Phần Ⅱ:Bệnh học của quá trình sinh tổng hợp Aldosterone và tác dụng của nó

Bệnh lý của hành động Aldosterone

Hành động của Aldosterone trong phổi người và các rối loạn của nó

Lần đầu tiên chúng tôi báo cáo biểu hiện của 11 -HSD2 trong biểu mô trụ của phế quản mịn hô hấp ở phổi người, cùng khu trú với MR, điều này cũng gợi ý rằng aldosterone có thể tham gia vào quá trình điều hòa cục bộ hoặc tại chỗ của natri và nước trong phổi người. Trong các mô hình chuột, aldosterone cũng đã được báo cáo là làm tăng nồng độ mRNA và protein của Na+, K+-ATPase, và sau đó làm tăng độ thanh thải phù phổi. Ngoài ra, sự gia tăng nhiều hơn 11 -biểu hiện HSD2 đã được báo cáo trong mô phổi của thai nhi so với phổi của người trưởng thành để tránh các tác động có hại tiềm tàng của glucocorticoid dư thừa và tiếp tục gây ra tình trạng ứ dịch trong đường thở để kích thích sự phát triển của chúng. Điều đặc biệt thú vị cần lưu ý là aldosterone cũng đã được báo cáo là có liên quan đến quá trình sinh ung thư phổi. Glucocorticoid được biết là có tác dụng ức chế sự hình thành khối u phổi thông qua con đường trung gian cyclooxygenase-2-. Do đó, việc ức chế 11 -HSD2 có thể có tác dụng chống khối u liên quan đến việc tăng nồng độ glucocorticoid hoạt động trong mô và giảm biểu hiện COX-2 trong mô phổi. Hơn nữa, thuốc chẹn RAAS kết hợp với liệu pháp toàn thân đối với bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển đã cải thiện kết quả lâm sàng của bệnh nhân. Do đó, hoạt động của aldosterone cũng như 11 -HSD2 có thể được coi là một trong những yếu tố tiên lượng xấu ở bệnh nhân ung thư phổi và các nghiên cứu trong lĩnh vực thú vị này hiện đang được tiến hành. Vai trò của Aldosterone đối với hệ thống tim mạch và các Rối loạn của nó

Aldosterone ban đầu được cho là có tác dụng điều chỉnh cân bằng nội môi natri và nước trong cơ thể chủ yếu thông qua hoạt động của nó ở thận. Tuy nhiên, kết quả từ một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng aldosterone trực tiếp gây xơ hóa cơ tim và mạch máu, dẫn đến tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong, không phụ thuộc vào tình trạng tăng huyết áp toàn thân hoặc tình trạng điện giải bất thường. Xơ hóa mô tim phụ thuộc aldosterone đã được báo cáo là qua trung gian kích hoạt NADPH oxidase, mô cơ tim sản xuất các loại oxy phản ứng (ROS) do tác dụng của aldosterone và các chất trung gian gây viêm. Trong mô hình chuột bị nhồi máu cơ tim, nhồi máu cơ tim làm tăng 2-nồng độ aldosterone synthase (CYP11B2) mRNA và tăng gấp 3,7-nồng độ aldosterone trong huyết tương. Ở những bệnh nhân bị suy tim sung huyết, nồng độ MR mRNA và protein tăng cao cũng được phát hiện ở tâm thất trái của tim bị suy. Tăng biểu hiện MR cũng đã được báo cáo trong mô tâm nhĩ của bệnh nhân rung tâm nhĩ. Ngoài ra, 11 -HSD2 đã được biểu hiện quá mức ở tâm thất trái của chuột bị xơ hóa cơ tim và trong mô tâm nhĩ của bệnh nhân rung tâm nhĩ. Đặc biệt lưu ý, mức độ mRNA của collagen loại 1 và loại 3 cao hơn đáng kể ở chuột tăng huyết áp tự nhiên dễ bị đột quỵ so với chuột đối chứng. Ở tim bình thường, các tế bào cơ tim liên tục bị chiếm giữ bởi glucocorticoid nội sinh do mức độ biểu hiện 11 -HSD2 tương đối thấp. Do đó, MR chiếm glucocorticoid nội sinh có thể mang lại tác dụng bảo vệ so với kích hoạt MR qua trung gian aldosterone, mặc dù vẫn còn tranh cãi về vấn đề này. Ngoài ra, điều trị bằng thuốc chẹn MR spironolactone đã được báo cáo là làm giảm đáng kể nguy cơ tử vong thứ phát do suy thính giác tiến triển và đột tử trong suy tim và cải thiện các triệu chứng khác nhau của suy tim. Điều này chủ yếu là do mất kali qua trung gian spironolactone và ngăn ngừa xơ hóa cơ tim.

Bấm vào đây để muacác sản phẩm bổ sung Cistanche

Hoạt động của aldosterone trên các tế bào cơ trơn mạch máu và ý nghĩa của chúng trong bệnh lý mạch máu

Sự hiện diện của MR trong hệ thống mạch máu của con người lần đầu tiên được báo cáo vào năm 1986 bởi Sasano et al. Sau đó, có báo cáo rằng MR không chỉ có trong các tế bào nội mô của hệ thống mạch máu của con người mà còn có trong các tế bào cơ trơn. Tái tạo cấu trúc mạch máu cũng đã được báo cáo ở các động mạch cỡ trung bình có sức đề kháng nhỏ ở những bệnh nhân mắc chứng aldosteron nguyên phát so với những người bị tăng huyết áp nguyên phát, cho thấy rằng MR trong các tế bào cơ trơn có thể trực tiếp làm trung gian cho quá trình tái tạo mạch máu. Trước đây chúng tôi cũng đã chứng minh rằng aldosterone thúc đẩy sự biểu hiện của MDM2, một loại protein hạt nhân liên quan đến việc ngăn chặn chu kỳ tế bào qua trung gian p53-, protein này sau đó bị suy giảm bởi chất ức chế thụ thể aldosterone eplerenone. Hơn nữa, kết quả in vivo của chúng tôi cũng cho thấy rằng biểu hiện MDM2 ở các tế bào cơ trơn động mạch nhỏ APA cao hơn đáng kể so với các u tuyến không hoạt động và tuyến thượng thận bình thường. Tái tạo mạch máu qua trung gian Aldosterone cũng đã được báo cáo trong các tế bào cơ trơn của mô hình chuột bị loại bỏ MR. Ngoài ra, các con đường qua trung gian MR cũng được liên kết với hoạt động 11 -HSD2, mặc dù ở mức độ biểu hiện thấp. MR cũng đã được báo cáo là có liên quan đến sự tăng sinh SMC thông qua tín hiệu Rho-kinase, tín hiệu yếu tố tăng trưởng nhau thai, gal{{ 10}} và đường dẫn in-alpha 5. Những phát hiện trên cho thấy rằng thuốc đối kháng MR đóng vai trò chính trong việc ngăn ngừa tái tạo mạch máu và sự phát triển của bệnh tim mạch hơn nữa không phụ thuộc vào nồng độ aldosterone trong huyết tương.

Tác dụng của Aldosterone đối với bệnh thận mãn tính

Trước đây chúng tôi đã báo cáo rằng tỷ lệ mắc bệnh thận mãn tính (CKD) ở bệnh nhân PA trước khi điều trị PA thấp hơn đáng kể so với sau khi điều trị trong suốt thời gian theo dõi 12-tháng. Những bệnh nhân bị u tuyến sản xuất aldosteron và cường aldosteron hai bên (BHA) có tỷ lệ mắc bệnh CKD tăng lên do tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) giảm, đạt khoảng 20% ​​. Các kết quả trên cũng cho thấy tác dụng đáng kể của PA đối với cơ chế bệnh sinh của CKD. Nồng độ aldosterone trong huyết tương tăng cao đã được báo cáo là một trong những yếu tố nguy cơ chính dẫn đến sự phát triển tổn thương thận ở người, có thể giảm bớt bằng liệu pháp đối kháng MR. Ví dụ, tổn thương thận được xác nhận về mặt mô học ở bệnh nhân APA rõ rệt hơn so với dự kiến ​​từ việc đánh giá thận trước phẫu thuật. Kích hoạt MR cũng có thể gây rối loạn chức năng nội mô thận đặc trưng bởi kích hoạt phản ứng viêm, suy giảm giãn mạch và xơ hóa. Ngoài ra, xơ hóa cầu thận qua trung gian MR có thể làm giảm khả năng oxy hóa của mao mạch, cuối cùng dẫn đến tổn thương thận do thiếu máu cục bộ. Spironolactone, một trong những thuốc chẹn MR, cũng đã được báo cáo là làm giảm sự suy giảm eGFR và mức độ nghiêm trọng của tổn thương mô bệnh học, cuối cùng bảo vệ bệnh nhân khỏi tổn thương thận do thiếu máu cục bộ. Spironolactone cũng đã được báo cáo là có tác dụng bảo vệ thận bằng cách giảm protein niệu. Eplerenone, một chất đối kháng MR khác có tác dụng suy giảm trong CKD, đã được báo cáo là có tính chọn lọc hơn đối với MR so với spironolactone, cũng liên kết với các thụ thể progesterone. Eplerenone là một chất đối kháng MR mới được phát triển, được chọn lọc nhiều hơn đối với MR so với spironolactone và eplerenone, và tác dụng chống tăng huyết áp của nó đã được chứng minh trong các nghiên cứu in vitro. Kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III của eplerenone cũng đã chứng minh hiệu quả của nó không chỉ ở những bệnh nhân tăng huyết áp mà còn ở những bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 và microalbumin niệu, điều này cũng có thể khiến eplerenone trở thành một lựa chọn điều trị bằng thuốc cho bệnh nhân mắc CKD.

rau mùi tây

Bệnh lý cường Aldosterone nguyên phát

Cường aldosteron nguyên phát chiếm 5-10 phần trăm tổng số bệnh nhân tăng huyết áp và được coi là một trong những rối loạn nội tiết phổ biến nhất trong giai đoạn này. Xem xét các tác dụng phụ trực tiếp của aldosterone trên các mô khác nhau được đề cập ở trên, việc phát hiện và điều trị sớm bệnh nhân mắc bệnh PA là quan trọng hơn các rối loạn tăng huyết áp khác. Ngoài ra, việc làm rõ các đặc điểm bệnh lý của các tổn thương sớm hoặc tiền triệu trong chứng tăng aldosteron nguyên phát là điều cần thiết để thiết lập quản lý lâm sàng phù hợp cho bệnh nhân mắc bệnh PA. Điều này cũng sẽ mang lại lợi ích lâm sàng cho những bệnh nhân không đáp ứng các tiêu chí cổ điển về PA, xem xét các tác dụng phụ toàn thân của việc dư thừa aldosterone không phụ thuộc vào huyết áp và nồng độ chất điện giải trong huyết thanh cũng như tần suất cao của PA trong dân số nói chung. Do đó, chúng tôi sẽ thảo luận về những phát triển mới nhất trong bệnh lý của cường aldosteron nguyên phát trong các phần tiếp theo.

Đột biến soma ở bệnh nhân PA

Một khái niệm mới trong bệnh lý PA là phần lớn các tế bào vỏ thượng thận liên quan đến sản xuất và bài tiết aldosterone tự động có đột biến soma trong các kênh ion hoặc bơm, bao gồm phân họ kênh số nguyên kali J thành viên 5 (KCNJ5), tiểu đơn vị kênh kiểm soát điện áp canxi 1D ( CACNA1D), ATPase Na cộng với /K cộng với tiểu đơn vị vận chuyển 1 (ATP1A1) và màng sinh chất ATPase Ca2 cộng với vận chuyển 3 (ATP2B3), như được mô tả trước đây. Các kết quả trên cũng cho thấy ý nghĩa hoặc tầm quan trọng của các đột biến soma này trong bệnh lý PA. Ngoài ra, tỷ lệ đột biến soma ở bệnh nhân PA đã được báo cáo phụ thuộc vào chủng tộc hoặc dân tộc của bệnh nhân, và các đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học khác nhau giữa các đột biến soma. Ví dụ, đột biến KCNJ5 là đột biến phổ biến nhất trong tất cả các đột biến soma được báo cáo ở bệnh nhân PA, nhưng chúng cũng phổ biến hơn ở bệnh nhân APA Đông Á, với tỷ lệ gần 70% tổng số bệnh nhân PA so với 38% ở bệnh nhân da trắng. Mặt khác, đột biến ATP1A1 và CACNA1D xảy ra thường xuyên hơn ở người da trắng so với bệnh nhân PA Đông Á.

Các đột biến trong KCNJ5, mã hóa K cộng với kênh 4 chỉnh lưu bên trong, dẫn đến tăng tính thấm Na cộng, từ đó dẫn đến quá trình khử cực bền vững của màng tế bào của các tế bào sản xuất aldosterone. Màng tế bào khử cực này tạo ra dòng Ca2 cộng với tế bào chất như một sứ giả thứ hai, cuối cùng bắt đầu quá trình sinh tổng hợp aldosterone. đột biến trong CACNA1D mã hóa kênh canxi loại l - tiểu đơn vị CaV1.3, kênh này điều chỉnh cân bằng nội môi canxi trong tế bào. đột biến trong gen tiểu đơn vị Na+/K+-ATPase 1 ATP1A1 dẫn đến dòng canxi đi vào bằng cách thay đổi cân bằng nội môi natri và kali. đột biến ở ATP2B3 ảnh hưởng trực tiếp đến trạng thái vận chuyển Ca2 cộng trong màng sinh chất của bơm canxi, do đó làm tăng nồng độ canxi trong tế bào chất. Tất cả những điều này làm thay đổi nồng độ Ca nội bào, cuối cùng dẫn đến sản xuất quá mức aldosterone trong các tế bào đột biến.

Đột biến soma ở tuyến thượng thận bình thường

Đột biến soma không chỉ xuất hiện ở APA mà còn ở APM trong ZG vỏ thượng thận bình thường. Trước đây chúng tôi đã báo cáo về sự hiện diện của các đột biến soma ở 21/61 APM (34 phần trăm ) của các tế bào ZG vỏ thượng thận bình thường, bao gồm 14 đột biến CACNA1D; 3 đột biến ATP2B3, 2 đột biến ATP1A1 và 2 đột biến CACNA1D và ATP2B3 đồng thời. Trong các tế bào ZG vỏ thượng thận bình thường, có 6 đột biến CACAN1D và 2 ATP1A1, và các đột biến soma cũng được tìm thấy ở 8/23 APM (35 phần trăm ). Ngoài ra, các đột biến soma trong KCNJ5 đã được phát hiện trong 5 APM trong ZG vỏ thượng thận liền kề với các APA không bệnh lý. Mặt khác, lão hóa đã được báo cáo là một trong những yếu tố tiềm năng cho sự phát triển của APM, vì số lượng APM trong ZG bình thường tăng lên khi lão hóa. Điều này cũng cho thấy mối liên quan giữa lão hóa và đột biến soma ở các gen liên quan trong quá trình phát triển APM tuyến thượng thận của con người, nhưng cần có thêm các nghiên cứu để làm rõ.

Cistanche tiêu chuẩn hóa

Sự khác biệt giữa APM, APN và micro APA

Ngày càng có nhiều trường hợp PA được chẩn đoán lâm sàng thông qua lấy mẫu tĩnh mạch thượng thận, nhưng hầu hết các tổn thương không phải lúc nào cũng được phát hiện trên hình ảnh CT thông thường. Cái gọi là "tổn thương CT âm tính" này bao gồm APDH, APN, APM và vi APA sản xuất aldosterone, phải được xác nhận bằng kiểm tra mô bệnh học chi tiết. Như đã đề cập ở trên, các phần mô được nhuộm H&E có thể phân biệt APN với APM về mặt mô bệnh học; tuy nhiên, các APA siêu nhỏ cũng thể hiện các đặc điểm mô học tương tự như APN hoặc APM và đã được báo cáo là có kích thước tối đa nhỏ hơn 10 mm và chỉ có thể nhìn thấy khi được kiểm tra trên các phần mô được nhuộm H&E thông thường. Do đó, sự khác biệt rõ ràng giữa APN/APM và micro-APA phải dựa trên phân tích mô bệnh học chi tiết bao gồm hóa mô miễn dịch CYP11B2 đã được xác nhận. Có thể phát hiện một dải các mẫu phản ứng miễn dịch CYP11B2 từ bên ngoài vào bên trong trong các APN/APM không sinh khối u, trong khi không bao giờ có thể phát hiện được phân cực của mẫu biểu hiện CYP11B2 duy nhất này trong các APA siêu nhỏ sinh khối u.

Các liên kết tiềm năng giữa APM, APN và APA

Với việc phát hiện APM, mối liên quan giữa các tổn thương sản xuất aldosterone này trong mỗi phân nhóm đã được báo cáo gần đây. Thật vậy, không có con đường chuyển tiếp được thiết lập từ tổn thương này sang tổn thương khác đã được báo cáo. Tuy nhiên, những phát hiện được báo cáo trước đây của chúng tôi cho thấy rằng cả APN và APM đều có chung một cấu hình đột biến soma, nghĩa là các đột biến CACNA1D chủ yếu được phát hiện, mặc dù APM và APN cũng không được phân biệt rõ ràng tại thời điểm phân tích. Các kết quả trên cũng cho thấy rằng có thể có một con đường chuyển tiếp không gây khối u giữa APN và APM. Tuy nhiên, liệu các APN không sinh khối u có thể được chuyển đổi thành APA sinh khối u hay không vẫn chưa được biết, vì kiểu đột biến soma KCNJ5 chính của APA được so sánh với kiểu đột biến soma CACNA1D chính của APN.

Hình thái của adenoma sản xuất aldosterone

Vỏ thượng thận bình thường bao gồm ZG, ZF và vùng lưới (ZR) từ ngoài vào trong, nhưng khi các tế bào vỏ thượng thận bình thường biệt hóa hoặc phát triển thành các nốt hoặc khối u, bao gồm các tổn thương tiết aldosterone, các tế bào của các tổn thương này thường là một hỗn hợp phức tạp của các tế bào bắt chước các tế bào vỏ não bình thường, đặc biệt là các tế bào ZF và ZR. Gần đây, chúng tôi đã gọi các ô bắt chước các ô ZF và ZG/ZR này là các ô rõ ràng và nhỏ gọn hơn là các ô giống ZG hoặc ZF để tránh nhầm lẫn tiềm ẩn và có thể ám chỉ đến các đặc điểm chức năng của các thuật ngữ được chỉ định ở trên. Các tế bào dày đặc có nhân tương đối cao và tế bào chất nghèo chất béo ưa eosin. Ngược lại, các tế bào trong suốt có tỷ lệ nhân trên tế bào chất tương đối thấp và tế bào chất giàu lipid. Trong các APA, trước đây chúng tôi đã chứng minh rằng các APA đột biến KCNJ5 chủ yếu bao gồm các ô trong suốt so với các APA kiểu hoang dã KCNJ5. Hơn nữa, cường độ tương đối của phản ứng miễn dịch CYP11B2 tương quan thuận và đáng kể với số lượng tế bào sạch, đặc biệt là trong APA đột biến KCNJ5. Mặt khác, chúng tôi cũng chứng minh rằng các APA đột biến ATP1A1 và CACNA1D bao gồm các tế bào dày đặc hơn các tế bào rõ ràng. Ngược lại, các APA đột biến ATP2B3 bao gồm chủ yếu là các tế bào khối u hyaline, ở mức độ tương tự như các APA đột biến KCNJ5. Trong APM hoặc APN, 13 trong số 32 nốt hoặc vi nốt bao gồm chủ yếu là các tế bào dày đặc và 18 trong số 32 nốt bao gồm chủ yếu là các tế bào rõ ràng. Kiểu gen trội CACNA1D có tỷ lệ tế bào hyaline so với tế bào dày đặc thấp hơn so với APA có đột biến KCNJ5 kiểu gen trội. các tổn thương sản xuất aldosterone trong APDH bao gồm các tế bào ZG bình thường về hình thái, không phải là các tế bào dày đặc hoặc trong suốt.

chiết xuất hạt dẻ cườiVàbột hồ đào

Mối tương quan lâm sàng của các tổn thương sản xuất aldosterone

APA và BHA chiếm phần lớn các trường hợp PA công khai trên lâm sàng, điều này thường không gây khó khăn trong chẩn đoán đối với hầu hết các bác sĩ lâm sàng quản lý bệnh nhân mắc PA. Tuy nhiên, một số bệnh nhân có hoạt tính renin huyết tương bị ức chế nhưng nồng độ aldosterone huyết tương bình thường hoặc tăng nhẹ đã được báo cáo là có huyết áp bình thường. APM thường được phát hiện trong ZG vỏ thượng thận bình thường, dẫn đến sản xuất aldosterone sinh lý. Tuy nhiên, các APM cũng đã được báo cáo là được tìm thấy trong ZG bình thường liền kề với các tổn thương APA, cho thấy rằng các APM không phụ thuộc vào Autoren. Hơn nữa, như đã đề cập ở trên, APM thường xuyên trải qua các đột biến soma và số lượng của chúng tăng lên theo độ tuổi. Những phát hiện trên cho thấy rằng các APM phụ thuộc vào renin sinh lý có thể phát triển thành các APM phụ thuộc vào renin bệnh lý do lão hóa hoặc rối loạn di truyền, điều này cũng có thể giải thích cho huyết áp bình thường ở PA. Ngoài ra, diện tích của APM hoặc APN ở bệnh nhân mắc IHA lớn hơn ở bệnh nhân bình thường, cho thấy rằng APM bệnh lý cũng có thể liên quan đến sự thay đổi từ PA bình thường sang PA chiếm ưu thế, nhưng cần có thêm các nghiên cứu để làm rõ điều này.

Tân Gạo¹. Yuto Yamazaki¹, Yuta Tezuka^2,3, Kei Omata^2,3, Yoshikiyo Ono³, Ryo Morimoto³, Yasuhiro Nakamura⁴, TakashiSuzuki⁵, Fumitoshi Satoh^2,3, và Hironobu Sasano¹.

1. Khoa Bệnh học, Đại học Tohoku, Cao học Y khoa, Sendai, Miyagi, Nhật Bản

2. Khoa Tăng huyết áp lâm sàng, Nội tiết và Chuyển hóa, Trường Cao học Y khoa Đại học Tohoku, Sendai, Miyagi, Nhật Bản

3. Khoa Thận, Nội tiết và Mạch máu, Bệnh viện Đại học Tohoku, Sendai, Miyagi, Nhật Bản

4. Bộ môn Bệnh học, Khoa Y, Đại học Y Dược Tohoku, Sendai, Miyagi, Nhật Bản

5. Khoa Bệnh học và Công nghệ mô học, Trường Cao học Y khoa Đại học Tohoku, Sendai, Miyagi, Nhật Bản