để biết thêm thông tin: ali.ma@wecistanche.com

Xin vui lòng nhấp vào đây để Phần 2

Một số gen trên các nhiễm sắc thể này (ví dụ, SH3 và nhiều protein vùng lặp lại ankyrin 2, Shank2) có liên quan độc lập với việc tăng nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh ở người hoặc các mô hình thử nghiệm, do có một số yếu tố nguy cơ di truyền khác (được xem xét trong [113 ]). Nhiều gen được xác định bởi mối liên hệ của chúng với các rối loạn phát triển thần kinh đã được tìm thấy để điều chỉnh số lượng và chức năng của khớp thần kinh, mặc dù các bằng chứng gần đây cho thấy rằng một số gen này cũng có thể ảnh hưởng đến quá trình tạo đuôi gai trong một số trường hợp nhất định. Ví dụ, yếu tố tăng cường tế bào bào tử phiên mã 2c (MEF2c), có liên quan đến hội chứng X dễ vỡ, đã được xác định là một chất điều hòa âm tính của số khớp thần kinh trong não chuột [160]. Có bằng chứng gần đây từ Kamath & Chen (2020) rằng yếu tố phiên mã này cũng hoạt động trong tiểu não chuột Purkinjetế bào thần kinhtrong quá trình phát triển sau khi sinh và điều chỉnh tiêu cực sự phát triển của đuôi gai ở nhữngtế bào thần kinhchỉ với những ảnh hưởng nhỏ đến số cột sống [161]. Simi- larly, một nghiên cứu thanh lịch về các đột biến đặc hiệu bệnh của Shank2 trongvề mặt thần kinhCác tế bào gốc đa năng cảm ứng biệt hóa (iPSCs) gần đây đã cho thấy những thay đổi về morphol ở đuôi gai ngoài những thay đổi ở synap [128]. Trong nghiên cứu này, đột biến Shank2 dẫn đến sự phát triển quá mức của các tua gai có vẻ như là do sự nhạy cảm tự trị của tế bào đối với các kích thích tăng trưởng. Cũng có sự gia tăng số lượng khớp thần kinh và tăng đáng kể tần suất điện thế sau khớp thần kinh kích thích tự phát (EPSP) [128]. Các yếu tố nguy cơ di truyền đối với bệnh phát triển thần kinh tương tác hiệu quả với tất cả các khía cạnh của cơ chế điều hòa phân tử của quá trình tạo tua gai và bao gồm các gen đối với các protein liên kết và liên kết vi ống, kết dính tế bào và protein giàn giáo, các yếu tố tăng trưởng và tyrosine-kinase thụ thể của chúng, các chất điều hòa phiên mã, kinaza, photphataza và ligases (xem Bảng 2). Yếu tố nguy cơ di truyền đối với rối loạn phát triển thần kinh dường như đặc biệt ảnh hưởng đến các yếu tố phụ thuộc vào hoạt động của quá trình tạo mạch và hình thành khớp thần kinh (được xem xét chi tiết trong [113,162]). Các đột biến đặc hiệu liên quan đến rối loạn phát triển thần kinh bao gồm GluN2B, GABARA3 và GABARB3, trong số những đột biến khác [113,163].

sản phẩm hiệu ứng cistanche có tác dụng bảo vệ thần kinh

Như đã đề cập ở trên, những thay đổi hình thái được tạo ra do đột biến Shank2 dẫn đến những thay đổi rõ ràng trong hoạt động điện của các tế bào bị ảnh hưởng. Bằng cách so sánh, sự giảm đáng kể về độ phức tạp và chiều dài và sự hình thành xương sống của cây cầu được tìm thấy sau khi ARDIB bị hạ gục ở chuột dẫn đến những thay đổi rất hạn chế về đặc điểm điện sinh lý của tế bào (không thay đổi về biên độ, tần số và dòng phân rã của EPSP hoặc IPSP) [ 55]. Tuy nhiên, những thay đổi đáng kể trong khoảng thời gian giữa các sự kiện [55] trong các tế bào này cho thấy rằng những thay đổi hình thái này có thể dẫn đến chức năng mạch bị thay đổi. Điều này đặt ra những câu hỏi thú vị về mối liên hệ giữa cấu trúc và chức năng, và rõ ràng, cần phải nghiên cứu thêm để hiểu đầy đủ về mối quan hệ giữa những thay đổi cấu trúc và chức năng ở cấp độ tế bào, mạng cục bộ và toàn bộ não. Trong nghiên cứu của Viale et al. (2019) những thay đổi hành vi lâu dài ở chuột, bao gồm cả hiếu động thái quá và bất thường trong học tập, là kết quả của việc giảm 30–50% quá trình arborization tạo ra bởi tín hiệu Wnt chuẩn bị thay đổi, nhưng không có thay đổi nào được quan sát thấy trong đặc tính vòng của các tế bào [56].

Điều thú vị là, sự hình thành tua gai bị thay đổi đã được chứng minh là một trong những sự kiện ban đầu dẫn đến sự sản sinh động kinh ở mô hình ngựa vằn mắc hội chứng Dravet [164], cho thấy rằng các yếu tố nguy cơ di truyền có thể ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình hình thành cây trước khi xảy ra hiện tượng loạn dưỡng hoặc thoái hóa rộng hơn và bệnh tật. Trong ví dụ này, một đột biến trong chất tương tự zebra fi sh của kênh natri được đánh dấu điện áp SCN1A, dẫn đến giảm quá trình arboritic trong GABAergictế bào thần kinhsớm nhất là 3 ngày sau khi thụ tinh (dpf), trước khi bắt đầu hoạt động não động kinh từ 4–5 dpf và mất GABAergictế bào thần kinhkhoảng 7 dpf [164].

Các gai đuôi gai rõ ràng là rất cần thiết trong việc góp phần hình thành các khớp thần kinh và đầu ra chức năng của các mạng kết quả. Những đặc biệt này của đuôi gai thường xuyên thay đổi hình thái để đáp ứng với các kích thích, môi trường và vị trí, đây là một năng lực cần thiết cho tính dẻo của khớp thần kinh. Tùy thuộc vào các trường hợp, những gai này có thể trở nên tương đối ổn định và tăng lên (tức là, để đáp ứng với điện thế lâu dài, LTP) hoặc giảm (tức là, để phản ứng với suy nhược lâu dài, LTD) số lượng, hình dạng và kích thước của chúng [64,165 ]. Bộ xương tế bào của gai được tạo ra từ một ma trận actin dày đặc, trong khi các đuôi gai được cấu tạo từ các vi ống [166]. Những thay đổi về cấu trúc và chức năng của actin (và các vi ống), cũng như sự phát triển bất thường của các loại và số lượng gai ở đuôi gai, có liên quan đến cả rối loạn phát triển thần kinh và rối loạn thoái hóa thần kinh. Trong não người tự kỷ, đột biến hoặc thiếu các phân tử kết dính tế bào NRXNs và NLGNs có liên quan đến việc suy giảm khả năng giao tiếp qua synap và sự trưởng thành của cột sống. Tuy nhiên, sự biểu hiện quá mức của chúng có thể dẫn đến sản sinh quá nhiều các gai giống fi lopodia chưa trưởng thành [121,167]. Sự biểu hiện bất thường của gen Shank3 hoặc cor- tactin dẫn đến kích thích quá mức các đầu cuối sau synap và rối loạn chức năng tiếp hợp. Các protein họ Shank và Homer là các protein giàn giáo sau synap liên quan đến việc truyền tín hiệu synap từ các thụ thể mGluR và NMDA và rất quan trọng đối với sự trưởng thành và mở rộng của các gai đuôi gai. Sự biểu hiện bất thường của những gen này, như đã thấy ở những người bị ASD, dẫn đến kích thích quá mức các đầu cuối sau synap và rối loạn chức năng tiếp hợp [64]. Calcineurin (CaN) là một phosphatase nhạy cảm với canxi, được kích hoạt bởi sự gia tăng canxi trong fl ux vào cột sống như sau khi bị TBI, ngộ độc glutamate, và thiếu máu cục bộ / thiếu oxy. CaN được hoạt hóa có thể dẫn đến quá trình khử phosphoryl hóa và hoạt hóa co-lin protein khử hoạt hóa. Hoạt động co-lin quá mức dẫn đến sự co rút và mất ổn định của các gai [168,169].

5.2. Bài học về chiến lược điều trị từ thí nghiệm động vật

Như đã mô tả ở trên, các quá trình hình thành đuôi gai có thể được phân loại thành các bước chồng chéo, được điều chỉnh bởi hỗn hợp các quá trình nội tại, ngoại tại và phụ thuộc vào hoạt động. Nhiều nghiên cứu thực nghiệm đã cung cấp dữ liệu hỗ trợ giả thuyết rằng sự điều chỉnh cụ thể của các con đường phân tử có thể thay đổi quá trình tạo mạch và trước đó là hành vi (thông qua sự thay đổi trong khớp thần kinh và giao tiếp giữa tế bào với tế bào). Trong khi nhiều điều kiện thử nghiệm này liên quan đến các biến đổi gen phụ thuộc vào thời gian và tế bào hiện đang được điều trị không thực tế, chúng cung cấp một số bài học quan trọng cho sự phát triển của các phác đồ điều trị trong tương lai. Một trong những bài học như vậy là tầm quan trọng của việc nhắm mục tiêu đường dẫn theo cách phụ thuộc vào độ tuổi. Có bằng chứng cho thấy một con đường ký hiệu duy nhất có thể tạo ra các tác động khác nhau của sự hình thành đuôi gai trong suốt quá trình phát triển. Ví dụ về điều này, sự mất chức năng của ký hiệu Wnt chính tắc, thông qua biểu hiện của dạng âm chiếm ưu thế của bộ tạo hiệu ứng Wnt ở chuột (dnTCF4, [56]), giảm sự tạo thành đuôi gai (giảm chiều dài nhánh, số , và một số nhánh bậc cao hơn) cũng như dẫn đến sự thay đổi lâu dài về mật độ gai [56]. Điều này chủ yếu được thúc đẩy bởi chức năng Wnt từ E21 đến P7, được thể hiện bằng các thí nghiệm điện phân tuổi cụ thể, điều này có khả năng gây ra các sai lệch đuôi gai theo cách không phụ thuộc vào hoạt động. Để so sánh, mất chức năng từ P21–30 gây ra giảm sự hình thành cột sống và khớp thần kinh phụ thuộc vào hoạt động [56]. Tương tự, Heppt et al. (2020) [170] đã cho thấy những thay đổi trong tín hiệu -catenin ở hông sinh trưởng thànhtế bào thần kinhở chuột có thể gây ra sự gia tăng ban đầu về số lượng cây trồng nhưng cuối cùng dẫn đến số lượng arbours ít được trau chuốt hơn so với những hình ảnh thông thường được tìm thấy. Trong ví dụ về tín hiệu EphA7 được thảo luận ở trên, các hành động phụ thuộc vào độ tuổi được thúc đẩy bởi các đồng dạng thụ thể khác nhau, một tín hiệu thông qua mục tiêu rapamycin (mTOR) ở động vật có vú để ức chế sự phát triển của đuôi gai và kích thích hình thành gai khác [54,171]. Kết hợp với nhau, các nghiên cứu này cho thấy rằng kết quả đối với một cá nhân sẽ phụ thuộc rất nhiều vào bản chất cụ thể của tín hiệu bị thay đổi xảy ra, không chỉ về loại protein nào bị ảnh hưởng, mà là khi nào. Điều này có liên quan đặc biệt khi xem xét ảnh hưởng của môi trường đối với sự phát triển của não và nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh.

Không rõ bộ não có bao nhiêu khả năng trong quá trình phát triển để bù đắp cho những thay đổi bệnh lý ban đầu. Có bằng chứng về sự "bình thường hóa" cấu trúc của các vòm đá theo thời gian. Ví dụ, loại bỏ neuregulin 4, một trong những họ yếu tố tăng trưởng biểu mô liên quan đếntế bào thần kinhSự phát triển và liên quan đến các bệnh như tâm thần phân liệt và trầm cảm, được phát hiện là làm giảm đáng kể sự kéo dài và phân nhánh của đuôi gai trong não chuột có thể phát hiện được ở P10, nhưng không phải ở vỏ não trưởng thành [172]. Cơ chế của quá trình bình thường hóa này vẫn chưa được nghiên cứu rộng rãi, mặc dù cho rằng đó là do đột biến gen, nó ngụ ý hoặc thành phố cụ thể tuổi trong hoạt động của gen / protein được đề cập và / hoặc khả năng bù đắp của các nhà phát triển sau này - quy trình taluy. Các cơ chế bù đắp tiềm năng có thể bao gồm các quá trình động của việc tổ chức lại các cây trồng phụ thuộc vào hoạt động. Cơ bản của những điều này là khả năng hủy hoại bộ xương tế bào và cho phép đuôi gai rút lại, một cơ chế có thể góp phần vào sự nhạy cảm với rối loạn phát triển thần kinh. Một nghiên cứu thanh lịch của Khatri và đồng nghiệp (2018) [95] trong não chuột và tiểu họctế bào thần kinhcho thấy rằng ligase E6AP E3 (một gen liên quan đến ASD) có thể ubiquitinate XAIP, một thành viên của họ protein ức chế apoptosis (IAP), dẫn đến sự suy thoái của nó và do đó, làm giảm sự ức chế sản xuất caspase. Sự gia tăng caspase -3 sau đó được phát hiện là làm mất ổn định tubulin, dẫn đến sự rút lại của đuôi gai (được bù đắp một phần bởi sự phát triển tiếp tục của các đuôi gai khác). Chức năng bị thay đổi của gen này ở bệnh nhân ASD có thể tự góp phần gây ra bệnh hoặc làm gián đoạn thêm kết hợp với các gen nguy cơ khác hoặc các thách thức môi trường.

Tiềm năng sửa chữa bù đắp (phát triển hoặc dược lý) là trọng tâm chính của các mô hình tổn thương của các rối loạn phát triển thần kinh, chẳng hạn như những tổn thương do thiếu máu cục bộ hoặc thiếu oxy-thiếu máu cục bộ, thường là mô hình một tổn thương sớm ở não. Trong một mô hình như vậy, một chấn thương não phát triển được tạo ra do giao bộ dụng cụ thỏ quá sớm, dẫn đến thay đổi hình dạng của hồi hải mãtế bào thần kinhcũng như giảm số lượng gai đuôi [173]. Việc bổ sung estrogen được cung cấp cho một nhóm nhỏ của bộ dụng cụ sinh non, được phát hiện là cải thiện bệnh lý cột sống trên các đuôi gai ở đỉnh, phù hợp với giả thuyết rằng việc giảm tiếp xúc với estrogen của mẹ có thể là nguyên nhân của bệnh lý thần kinh này. Điều trị bằng chất chủ vận TrkB 7, 8- dihydroxy fl avone (DHF) cũng có thể cải thiện bệnh lý cột sống đỉnh này và cả hai phương pháp điều trị cũng làm giảm hành vi giống như lo lắng ở con cái [173]. Điều thú vị là, mặc dù mức độ giảm của protein Cdc42 và Rac được xác định cùng với những thay đổi hình thái do sinh non tạo ra, những thay đổi này không được cải thiện với estrogen trong điều trị DFH, cho thấy một con đường thay thế là nguyên nhân gây ra bệnh lý cột sống trong mô hình tổn thương này. Nghiên cứu này ủng hộ ý tưởng rằng chấn thương thần kinh có thể được điều trị bằng các phương pháp tiếp cận dược lý nhằm vào nguyên nhân gây ra chấn thương hoặc kích thích sửa chữa bằng cách kích hoạt sự phát triển phân tử của các cấu trúc não bị ảnh hưởng. Tất nhiên, trong khi các rối loạn phát triển thần kinh do chấn thương nói chung là kết quả của một sự kiện đơn lẻ, chúng vẫn có thể có nguyên nhân bệnh phức tạp, cần được loại bỏ nếu lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp. Ví dụ, trong trường hợp một mô hình chấn thương sọ não gây ra ở chuột, mật độ cột sống giảm đã được quan sát thấy trong não người lớn sau một sự xúc phạm hệ thống xảy ra trước khi hình thành cột sống [174]. Trong trường hợp này, sự gián đoạn lâu dài đối với các gai có thể là kết quả của sự gián đoạn thoáng qua trong quá trình trưởng thành của parvalbumininterneurons[174]. Do đó, các lựa chọn điều trị có thể bao gồm thuốc chống rối loạn tiêu hóa ngắn hạn trong giai đoạn đầu phát triển hoặc sử dụng thuốc chậm để kích thích sự phát triển interneuron của sự hình thành cột sống. Hiệu lực của cách tiếp cận này vẫn còn được xác định.

Ngoài cáctế bào thần kinhViệc cắt tỉa quá mức được điều chỉnh về mặt di truyền được mô tả ở trên, cũng có khả năng xảy ra tình trạng cắt tỉa quá mức do thần kinh đệm gây ra. Đây là một khu vực tiềm ẩn khác của sự chồng chéo giữa các chấn thương thần kinh do di truyền và do chấn thương gây ra. Điều thú vị là, rối loạn chức năng tế bào hình sao và tế bào vi mô có liên quan đến một loạt các rối loạn phát triển thần kinh (được đánh giá bởi [105,106]) và đột biến gen liên quan đến bệnh đặc biệt trong tế bào hình sao có thể tóm tắt nhiều khía cạnh của bệnh [82] (được xem xét trong [106]) . Hơn nữa, có bằng chứng cho thấy hoạt động thực bào của vi sinh vật hoang dã (có nguồn gốc từ cấy ghép tủy xương) có thể cải thiệntế bào thần kinhsự gián đoạn hình thái cột sống và những thay đổi về hành vi trong mô hình chuột di truyền của hội chứng Rett [175]. Sự phụ thuộc vào sự điều hòa có nguồn gốc từ vi mô của các gai đuôi gai và khớp thần kinh trên các phân tử tín hiệu miễn dịch cổ điển cho thấy một cơ chế tiềm ẩn mà những thay đổi môi trường và chấn thương có thể góp phần cùng với các yếu tố di truyền gây rối loạn phát triển thần kinh. Sellgren và cộng sự. (2019) cho thấy rằng tế bào vi mô cảm ứng với biến thể nguy cơ C4 (từ iPSC có nguồn gốc từ bệnh nhân tâm thần phân liệt) làm tăng sự hấp thụ thực bào của các cấu trúc tiếp hợp trongtế bào thần kinhcũng có nguồn gốc từ iPSCs. Điều trị bằng Minocycline, như một ví dụ của liệu pháp chống điều hòa, đã được chứng minh là làm giảm khả năng thực bào vi mô của các khớp thần kinh trong mô hình in vitro này [176]. Một nghiên cứu hồi cứu được thực hiện bởi cùng các nhà nghiên cứu về các cá nhân được kê đơn thuốc kháng sinh, bao gồm minocycline và doxycycline, trong ít nhất 90 ngày, cho thấy tỷ lệ rối loạn tâm thần ở những người này giảm so với toàn bộ dân số [176].

Ngoài ra, cũng rất thú vị, một trong những dấu hiệu bệnh lý ban đầu của bệnh Alzheimer là sự hiện diện của các gai bất thường và mất đi [177]. Có khả năng điều này là do tổn thương thần kinh tương đối muộn trong quá trình tiến triển của bệnh, nhưng vì bệnh lý thần kinh tinh vi tiếp tục được xác định sớm và trước khi có các dấu hiệu lâm sàng, các lựa chọn thay thế cũng nên được xem xét. Một trong những protein được cho là bị ảnh hưởng nhiều nhất bởi mảng A là protein khử phân giải actin, được kích hoạt quá mức bởi quá trình gây độc canxi và thông qua hoạt động sử dụng Rho-GTP và con đường tín hiệu PI3K / Akt / mTOR. Điều này dẫn đến việc ức chế động lực của actin, dẫn đến giảm sự ổn định và co rút của cột sống, và cuối cùng là xẹp cột sống [8,178]. Tương tự, bệnh Parkinson được đặc trưng bởi sự mất đi các gai ở thể vântế bào thần kinh: ví dụ, gai trung giantế bào thần kinhmất 30–40 phần trăm gai khi bệnh tiến triển [179,180]. Một ứng cử viên gây mất cột sống trong bệnh Parkinson là CaN (còn được gọi là PP2B), chất có hoạt tính quá mức sẽ kích hoạt các đường truyền tín hiệu của MEF2 và co fi lin cũng như kinase 2 (Lrrk2) giàu leucine, dẫn đến co rút và mất cột sống. Do đó, khi chúng ta tiến tới việc xác định các lựa chọn dược lý thực tế để hỗ trợ sự hình thành đuôi gai và hình thành cột sống, chúng ta nên nhớ rằng chúng có thể có công dụng bên ngoài lĩnh vực rối loạn phát triển thần kinh.

5.3. Lựa chọn điều trị cho sự can thiệp dược lý trong tương lai

Khi xem xét các lựa chọn điều trị tiềm năng cho các rối loạn phát triển thần kinh, có nhu cầu chung là hỗ trợ sự phát triển và ổn định của các tua gai. Phản ứng của gai trong những điều kiện này phức tạp hơn, và có khả năng là cần phải có lựa chọn điều trị thứ hai, đặc hiệu hơn về bệnh ở thời điểm phát triển muộn hơn để hỗ trợ sự phát triển thích hợp của các cấu trúc chuyên biệt. Trong trường hợp phát triển đuôi gai, trong hầu hết các tình huống, dường như có sự phát triển dễ dàng của các tua gai sơ cấp, vì vậy có khả năng việc điều trị trong các giai đoạn phát triển trung gian để hỗ trợ sự phân nhánh và kéo dài thứ cấp và thứ ba có thể có lợi nhất. Để tạo ra những hiệu ứng này, nhiều lựa chọn điều trị có thể được xem xét. Hiện tại, phương pháp điều trị thực tế nhất có lẽ là việc sử dụng các yếu tố tăng trưởng. Chúng có những tác động mong muốn đối với quá trình arbori hóa và có thể được sản xuất và phân phối một cách ổn định. Như đã mô tả ở trên, DHF chủ vận TrkB đã được chứng minh là hỗ trợ sự phát triển của tua gai ở mô hình sinh non ở thỏ in vivo. Việc bổ sung các yếu tố tăng trưởng tái tổ hợp đã được sử dụng thành công trong ống nghiệm (ví dụ, [84]). Trong một tình huống lâm sàng, có thể đưa các yếu tố này vào bằng máy bơm nhỏ vào não tủy, mặc dù có thể sử dụng một phương pháp công nghệ tiên tiến hơn. Một phương pháp tiếp cận đa ngành đã dẫn đến sự phát triển của một loại vi nang có thể phân hủy sinh học chứa NGF có thể được phân phối đến các tế bào mục tiêu. Họ đã chỉ ra thành công rằng các vi nang được nạp NGF làm tăng tốc độ phát triển thần kinh, sự phức tạp phân nhánh và sự hình thành khớp thần kinh trong các đồng nuôi cấy tế bào hình sao và hồi hải mã của chuột [181]. Công việc này có tiềm năng cho phép tái tạo hình thái và chức năng thần kinh và có thể tái tạo mạch bằng cách cung cấp viên nang trực tiếp vào khu vực bị ảnh hưởng. Mặc dù các nghiên cứu in vivo tiếp theo là cần thiết để xác định điều này, nhưng trong một ấn phẩm trước đây, họ đã chứng minh thành công rằng phân phối mục tiêu và tại chỗ là khả thi và hiệu quả; tiêm trực tiếp vào cơ thể vivo thuốc chẹn kênh natri QX -314 (để ức chế rất nhiều khả năng kích hoạt thụ thể đau TRPV1) Viên nang vi mô có thể giảm đáng kể cơn đau trong mô hình đau dai dẳng ở chuột [182]. Công nghệ này có thể mở ra con đường mới trong sự phát triển của y học cá nhân hóa để giải quyết những bất thường riêng lẻ và duy nhất nhưng cũng phổ biến và được chia sẻ rộng rãi. Chủng tộc, CDC42, Rho và CREB đóng góp vào các con đường tín hiệu cốt lõi trong quá trình tạo sợi đuôi gai, như đã mô tả ở trên, và do đó, có thể tạo ra các mục tiêu điều trị hấp dẫn với khả năng ứng dụng rộng rãi. Cuộn dây liên kết với Rho có chứa chất ức chế fasudil protein kinase (ROCK) đã được sử dụng trên mô hình chuột về sự gián đoạn mãn tính do căng thẳng gây ra đối với sự hình thành đuôi gai ở hải mã [183]. Nghiên cứu cụ thể này không có khả năng ứng dụng đáng kể cho câu hỏi lâm sàng hiện tại, đang được sử dụng trên chuột trưởng thành như một phương pháp điều trị trước. Tuy nhiên, nó cung cấp bằng chứng về nguyên tắc rằng việc sử dụng toàn thân một chất ức chế đối với con đường này có thể cải thiện sự giảm đáng kể số lượng cột sống và ngăn chặn sự gián đoạn hành vi [183]. Một mối quan tâm tiềm ẩn đối với việc nhắm mục tiêu vào các phương pháp điều trị này là chúng có thể quá phổ biến đối với loại điều chỉnh có chọn lọc về sự gián đoạn phá sản có khả năng được yêu cầu. Tuy nhiên, đây cũng có thể là một lợi thế, vì nó có thể hoạt động trên các bệnh có kiểu gen khác nhưng kiểu hình tương đương. Nghiên cứu của Hayashi-Takagi et al. (2015) đã chỉ ra rằng ức chế Rac1 có thể được sử dụng hiệu quả để cải thiện khả năng học tập và trí nhớ [184]. Nghiên cứu này là một trong số những nghiên cứu sử dụng kỹ thuật di truyền để cung cấp liệu pháp nhắm mục tiêu, một cách tiếp cận cũng được Shields (2017) sử dụng thành công để đặc biệt làm giảm kích hoạt thụ thể AMPA trên dopaminergictế bào thần kinhđể điều trị và giảm các hành vi giống như bệnh Parkinson [185]. Hiện tại, vẫn chưa rõ liệu việc phân phối thuốc "được tạo điều kiện thuận lợi bởi gen" như vậy có thực tế trong một quần thể lâm sàng hay không, nhưng với sự cải tiến trong các phương pháp nhắm mục tiêu gen, phân loại cụ thể của bệnh nhân hoặc sự phát triển của các hệ thống phân phối mục tiêu khác, điều này loại liệu pháp đặc hiệu tế bào có thể trở thành hiện thực trong tương lai.

Có một giai đoạn dài của quá trình tái tổ chức phụ thuộc vào hoạt động của mạng lưới vỏ não thường được coi là giai đoạn dẻo dai tự nhiên cho phép bắt kịp tốc độ tăng trưởng hoặc gia tăng sự mất ổn định và cắt bỏ các kết nối không mong muốn theo yêu cầu. Tuy nhiên, các quá trình bình thường như vậy có thể bị suy giảm nếu có sự mất mát tế bào hoặc quá trình trưởng thành tế bào bị trì hoãn (bao gồm quá trình tạo hạt) ở các giai đoạn quan trọng để tạo điều kiện cho việc tổ chức lại phụ thuộc vào hoạt động thích hợp. Trong khi một số mục đích điều trị của chúng tôi có thể là ngăn ngừa những sự kiện sớm hơn này, hỗ trợ các quá trình phụ thuộc vào hoạt động ở các giai đoạn phát triển sau này có thể là một lựa chọn thay thế. Điều biến allosteric của các thụ thể dẫn truyền thần kinh có thể là một lựa chọn cho điều này. Chắc chắn, điều biến allosteric âm tính của mGluR5 đã được phát hiện để cải thiện các hành vi lặp đi lặp lại và làm gián đoạn tương tác xã hội trong một mô hình di truyền của ASD [186]. Một trường hợp cũng đã được thực hiện để điều chế mGluR2 và 3, là kết quả của dữ liệu từ mô hình chuột mắc bệnh giống tâm thần phân liệt sau khi bị căng thẳng trước khi sinh [187]. Cũng có bằng chứng cho thấy điều chế allosteric tích cực hoặc tiêu cực của họ mGluR có thể làm thay đổi chức năng tế bào thần kinh đệm [188], điều này có thể giúp cải thiện sự phát triển bị gián đoạn do sự hoạt hóa của các tế bào này. Điều quan trọng là công trình của LaCrosse et al. (2015) chứng minh rằng sự điều biến allosteric của mGluR5 cũng có thể điều chỉnh quá trình hình thành sợi gai và hình thành gai trong não chuột [189]. Sẽ cần nhiều công việc hơn để đảm bảo rằng phương pháp điều trị loại này được đưa ra vào đúng thời điểm và có thể là ở các giai đoạn phát triển cụ thể hoặc trong bối cảnh nền tảng di truyền cụ thể, tín hiệu ức chế tăng cường sẽ thích hợp hơn.

Một loại cuối cùng của các liệu pháp điều trị tiềm năng đã có tính thực tế về mặt lâm sàng là các chất chống kích thích. Công việc của Sellgren et al. (2019) [176], được mô tả ở trên, nhấn mạnh tiềm năng của liệu pháp chống kích thích để giảm hoạt động quá mức của thần kinh đệm và thực bào quá mức của gai đuôi gai đang phát triển. Cấp tính trong fl ammation thường được kết hợp với kích hoạt MMP -9, có thể phân hủy protein -dystroglycan, dẫn đến giảm sự mở rộng của nơron [70]. Đây là một cơ chế tiềm ẩn gây rối loạn quá trình tạo mạch máu trong các tình huống như sinh non và bệnh não thiếu oxy-thiếu máu cục bộ, nơi có gánh nặng vận động proin cao [190,191]. Cũng có bằng chứng cho thấy rằng, với sự mất cân bằng kích thích-ức chế, một tình huống thường được cho là tồn tại trong hầu hết các rối loạn phát triển thần kinh, kích thích quá mức tự nó có thể gây kích thích [192], và do đó, có thể có vai trò tiềm năng đối với việc chống trong liệu pháp điều trị để cải thiện điều này và ngăn ngừa các quá trình như cắt tỉa quá mức do thần kinh đệm gây ra trong các rối loạn phát triển thần kinh. Có một lo ngại rằng việc sử dụng các chất chống kích thích trong giai đoạn phát triển sớm có thể ảnh hưởng bất lợi đến quá trình phát triển bình thường [190], nhưng điều này ít liên quan hơn ở các giai đoạn phát triển tương đối muộn mà sẽ phù hợp với các phương pháp điều trị được đề xuất ở đây. Cần lưu ý rằng thuốc kháng steroid có thể không phải là lựa chọn điều trị lý tưởng. Chắc chắn, sự gia tăng lâu dài của corticosterone ở chuột trưởng thành có liên quan đến việc giảm số lượng và chiều dài của các đuôi gai cơ bản vẫn tồn tại sau thời gian điều trị [193].

6. Kết luận

Trong sinh học thần kinh phức tạp của các rối loạn phát triển thần kinh, sự biến đổi của các tua gai và sự hình thành cột sống đóng một vai trò quan trọng. Sự điều hòa phân tử được sắp xếp cẩn thận về sự phát triển của cây arbor thể hiện nhiều con đường tiềm năng để can thiệp điều trị trong những điều kiện này để bình thường hóa quỹ đạo phát triển. Một số con đường có thể nhắm mục tiêu này có thể rất phổ biến và hữu ích trong một loạt các rối loạn, mặc dù có khả năng nhắm mục tiêu theo bệnh (và tế bào) cuối cùng sẽ mang lại hiệu quả điều trị cao nhất. Có bằng chứng rõ ràng từ cơ quan nghiên cứu khoa học được xem xét ở đây rằng thời điểm can thiệp là quan trọng, nhưng điều trị sớm cũng không phải là lựa chọn điều trị duy nhất và lợi ích có thể đạt được nhờ sự thay đổi có mục tiêu nhất thời của quá trình quan trọng. trong sự hình thành tua gai và hình thành cột sống. Để đạt được mục tiêu này, chúng tôi cần sự tập trung phối hợp và hướng về mặt điều trị để nghiên cứu lĩnh vực này trong những năm tới.

Đóng góp của tác giả: Cả hai tác giả đều đóng góp như nhau cho tác phẩm này. Tất cả các tác giả đã đọc và đồng ý với phiên bản xuất bản của bản thảo.

Tài trợ: AGV được hỗ trợ bởi Bloomsbury Ph.D. Thời sinh viên.

Mối quan tâm: Các tác giả tuyên bố không quan tâm. Các nhà tài trợ không có vai trò gì trong việc thiết kế nghiên cứu; trong việc thu thập, phân tích hoặc giải thích dữ liệu; trong việc viết bản thảo, hoặc trong quyết định công bố kết quả.