Phần Hai Di Truyền Bệnh Thận: Vai Trò Bất Ngờ Của Các Chứng Rối Loạn Hiếm Gặp

CÁC PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH CÁC HIỆP HỘI MỚI

Việc tìm kiếm các mối liên quan giữa gen và bệnh mới là rất quan trọng vì chúng có thể cải thiện việc đánh giá chẩn đoán và chăm sóc bệnh nhân. Việc xác định các gen mới có thể mang lại hiểu biết chính xác hơn về cấu trúc và sinh lý thận, với mục tiêu cuối cùng là phát triển các liệu pháp mới. Tuy nhiên, đuôi dài trong sự phân bố các bệnh thận di truyền (Hình 2) chỉ ra rằng việc phát hiện ra các bệnh thận đơn gen mới sẽ yêu cầu tiếp cận với các nhóm bệnh nhân mắc các rối loạn hiếm gặp hoặc yêu cầu các phương pháp mới cho kiểu hình quy mô lớn để xác định các tập hợp con hiếm gặp.

1. Nghiên cứu dựa vào gia đình

Mặc dù đã có kiến ​​thức ban đầu về sự tồn tại và các kiểu di truyền của các nguyên nhân di truyền của bệnh thận, nhưng việc xác định các gen liên quan đến các tình trạng cụ thể đã không xảy ra cho đến những năm 1990, khi các bản đồ đầu tiên của bộ gen có sẵn. Phân tích liên kết và lập bản đồ đồng hợp tử cho phép nhân bản theo vị trí của các gen tiềm ẩn các rối loạn Mendel cổ điển (45, 46). Một trong những bệnh thận di truyền đầu tiên với nguyên nhân phân tử được xác định là hội chứng Alport. Nhân bản COL43, COL4A4 và COL4A5, các gen collagen loại IV được biểu hiện trong màng đáy cầu thận, dẫn đến việc xác định các biến thể ở dạng liên kết X và nhiễm sắc thể thường của hội chứng Alport (47, 48). Trong những năm gần đây, các biến thể trong các gen này đã được chứng minh là góp phần gây ra nhiều dạng bệnh thận khác nhau, nhấn mạnh tầm quan trọng của thành phần collagen loại IV của màng đáy cầu thận trong việc duy trì chức năng thận (15, 28–30, 47, 48).

Bấm vào đây để biếtlợi ích của Cistanche là gì

Tương tự như vậy, các nỗ lực lập bản đồ gen đã dẫn đến việc xác định gen đầu tiên cho ADPKD, được gây ra bởi các biến thể trong PKD1 (49). Khám phá này dựa trên một gia đình mang sự chuyển vị bất thường và hiếm gặp của nhiễm sắc thể 22 sang nhiễm sắc thể 16, dẫn đến sự gián đoạn của PKD1 vốn đã tách biệt trong gia đình. Sau đó, các nhà điều tra đã sàng lọc các cá nhân khác có biểu hiện lâm sàng rất giống nhau và xác định thêm ba mẫu thử nghiệm khác với các biến thể trong PKD1, bao gồm hai mẫu có biến thể cấu trúc hiếm gặp và một biến thể vị trí mối nối chính tắc riêng gây ra hiện tượng xóa trong khung phân tách qua ba thế hệ của một gia đình lớn. Sau quá trình sao chép vị trí của PKD2 với tư cách là gen chính thứ hai cho ADPKD, không có phát hiện thêm gen nào trong nhiều năm (50). Gần đây, ES của PKD1/PKD{10}}các trường hợp âm tính đã xác định các gen khác mà mỗi gen chiếm một phần nhỏ trong số các trường hợp còn lại (51).

Another example of the utility of identifying a rare variant in a large family is the discovery of TRPC6 as a cause of autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) (52). A novel missense variant c.335C>A, p.P112Q, được xác định thông qua giải trình tự trực tiếp sau khi phân tích haplotype xác định vùng ứng cử viên tối thiểu trong một họ lớn và cho thấy sự phân biệt hoàn hảo với bệnh tật thông qua 21 cá thể. Sau đó, các nhà điều tra đã chứng minh sự khác biệt về chức năng trong chức năng của kênh TRPC6 do sự thay đổi tên lửa gây ra, gợi ý cơ chế đạt được chức năng. Kể từ đó, TRPC6 thường liên quan đến các trường hợp FSGS lẻ tẻ và gia đình. Tuy nhiên, FSGS đã được chứng minh là rất không đồng nhất, với hơn 30 gen được phát hiện cho đến nay (53).

Nhiều nghiên cứu khác đã sử dụng bản đồ đồng hợp tử trong các gia đình có quan hệ huyết thống để xác định các biến thể của các bệnh hiếm gặp như bệnh thận hư hoặc hội chứng thận hư. Cách tiếp cận này đã dẫn đến việc xác định nhiều gen gây bệnh nephronophthis mặc dù tính không đồng nhất về di truyền rất cao, liên quan đến các khiếm khuyết ở lông mao sơ ​​cấp và trung thể trong cơ chế bệnh sinh (54, 55).

chất bổ sung cistache

Một trong những thách thức đối với các nghiên cứu dựa trên gia đình là yêu cầu đối với các gia đình lớn có nhiều thành viên bị ảnh hưởng còn sống và sẵn sàng cho cả xét nghiệm kiểu hình và gen. Các nhà điều tra đã xác định được cơ sở phân tử gây bệnh cho phần lớn các gia đình lớn tách biệt các rối loạn đơn gen và hầu hết các trường hợp chưa được giải quyết liên quan đến các gia đình nhỏ có ít cá thể bị ảnh hưởng hoặc những người độc thân có cha mẹ không bị ảnh hưởng, làm phức tạp việc xác định gen. Vì việc chứng minh mối liên hệ nhân quả giữa gen và bệnh đòi hỏi phải xác định các biến thể độc lập, nên các phương pháp khác đã được phát triển. Là một giải pháp thay thế cho việc lập bản đồ gen dựa trên các gia đình có nhiều cá thể bị ảnh hưởng, người ta có thể tìm kiếm các biến thể de novo trong bộ ba cha mẹ không bị ảnh hưởng có con bị ảnh hưởng (56). Cách tiếp cận này cho phép xác định các biến thể có tác động lớn ảnh hưởng đến khả năng sinh sản và thường rất phù hợp để nghiên cứu các rối loạn phát triển. Dựa trên tỷ lệ đột biến tương đối thấp trong vùng mã hóa của bộ gen người, các biến thể de novo tái diễn trong vùng mã hóa của cùng một gen và con đường có khả năng gây bệnh. Thiết kế nghiên cứu này đã dẫn đến việc xác định các gen của nhiều rối loạn tâm thần kinh, thiểu năng trí tuệ và bệnh tim bẩm sinh nhưng chưa được thực hiện một cách có hệ thống để nghiên cứu các rối loạn phát triển thận (57–61).

Do tính không đồng nhất đáng kể về di truyền, các nỗ lực khám phá gen thường mang lại tín hiệu gợi ý trong các gen ứng cử viên cần xác nhận thông qua việc xác định các đột biến độc lập. Các công cụ như trao đổi mai mối đã thành công trong việc kết nối các trung tâm khác nhau với dữ liệu về các cá nhân riêng biệt có kiểu hình tương tự để xác nhận mối liên hệ giữa bệnh và gen mới và có khả năng sẽ tiếp tục phát triển ảnh hưởng trong tương lai (62). Các dịch vụ mai mối này dựa vào các nhà nghiên cứu để thu thập thông tin lâm sàng toàn diện, vì các dấu hiệu dẫn đến trình tự thường bị sai lệch bởi sở thích của nhà nghiên cứu. Thông thường, các biểu hiện ngoài thận là chìa khóa để liên kết các trường hợp hội chứng có thể không được nhận ra do sai lệch xác định của các nhà nghiên cứu (63, 64).

2. Nghiên cứu kiểm soát trường hợp

Một cách tiếp cận khác được áp dụng để xác định các mối liên quan giữa gen và bệnh mới dựa vào việc so sánh dữ liệu di truyền từ một tập hợp các trường hợp, thường được xác định bởi một kiểu hình lâm sàng cụ thể, với một tập hợp các biện pháp kiểm soát. Những nghiên cứu này có thể sử dụng dữ liệu microarray bằng cách cắt bỏ hoặc giải trình tự song song ồ ạt để nắm bắt các biến thể liên quan đến bệnh tật. Vì hầu hết các biến thể liên quan đến bệnh thận Mendel là rất hiếm hoặc riêng tư, nên các nghiên cứu về mối liên quan giữa một biến thể không đủ mạnh. Do đó, các biến thể thường được tổng hợp hoặc thu gọn theo gen hoặc trong một bộ gen chứa các gen trong một lộ trình hoặc mạng lưới được chia sẻ (65). Các biến thể thường được lọc và phân tầng trước khi tổng hợp dựa trên giới hạn MAF và trong các công cụ silico để chọn các biến thể được dự đoán là gây hại nhất. Trong thực tế, nhiều mô hình khác nhau được thử nghiệm với các hiệu chỉnh tiếp theo để thử nghiệm nhiều giả thuyết.

chiết xuất hạt dẻ cười

Trong lĩnh vực thận học, một số phân tích sụp đổ dựa trên gen đối với các rối loạn hiếm gặp đã được thực hiện. Một nghiên cứu đã so sánh dữ liệu ES từ 195 trường hợp bị ảnh hưởng bởi chứng loạn sản xương hông do thận với 6.905 trường hợp đối chứng không bị ảnh hưởng (66). Họ đã xác định một tín hiệu gợi ý trong GREB1L được thúc đẩy bởi quá trình cắt bớt protein riêng tư và dự đoán các biến thể tên lửa có hại (p=4.1 × 10^–6). Sau khi tích hợp dữ liệu phân tách gia đình để cải thiện sức mạnh thống kê, chúng đã chứng minh tầm quan trọng của toàn bộ exome (p=2.3 × 10^–7). Tình trạng của GREB1L như một gen nhạy cảm đối với chứng loạn sản xương hông ở thận và vai trò của nó trong quá trình hình thành thận sau đó đã được xác nhận bằng mô hình cá ngựa vằn.

Tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu kiểm soát trường hợp sử dụng phân tích thu gọn ở cấp độ gen đã không dẫn đến việc xác định các gen bệnh thận mới. Hạn chế chính của phương pháp này dường như là tính không đồng nhất di truyền cao của các bệnh thận. Khi các nhóm lớn bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng đa dạng được kết hợp với nhau, chỉ những gen đã biết góp phần gây ra các bệnh đơn gen phổ biến hơn mới có ý nghĩa thống kê (67). Khi chỉ bao gồm những cá nhân có biểu hiện cụ thể thì số lượng trường hợp là không đủ (68). Ngoài ra, những phân tích này yêu cầu lọc biến thể nghiêm ngặt vì 1–5% quần thể đối chứng có thể mang các biến thể có hại được dự đoán ở gen liên quan đến bệnh thận (19, 68).

3. Tích hợp Tập dữ liệu lớn

Các phương pháp được nêu ở trên đã tập trung vào các nhóm được thu thập cho mục đích nghiên cứu có quy mô từ các gia đình đơn lẻ đến vài nghìn cá nhân. Nhiều nỗ lực đang được tiến hành để tạo ra cơ sở dữ liệu y sinh liên kết dữ liệu trình tự gen với dữ liệu người tham gia cho hàng trăm nghìn đến hàng triệu cá nhân như Ngân hàng Sinh học Vương quốc Anh (UKB), All of Us, Chương trình Triệu cựu chiến binh và DiscovEHR của Hệ thống Y tế Geisinger. Các bộ dữ liệu lớn này cho phép đánh giá đồng thời nhiều đặc điểm di truyền và kiểu hình khác nhau ở quy mô lớn để khám phá các tín hiệu không thể thực hiện được với các cỡ mẫu nhỏ hơn. Kết quả từ các ngân hàng sinh học lớn này đang bắt đầu được công bố và một trong những bộ dữ liệu thú vị nhất bao gồm 281.104 kết quả ES được tích hợp với phân loại quốc tế về bệnh tật (ICD-10) dựa trên kiểu hình và dữ liệu phòng thí nghiệm từ UKB (69). Nghiên cứu này đã trình bày tổng quan cấp cao về đoàn hệ và các phân tích được thực hiện với lượng lớn dữ liệu có sẵn trong các tài liệu bổ sung mà chúng tôi đã phân tích để xác định các phát hiện có tầm quan trọng đối với bệnh thận. Một cách tiếp cận liên quan là nghiên cứu các quần thể đặc biệt có cấu trúc giúp chúng thuận lợi hơn cho việc khám phá gen. Ví dụ, Tài nguyên bộ gen Pakistan nhằm mục đích mô tả các bệnh phổ biến ở người dân Pakistan, nơi có tỷ lệ quan hệ huyết thống cao hơn (70). Bởi vì sự kết hợp cùng huyết thống có nhiều khả năng dẫn đến thế hệ con cái mang đột biến mất chức năng đồng hợp tử, nên việc phân tích quần thể này cho phép đánh giá tốt hơn về hậu quả kiểu hình của alen null ở người và tạo điều kiện phát hiện gen mới. Cuối cùng, việc tích hợp nhiều bộ dữ liệu lớn có thể cho phép xác định các tín hiệu bảo vệ. Ví dụ, phân tích các đoàn hệ lớn đã cho phép xác định các đột biến mất chức năng giúp bảo vệ bệnh gan mãn tính và bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch gợi ý cơ hội điều trị bằng thuốc (71–73).

thuốc trị rạn da

4. Giải trình tự Exome ở Biobank Vương quốc Anh

Nghiên cứu kết hợp trên toàn exome của UKB (ExWAS) đã được thực hiện bằng cách sử dụng 2.108.983 biến thể phổ biến và hiếm gặp từ dữ liệu ES để đánh giá 17.361 đặc điểm nhị phân và 1.419 đặc điểm định lượng, bao gồm các kết quả liên quan đến bệnh thận của chấn thương thận cấp tính (AKI), CKD và ghép thận , cũng như nồng độ creatinine và cystatin C liên quan đến thận (69). Trong các đặc điểm nhị phân của AKI, CKD, ghép thận và sỏi thận, 78 cặp kiểu hình biến thể quan trọng đã được xác định, được điều khiển bởi 11 biến thể trong ba gen. Năm biến thể trong số này rất hiếm và chiếm 42 (53 phần trăm ) tín hiệu quan trọng. Các kết quả biến thể phổ biến phù hợp với GWAS trước đó, trong đó chủ yếu là các biến thể đồng nghĩa với các tác động bảo vệ và có hại nhỏ đã được xác định. Các biến thể hiếm gặp khá khác nhau, vì chúng đều không đồng nghĩa với những tác động có hại lớn. Kích thước ảnh hưởng của các biến thể hiếm nằm trong khoảng từ tỷ lệ chênh lệch là 9 đối với AKI được liên kết với 9–5073770-GT trong JAK2 đến 2.358 đối với CKD giai đoạn G5 được liên kết với 16–20349020-CA-C trong UMOD. Mặc dù người ta đã đưa ra giả thuyết rằng các biến thể phổ biến trong gen liên quan đến bệnh thận Mendel có thể liên quan đến các dạng CKD phổ biến, nhưng không có tín hiệu ExWAS đáng kể nào. Việc sử dụng kiểu hình dựa trên mã ICD giới hạn mức độ chi tiết của kiểu hình và có thể hạn chế khả năng xác định một nhóm trường hợp thống nhất với các nguyên nhân di truyền được chia sẻ. Điều này được hỗ trợ bởi một GWAS gần đây đã sử dụng phương pháp lựa chọn trường hợp cụ thể hơn để đánh giá mối liên hệ di truyền với tiểu máu cầu thận bằng cách sử dụng dữ liệu microarray được loại trừ từ UKB và xác định hai tín hiệu biến thể hiếm gặp quan trọng trong các gen COL4A3 và COL4A4 đã biết (74–76).

Bộ dữ liệu tương tự đã được sử dụng để thực hiện phân tích thu gọn dựa trên gen nhằm đánh giá mức độ làm giàu biến thể trên 18.762 gen và 18.780 kiểu hình trong 12 mô hình lựa chọn biến thể riêng biệt. Điều này đã xác định được bốn gen có mối liên hệ với các kiểu hình bệnh thận, bao gồm hai gen đã biết là PKD1 và PKD2. Ngoài ra, các mối liên hệ mới tiềm năng đã được xác định giữa bệnh thận và hai gen đã biết khác, nhưng theo một phương thức di truyền khác: IFT140 và UMOD. Mặc dù có 521 người mắc bệnh thận nang, 326 người mắc bệnh thận đa nang và 1.695 người mắc bệnh viêm cầu thận, nhưng không có gen mới nào liên quan đến bệnh thận Mendel được phát hiện.

Gen có mối liên hệ quan trọng nhất và khả năng làm giàu mạnh nhất là PKD1, gen này đã chứng minh sự làm giàu của quá trình cắt ngắn protein hiếm và cực hiếm cũng như các biến thể không đồng nghĩa trên các kiểu hình mắc bệnh thận đa nang, CKD, suy thận và ghép thận. Khi xem suy thận là một kiểu hình, các biến thể cắt bớt protein có liên quan đến kích thước hiệu ứng lớn nhất [tỷ lệ chênh lệch (OR)=328, p=1.01 × 10−31], trong khi các biến thể hiếm gặp không đồng nghĩa được liên kết với kích thước hiệu ứng nhỏ nhất (HOẶC=3.2–5.8). Trong các biến thể không đồng nghĩa, các biến thể cực hiếm có kích thước hiệu ứng lớn hơn (HOẶC=32}–54) so ​​với các biến thể hiếm, phù hợp với mô hình của các biến thể phổ biến hơn có kích thước hiệu ứng nhỏ hơn (Hình 3).

Ngoài ra, các biến thể soma cắt ngắn protein hiếm gặp trong gen TET2 và các biến thể soma cắt ngắn protein phổ biến trong ASXL1 đã được phát hiện là được làm giàu trong các trường hợp mắc CKD mặc dù đã bao gồm tuổi tác như một biến số. Các biến thể soma trong TET2 và ASXL1 là các biến thể trình điều khiển phổ biến ở những người mắc CHIP và kích thước hiệu ứng liên quan được thấy trong đoàn hệ UKB này tương tự như đã thấy trong các đoàn hệ khác mắc CKD, cho thấy rằng phát hiện này có khả năng được thúc đẩy bởi những người không được nhận dạng với CHIP (HOẶC=3–5) (17).

5. Nghiên cứu liên kết toàn bộ hiện tượng và kiểu hình điện tử

Các bộ dữ liệu biobank lớn cũng có thể được sử dụng theo cách tiếp cận từ kiểu gen đến kiểu hình để tiến hành nghiên cứu liên kết trên toàn bộ kiểu hình (PheWAS) trên nhiều kiểu hình đồng thời, đánh giá các biến thể riêng lẻ hoặc số lượng biến thể tổng hợp dựa trên gen để xác định các kiểu hình liên quan. Phương pháp PheWAS có thể xác định những bệnh nhân có thể không được chẩn đoán lâm sàng về bệnh nhưng có bằng chứng về các biểu hiện trong hồ sơ lâm sàng của họ và phương pháp này có thể hữu ích đối với các gen biểu hiện bệnh pleiotropy. PheWAS đã được áp dụng cho Penn Medicine Biobank để đánh giá các kiểu hình liên quan đến các biến thể trong LMNA, một gen được chọn do tính không đồng nhất về kiểu hình (77). Trong số 68 cá nhân có biến thể đủ điều kiện hiếm gặp trong LMNA, chỉ có 10 người (15 phần trăm ) đã trải qua xét nghiệm di truyền do lo ngại về bệnh laminopathies, cho thấy rằng hầu hết các trường hợp không được xác định bằng đánh giá lâm sàng tiêu chuẩn. Đúng như dự đoán, một tín hiệu quan trọng đã được xác định là có liên quan đến các biến thể LMNA với bệnh cơ tim và các kiểu hình tim khác như rung tâm nhĩ, suy tim và ghép tim. Ngoài ra, một mối liên quan quan trọng đã được quan sát thấy giữa các biến thể trong LMNA và CKD giai đoạn G3, được định nghĩa là tốc độ lọc cầu thận ước tính Nhỏ hơn hoặc bằng 60 mL/phút/1,73 m2 (HOẶC=4.91, p {{15 }}.13 × 10−6), tương đối mạnh (p=1.33 × 10−3) để điều hòa tín hiệu kiểu hình hàng đầu của bệnh cơ tim, gợi ý rằng nó có thể không phải do bệnh tim tiềm ẩn. Mặc dù đã có báo cáo về bệnh thận do protein niệu, đáng chú ý là FSGS, liên quan đến chứng loạn dưỡng mỡ từng phần mắc phải do các biến thể LMNA trong tài liệu, các kết quả PheWAS này hỗ trợ một kiểu hình thận chưa được chẩn đoán và chứng minh công dụng của PheWAS trong việc đánh giá mối liên hệ giữa gen và bệnh mới (78– 80). Trong tương lai, các phương pháp PheWAS có thể được sử dụng để xác định các biểu hiện kiểu hình của bệnh thận Mendel đã biết nhưng không được nhận ra do giảm khả năng thâm nhập, sự tinh vi của lâm sàng hoặc đánh giá trường hợp không có cấu trúc.

Những lợi ích dự kiến ​​của việc sử dụng các tập dữ liệu lớn để xác định các mối liên quan giữa gen và bệnh mới vẫn chưa được nhận ra trong thận học, vì hầu hết tất cả các mối liên quan được xác định đều đến từ các nghiên cứu gia đình nhỏ, có kiểu hình tốt hoặc phân tích kiểm soát trường hợp. Do sự hiếm gặp của các tình trạng di truyền và tính không đồng nhất về mặt lâm sàng của bệnh thận, việc sử dụng các cỡ mẫu thậm chí còn lớn hơn có thể không dẫn đến các khám phá. Những cải tiến về kiểu hình của các đoàn hệ lớn hiện có sẽ là chìa khóa để khai phá tiềm năng của chúng. Việc xác định các cá nhân mắc CKD bằng cách sử dụng nhiều nguồn dữ liệu trong hồ sơ sức khỏe điện tử thay vì chỉ dựa vào mã ICD đã rất thành công nhưng vẫn thiếu mức độ chi tiết cần thiết để tạo ra các nhóm trường hợp đồng nhất của các phân nhóm bệnh thận (81). Tuy nhiên, việc tạo ra một thuật toán điện tử cho CKD đã cho phép tạo ra và xác thực điểm số đa gen trên toàn bộ gen (GPS) để xác định bệnh nhân có nguy cơ tiến triển cao (82). Khi điểm số đa gen cụ thể của bệnh được phát triển, chúng có thể được kết hợp với GPS CKD và các yếu tố dự đoán lâm sàng khác để cung cấp phân tầng rủi ro tốt hơn. Ngoài ra, việc cải thiện kiểu hình quy mô lớn vẫn là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực, bao gồm học máy, xử lý ngôn ngữ tự nhiên và tích hợp dữ liệu hình ảnh và sinh thiết (83). Ví dụ, điểm rủi ro kiểu hình đã được chứng minh là xác định các rối loạn Mendel không được chẩn đoán trong ngân hàng sinh học (84, 85).

bột hồ đào

KẾT LUẬN VÀ HƯỚNG TƯƠNG LAI

Các biến thể hiếm gặp đóng một vai trò quan trọng trong bệnh thận, do tính chất phổ biến và phức tạp của CKD. Các biến thể riêng tư và rất hiếm gặp nổi bật trong các nghiên cứu chẩn đoán những người mắc bệnh thận và ngày càng quan trọng trong việc xác định mối liên hệ giữa gen và kiểu hình mới. Để hiểu được toàn bộ khả năng dự đoán của các biến thể hiếm gặp đối với bệnh nhân mắc bệnh thận, cần phải nghiên cứu thêm để cung cấp cho bệnh nhân các khuyến nghị điều trị và tiên lượng cá nhân hóa.

Chúng tôi đã thấy những hạn chế khi làm việc với các biến thể hiếm, đáng chú ý nhất là những khó khăn trong việc xác định các mối liên hệ mới do thiếu kích thước mẫu phù hợp và khó khăn trong các trường hợp kiểu hình ở quy mô lớn. Thách thức này đã dẫn đến sự phát triển của các phương pháp mới để hiểu rõ hơn về vai trò của di truyền trong bệnh thận. Trong tương lai, số lượng người đã trải qua thử nghiệm di truyền sẽ tiếp tục tăng lên và chúng tôi sẽ có thể khai thác các cỡ mẫu lớn hơn nữa để cải thiện sức mạnh của các nghiên cứu kết hợp trong tương lai. Chúng ta cũng sẽ thấy những cải tiến trong kỹ thuật tạo kiểu hình cung cấp các kiểu hình cụ thể hơn và sâu hơn trên quy mô lớn, cho phép phân loại tốt hơn các trường hợp và xây dựng các nhóm thuần tập đồng nhất hơn để đánh giá. Việc tích hợp rộng rãi dữ liệu đa omics sẽ cho phép hiểu sâu hơn về sự tương tác của di truyền học với môi trường, phiên mã và dịch mã cũng như biểu sinh, như chúng ta đang bắt đầu thấy hình thành trong các nghiên cứu như Dự án Y học Chính xác về Thận (86 ). Khi những dữ liệu này trở nên hoàn thiện hơn, chúng tôi hy vọng chúng sẽ cho phép chúng tôi cung cấp cho bệnh nhân dịch vụ chăm sóc cá nhân hóa dựa trên chẩn đoán phân tử, tiên lượng chính xác và liệu pháp nhắm mục tiêu.

NGƯỜI GIỚI THIỆU

45. Lander ES, Botstein D. 1989. Lập bản đồ các yếu tố Mendel làm cơ sở cho các đặc điểm định lượng bằng bản đồ liên kết RFLP. Di truyền học 121(1):185–99

46. ​​Claussnitzer M, Cho JH, Collins R, et al. 2020. Sơ lược lịch sử di truyền bệnh tật ở người. Thiên nhiên 577(7789):179–89

47. Barker DF, Hostikka SL, Zhou J, et al. 1990. Xác định đột biến gen collagen COL4A5 trong hội chứng Alport. Khoa học 248(4960):1224–27

48. Mochizuki T, Lemmink HH, Mariyama M, et al. 1994. Xác định các đột biến trong gen collagen alpha 3(IV) và alpha 4(IV) trong hội chứng Alport lặn trên nhiễm sắc thể thường. tự nhiên gien. 8(1):77–81

49. Ơ. Bệnh thận đa nang. phối ngẫu. Năm 1994. Gen 1 của bệnh thận đa nang mã hóa bản phiên mã 14 kb và nằm trong vùng nhân đôi trên nhiễm sắc thể 16. Tế bào 77(6):881–94

50. Mochizuki T, Wu G, Hayashi T, et al. 1996. PKD2 là một gen gây bệnh thận đa nang mã hóa một protein màng tích hợp. Khoa học 272(5266):1339–42

51. Cornec-Le Gall E, Alam A, Perrone RD. 2019. Bệnh thận đa nang nhiễm sắc thể trội. Đầu giáo 393(10174):919–35

52. Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL, et al. 2005. Một đột biến trong kênh cation TRPC6 gây ra chứng xơ cứng cầu thận từng đoạn khu trú có tính chất gia đình. Khoa học 308(5729):1801–4

53. Li AS, Ingham JF, Lennon R. 2020. Rối loạn di truyền hàng rào lọc cầu thận. lâm sàng. Mứt. Sóc. Nephrol. 15(12):1818–28

54. Braun DA, Hildebrandt F. 2017. Ciliopathies. Bến cảng mùa xuân lạnh. Quan điểm. sinh học. 9(3):a028191

55. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. 2011. Ciliopathies. N. Anh. J. Med. 364(16):1533–43

56. Roach JC, Glusman G, Smit AFA, et al. 2010. Phân tích di truyền trong một bộ tứ gia đình bằng giải trình tự toàn bộ bộ gen. Khoa học 328(5978):636–39

57. Sebat J, Lakshmi B, Malhotra D, et al. 2007. Mối liên hệ chặt chẽ giữa đột biến số lượng bản sao mới với bệnh tự kỷ. Khoa học 316(5823):445–49

58. Iossifov I, O'Roak BJ, Sanders SJ, et al. 2014. Sự đóng góp của các đột biến mã hóa mới đối với chứng rối loạn phổ tự kỷ. Tự nhiên 515(7526):216–21

59. Xu B, Roos JL, Dexheimer P, et al. 2011. Giải trình tự exome hỗ trợ một mô hình đột biến de novo cho bệnh tâm thần phân liệt. tự nhiên gien. 43(9):864–68

60. Vissers LELM, de Ligt J, Gilissen C, et al. 2010. Mô hình mới về chậm phát triển trí tuệ. tự nhiên gien. 42(12):1109–12

61. Zaidi S, Choi M, Wakimoto H, et al. 2013. Đột biến mới ở gen biến đổi histone trong bệnh tim bẩm sinh. Thiên nhiên 498(7453):220–23

62. Azzariti DR, Hamosh A. 2020. Chia sẻ dữ liệu bộ gen để khám phá gen bệnh Mendel mới: trao đổi người mai mối. hàng năm. Mục sư Genom. Hừm. gien. 21:305–26

63. Martin EMMA, Enriquez A, Sparrow DB, et al. 2020. Dị hợp tử mất chức năng WBP11 gây ra nhiều dị tật bẩm sinh ở người và chuột. Hừm. mol. gien. 29(22):3662–78

64. Connaughton DM, Dai R, Owen DJ, et al. 2020. Đột biến của chất ức chế lõi phiên mã ZMYM2 gây ra hội chứng dị tật đường tiết niệu. Là. J. Hừm. gien. 107(4):727–42

65. Povysil G, Petrovski S, Hostyk J, et al. 2019. Phân tích thu gọn biến thể hiếm cho các tính trạng phức tạp: hướng dẫn và ứng dụng. tự nhiên Mục sư Genet. 20(12):747–59

66. Sanna-Cherchi S, Khan K, Westland R, et al. 2017. Nghiên cứu kết hợp trên toàn bộ exome xác định đột biến GREB1L trong dị tật thận bẩm sinh. Là. J. Hừm. gien. 101(5):789–802

67. Cameron-Christie S, Wolock CJ, Groopman E, et al. 2019. Phân tích biến thể hiếm dựa trên exome trong CKD. Mứt. Sóc. Nephrol. 30(6):1109–22

68. Wang M, Chun J, Genovese G, et al. 2019. Đóng góp của các biến thể gen hiếm đối với FSGS gia đình và lẻ tẻ. Mứt. Sóc. Nephrol. 30(9):1625–40

69. Wang Q, Dhindsa RS, Carss K, et al. Năm 2021. Biến thể hiếm góp phần gây bệnh ở người trong 281.104 ngoại lệ Ngân hàng sinh học Vương quốc Anh. Thiên nhiên 597(7877):527–32

70. Saleheen D, Natarajan P, Armean IM, et al. 2017. Loại bỏ con người và phân tích kiểu hình trong một đoàn hệ với tỷ lệ quan hệ huyết thống cao. Tự nhiên 544(7649):235–39

71. Verweij N, Haas ME, Nielsen JB, et al. 2022. Đột biến dòng mầm trong CIDEB và bảo vệ chống lại bệnh gan. N. Anh. J. Med. 387(4):332–44

72. Abul-Husn NS, Cheng X, Li AH, et al. 2018. Một biến thể HSD17B13 cắt bớt protein và bảo vệ khỏi bệnh gan mãn tính. N. Anh. J. Med. 378(12):1096–106

73. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, et al. 2006. Các biến thể trình tự trong PCSK9, LDL thấp và bảo vệ chống lại bệnh tim mạch vành. N. Anh. J. Med. 354(12):1264–72

74. Bycroft C, Freeman C, Petkova D, et al. 2018. Tài nguyên Biobank của Vương quốc Anh với dữ liệu về kiểu hình và bộ gen chuyên sâu. Tự nhiên 562(7726):203–9

75. Das S, Forer L, Schönherr S, et al. 2016. Phương pháp và dịch vụ cắt bỏ kiểu gen thế hệ tiếp theo. tự nhiên gien. 48(10):1284–87

76. Taliun SAG, Sulem P, Sveinbjornsson G, et al. 2022. GWAS tiểu máu. lâm sàng. Mứt. Sóc. Nephrol. 17(5):672–83

77. Pais LS, Snow H, Weiburd B, et al. 2022. sear: Một công cụ cộng tác và phân tích dựa trên web cho bộ gen bệnh hiếm gặp. Hừm. đột biến. 43(6):698–707

78. Thong KM, Xu Y, Cook J, et al. 2013. Sự kết hợp của bệnh xơ cứng cầu thận từng đoạn khu trú trong một gia đình mắc chứng loạn dưỡng mỡ cục bộ do đột biến LMNA. Phòng khám Nephron. Thực hành. 124(1–2):31–37

79. Fountas A, Giotaki Z, Dounousi E, et al. 2017. Rối loạn phân bố mỡ một phần gia đình và bệnh thận protein niệu do đột biến tên lửa c.1045C > T LMNA. nội tiết. Bệnh tiểu đường Metab. Đại diện trường hợp 2017:17-0049

80. Hussain I, Jin RR, Baum HBA, et al. 2020. Hội chứng progeroid đa hệ thống với rối loạn phân bố mỡ, bệnh cơ tim và bệnh thận do biến thể LMNA p.R349W. J. Nội tiết. Sóc. 4(10):bvaa104

81. Shang N, Khan A, Polubriaginof F, et al. 2021. Kiểu hình bệnh thận mãn tính dựa trên hồ sơ bệnh án để chăm sóc lâm sàng và các nghiên cứu quan sát và di truyền "dữ liệu lớn". Chữ số NPJ. y tế. 4(1):70

82. Khan A, Turchin MC, Patki A, et al. 2022. Điểm số đa gen trên toàn bộ gen để dự đoán bệnh thận mãn tính giữa các tổ tiên. tự nhiên y tế. 28(7):1412–20

83. Garcelon N, Burgun A, Salomon R, et al. 2020. Hồ sơ sức khỏe điện tử để chẩn đoán các bệnh hiếm gặp. Thận Int. 97(4):676–86

84. Bastarache L, Hughey JJ, Hebbring S, et al. 2018. Điểm rủi ro kiểu hình xác định bệnh nhân mắc bệnh Mendelian không được công nhận. Khoa học 359(6381):1233–39

85. Son JH, Xie G, Yuan C, et al. 2018. Kiểu hình sâu trên hồ sơ sức khỏe điện tử tạo điều kiện thuận lợi cho chẩn đoán di truyền bằng các ngoại lệ lâm sàng. Là. J. Hừm. gien. 103(1):58–73

86. de Boer IH, Alpers CE, Azeloglu EU, et al. 2021. Cơ sở lý luận và thiết kế của Dự án Y học Chính xác về Thận. Thận Int. 99(3):498–510

Mark D. Elliott,1,2,3 Hila Milo Rasouly,1,2 và Ali G. Gharavi1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 Trung tâm Y học Chính xác và Bộ gen, Khoa Y, Đại học Columbia Đại học Bác sĩ và Bác sĩ phẫu thuật, New York, NY, Hoa Kỳ

3 Viện Y học Bộ gen, Đại học Columbia Đại học Bác sĩ và Bác sĩ phẫu thuật Vagelos, New York, NY, Hoa Kỳ