quan đến sự thoái hóa của sụn khớp thông qua sự biểu hiện của MMP -13 và sự gia tăng của OA
quá trình apoptosis của tế bào chondrocyte [45]. Hơn nữa, MIP -3 còn được gọi là chemokine CCL20 được biểu hiện nhiều trong sụn khớp của bệnh nhân viêm khớp và làm tăng sự thoái hóa tiến triển của sụn khớp thông qua sự biểu hiện của các enzym phân hủy sụn như MMP -1 và MMP -3, trong chất trung gian hòa âm chẳng hạn như PGE2 và cytokine IL -6 [46]. Do đó, các chemokine như fractalkine, MCP -1 và MIP -3 cũng được coi là một yếu tố nguy cơ sinh lý bệnh để bắt đầu sự tiến triển của viêm khớp.
Leptin là một hormone peptide thuộc nhóm adipokine, là những cytokine do mô mỡ tiết ra [47]. Các nghiên cứu gần đây đã báo cáo rằng mức độ leptin không chỉ tăng lên đáng kể ở cơ thể người mắc bệnh béo phì mà còn tăng trong huyết thanh và dịch khớp thu thập được từ những bệnh nhân bị viêm khớp có tương quan với mức độ nghiêm trọng của viêm khớp [48]. Do đó, các nghiên cứu gần đây đã gợi ý rằng các biểu hiện của leptin và thụ thể của nó được coi là một yếu tố nguy cơ liên quan đến sự phát triển của viêm khớp [49-51]. [52]
Họ IL -1, bao gồm IL -1 và IL -1, được coi là cytokine quan trọng nhất liên quan đến cơ chế bệnh sinh của viêm khớp gây ra quá trình dị hóa trong cơ thể kết hợp với các yếu tố dị hóa khác như lão hóa, béo phì và chấn thương khớp [53]. Nói chung, mức độ họ IL -1 trong bao hoạt dịch, màng hoạt dịch, sụn khớp và xương dưới sụn được nâng cao trong khớp hoạt dịch của bệnh nhân THK [54]. Sau khi họ IL -1 liên kết với các thụ thể của chúng, nó biểu hiện sự thoái hóa tiến triển của sụn khớp bằng cách biểu hiện của các cytokine khác, hóa chất, các phân tử kết dính, trong chất trung gian hòa âm và các enzyme phân hủy sụn thông qua quá trình phosphoryl hóa tín hiệu tế bào các yếu tố phiên mã như NFκB và MAPKs [54]. Như thể hiện trong Hình 7, acteoside không chỉ làm giảm sự phosphoryl hóa ERK1 / 2, p38 và JNK mà còn ức chế sự phosphoryl hóa NFκB trong tế bào chondrocytes của chuột chính được điều trị bằng IL -1. Hơn nữa, Hình 8 cho thấy rằng acteoside ức chế sự chuyển vị của NFκB từ tế bào sang nhân trong tế bào chondrocytes của chuột chính được điều trị bằng IL -1. Do đó, kết quả của chúng tôi liên tục chỉ ra rằng acteoside chống lại các tác động dị hóa do IL -1 - gây ra, chẳng hạn như sự biểu hiện của các enzym phân hủy sụn và sản xuất các cytokine chuyển động và trong các chất trung gian điều hòa thông qua việc bất hoạt các con đường tín hiệu tế bào như MAPK và NFκB trong tế bào chondrocytes chính của chuột. Gần đây, tương tự như nghiên cứu của chúng tôi, Qiao et al. đã báo cáo rằng acteoside ức chế phản ứng hưng phấn ở động vật bị viêm khớp gây ra [55]. Họ cho thấy sự ức chế của các cytokine trong cơ thể thông qua sự bất hoạt của con đường truyền tín hiệu JAK / STAT trong mô hoạt dịch của động vật viêm khớp do DMM gây ra được sử dụng một mũi tiêm acteoside vào màng bụng [55]. Tuy nhiên, để ước tính khả năng hoạt động của acteoside như một chất bổ sung phòng ngừa viêm khớp, acteoside được dùng đường uống cho động vật bị viêm khớp do DMM trong nghiên cứu này. Sau đó, sự thay đổi của sụn khớp được đánh giá về mặt mô học như trong Hình 9. Đánh giá mô học của chúng tôi cho thấy rằng việc sử dụng acteoside đường uống một cách nhất quán ngăn chặn sự thoái hóa tiến triển của sụn khớp thông qua việc ức chế mất proteoglycan ở động vật THK do DMM.
cistanche acteoside
5. Kết Luận
Kết luận của chúng tôi cho thấy rằng acteoside có khả năng dùng đường uống và có thể được sử dụng như một chất bổ sung điện tử để ngăn ngừa hoặc làm giảm bệnh viêm khớp dựa trên tính an toàn sinh học và tác dụng chống chuyển hóa chống lại các cytokine kích thích proin.
Người giới thiệu
[1] JS Di Chen, W. Zhao, T. Wang, L. Han, JL Hamilton, và H.-J. Tôi, "Viêm xương khớp: hướng tới sự hiểu biết toàn diện về cơ chế bệnh lý," Bone Research, vol. 5, không. 1.2017.
[2] G. Musumeci, FC Aiello, MA Szychlinska, M. Di Rosa, P. Castrogiovanni, và A. Mobasheri, "Viêm xương khớp trong thế kỷ XXI: các yếu tố nguy cơ và hành vi làm cho bệnh khởi phát và tiến triển", Tạp chí Quốc tế về Molec - Khoa học ular, tập. 16, không. 12, trang 6093–6112, 2015.
[3] A. Ghouri và PG Conaghan, "Triển vọng cho các liệu pháp điều trị viêm xương khớp," Calci fi ed Tissue International, 2020.
[4] B. Klimek, "6 ′ -0- Apiosyl-verbascoside ở loài cá đối (loài Verbascum)," Acta Poloniae Pharmaceuticals, vol. 53, không. 2, trang 137– 140, 1996.
[5] F. Pardo, F. Perich, L. Villarroel và R. Torres, "Phân lập verbascoside, một thành phần kháng khuẩn của lá Buddleja Globo," Tạp chí Ethnopharmacology, vol. 39, không. 3, tr. 221- 222, 1993.
[6] J.G Henn, L. Ste ff ens, ND de Moura Sperotto, và cộng sự, "Đánh giá độc tính của một chiết xuất hydroethanolic chuẩn hóa từ lá của cây Plantago australis và hợp chất chính của nó, verbascoside," Tạp chí Ethnopharmacology, vol. 229, trang 145– 156, 2019.
[7] M. Khullar, A. Sharma, A. Wani và cộng sự, "Acteoside cải thiện các phản ứng bắt đầu thông qua con đường NFkB trong tổn thương gan do rượu," International Immunopharmacology, vol. 69, trang 109–117, 2019.
[8] TW Hwang, DH Kim, DB Kim và cộng sự, "Hiệp lực chống ung thư của hóa trị u nguyên bào thần kinh đệm dựa trên acteoside và temozolomide," Tạp chí Quốc tế về Y học Phân tử, tập. 43, không. 3, trang 1478–1486, 2019.
[9] X. Li, Y. Xie, K. Li và cộng sự, "Chống oxy hóa và bảo vệ tế bào của acteoside và các dẫn xuất của nó: so sánh và hóa học cơ học," Molecules, vol. 23, không. 2, tr. 498, năm 2018.
[10] M. Li, F. Zhou, T. Xu, H. Song và B. Lu, "Acteoside bảo vệ chống lại 6- tổn thương tế bào thần kinh dopaminergic do OHDA gây ra thông qua đường truyền tín hiệu Nrf 2- LÀ, "Thực phẩm và Chất độc hóa học, tập. 119, trang 6–13, 2018.
