Phần 1: Kết quả về tim mạch và thận với Finerenone ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 và bệnh thận mãn tính: Phân tích gộp FIDELITY

Để biết thêm thông tin. tiếp xúctina.xiang@wecistanche.com

Mục tiêu

Các nghiên cứu bổ sung FIDELIO-DKD và FIGARO-DKD ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và bệnh thận mãn tính (CKD) đã kiểm tra kết quả tim mạch và thận ở các giai đoạn khác nhau, chồng chéo lên nhau của CKD. Mục đích của phân tích FIDELITY là thực hiện phân tích hiệu quả và an toàn tổng hợp được chỉ định trước ở cấp độ bệnh nhân trên một phổ rộng của CKD để cung cấp các ước tính chắc chắn hơn về tính an toàn và hiệu quả của finerenone so với giả dược.

Phương pháp và kết quả

For this prespecified analysis, two-phase, multicentre, double-blind trials involving patients with CKD and type 2 diabetes, randomized 1:1 to finerenone or placebo, were combined. Main time-to-event efficacy outcomes were a composite of cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, or hospitalization for heart failure, and a composite of kidney failure, a sustained >57% decrease in estimated glomerular filtration rate from baseline over >4 tuần. hoặc chết thận. Trong số 13 026 bệnh nhân có thời gian theo dõi trung bình là 3. 0 năm (khoảng phân vị 2. 3-3. 8 năm), kết quả tim mạch tổng hợp xảy ra ở 825 (12,7 phần trăm) bệnh nhân nhận finerenone và 939 (14,4 phần trăm) khi nhận giả dược Tỷ lệ nguy hiểm (HR), 0. 86: Khoảng tin cậy 95 phần trăm (C), 0. 78-0. 95: P {{2 0}}. 0 0 18]. Kết quả thận tổng hợp xảy ra ở 360 (5,5 phần trăm) bệnh nhân dùng finerenone và 465 (7,1 phần trăm) dùng giả dược (HR, 0,77; 95 phần trăm Cl, 0. 67-0. 88; P =0. 0002) . Kết quả an toàn tổng thể nói chung là tương tự nhau giữa các nhóm điều trị. Tăng kali máu dẫn đến ngừng điều trị vĩnh viễn xảy ra thường xuyên hơn ở bệnh nhân dùng finerenone (1,7%) so với giả dược (0,6%).

Sự kết luận

Finerenone làm giảm nguy cơ mắc các kết cục về tim mạch và thận quan trọng về mặt lâm sàng so với giả dược trên phổ CKD ở bệnh nhân tiểu đường loại 2.

Câu hỏi then chốt

Finerenone, một chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid không steroid, chọn lọc mới, được thêm vào để ức chế hệ thống renin-angiotensin dung nạp tối đa có làm giảm bệnh tim mạch và sự tiến triển của bệnh thận trong một loạt các bệnh thận mãn tính ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 không?

Phát hiện quan trọng

In a prespecified, pooled individual-level analysis from two randomized trials, we found reductions both in cardiovascular events and kidney failure outcomes with finerenone. Because 40% of the patients had an estimated glomerular filtration rate of>60 mL phút / 1,73 phút chúng được xác định chỉ dựa trên albumin niệu.

Tin nhắn tận nhà

Finerenone làm giảm nguy cơ mắc các kết quả tim mạch lâm sàng và sự tiến triển của bệnh thận ở nhiều bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính và bệnh tiểu đường loại 2. Sàng lọc albumin niệu để xác định những bệnh nhân có nguy cơ trong số những bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tạo điều kiện giảm gánh nặng cho cả bệnh tim mạch và bệnh thận.

Từ khóa

Kết quả về tim mạch · Bệnh thận mãn tính · Finerenone · Nhập viện vì suy tim ● Tăng kali máu · Bệnh tiểu đường loại 2

Nhấp vào đây để tìm hiểu về lợi ích của chiết xuất cistanche tubulosa

Giới thiệu

Bệnh nhân vớibệnh thận mãn tính(Suy thận) vàbệnh tiểu đường loại 2có dư lượng caotim mạchtỷ lệ mắc bệnh và tử vong, bất chấp các liệu pháp hiện tại, và nguy cơ tiến triển thành suy thận và các biến cố tim mạch tăng lên theo mức độ và giai đoạn của CKD. So với những bệnh nhân mắc bệnh thận tiến triển, những người có nhiều khả năng phải lọc máu, những bệnh nhân có mức lọc cầu thận ước tính được bảo tồn tốt hơn (eGFR) có nguy cơ mắc các bệnh tim mạch suốt đời cao hơn như suy tim, nhồi máu cơ tim (M), đột quỵ, hoặc tử vong do các nguyên nhân tim mạch.

Bằng chứng cho thấy rằng hoạt động quá mức của thụ thể mineralocorticoid (MR) dẫn đếnviêmvà xơ hóa ở tim, thận và mạch máu nơi MR được biểu hiện rộng rãi có thể dẫn đến suy thận vàbệnh tim mạchsự tiến triển. Finerenone là một chất đối kháng MR không steroid (MRA) mới, có chọn lọc, ngăn chặn tái hấp thu natri qua trung gian MR và hoạt động quá mức MR và đã chứng minh tác dụng chống viêm và chống xơ hóa trong các mô hình bệnh tim mạch và thận tiền lâm sàng.89 FInerenone trong việc giảm suy kiDnEy và bệnh tật ở giai đoạn bệnh thận do tiểu đường (FIDELIO-DKD) và FInerenone trong giảm thiểu tình trạng mạch máu và tỷ lệ mắc bệnh ở giai đoạn bệnh thận do tiểu đường (FIGARO-DKD) Các thử nghiệm ll bổ sung cho nhau do các tính năng như thiết kế và điểm cuối tương tự của chúng. Cùng với nhau, chúng tạo thành chương trình kết quả tim mạch lớn nhất trong bệnh thận mạn tính ở bệnh tiểu đường loại 2 cho đến nay. Họ đã nghiên cứu về hiệu quả và tính an toàn của finerenone, ngoài tác dụng ức chế hệ thống renin-angiotensin được dung nạp tối đa, trên kết quả tim mạch và trẻ em ở bệnh nhân CKD từ nhẹ đến nặng ở bệnh tiểu đường loại 2 (Tài liệu bổ sung trực tuyến, Hình S1). Trong FIDELIO-DKD, finerenone làm giảm đáng kể nguy cơ kết cục tổng hợp thận nguyên phát và kết cục tổng hợp tim mạch thứ phát quan trọng ở bệnh nhân CKD giai đoạn 3-4 chủ yếu có albumin niệu tăng nặng và tiểu đường loại 2. Trong FIGARO-DKD, finerenone làm giảm đáng kể nguy cơ kết cục tổng hợp tim mạch chính ở một quần thể bệnh nhân rộng hơn so với nghiên cứu ở FIDELIO-DKD (bệnh nhân CKD giai đoạn 2-4 và tăng albumin niệu vừa phải hoặc giai đoạn 1-2 CKD với mức độ gia tăng nghiêm trọng albumin niệu) .710

Thử nghiệm FIDELIO-DKD được thiết kế để phát hiện tác dụng điều trị của finerenone đối với các điểm cuối suy thận, trong khi thử nghiệm FIGARO-DKD nhằm phát hiện tác động lên điểm cuối chính của tổng hợp tim mạch.710 Để cải thiện khả năng phát hiện hiệu quả điều trị trên thận kết cục thất bại, những bệnh nhân có tỷ lệ albumin-creatinine trong nước tiểu (UACR) cao hơn được ưu tiên lựa chọn trong thử nghiệm FIDELIO-DKD. Để cung cấp khoảng thời gian không suy thận lớn hơn nhằm phát hiện hiệu quả điều trị đối với các biến cố tim mạch, trong FIGARO-DKD, một quần thể có UACR trung bình và phạm vi eGFR rộng hơn đã được chọn. Do đó, hai thử nghiệm bổ sung cho nhau với sự trùng lặp nhỏ trong các quần thể được nghiên cứu, và các thiết kế tương tự của chúng và các địa điểm nghiên cứu trùng lặp cho phép so sánh và tổng hợp các kết quả của chúng.

Tuy nhiên, hiệu quả và độ an toàn của finerenone vẫn chưa được đánh giá đầy đủ trên toàn bộ phổ CKD ở bệnh tiểu đường loại 2. Fnerenone trong bệnh thận mãn tính và bệnh tiểu đường loại 2: Chương trình thử nghiệm FIDELIO-DKD và FIGARO-DKD kết hợp analYsis (FIDELITY) gộp các nghiên cứu bổ sung này với các thiết kế, đánh giá và tiến hành tương tự. Phân tích tổng hợp chỉ định trước của FIDELITY nhằm cung cấp các ước tính chắc chắn hơn về hiệu quả và độ an toàn của finerenone trên nhiều bệnh nhân mắc bệnh thận mạn và tiểu đường loại 2, để cung cấp sự yên tâm về kết quả ở nhiều bệnh nhân với mức độ chính xác không thể đạt được. bằng cách xem xét hai thử nghiệm riêng biệt.

Phương pháp

Thiết kế nghiên cứu

Phân tích hiệu quả và an toàn tổng hợp xác định trước này, đã được xác định trước trong một kế hoạch phân tích thống kê chính thức, kết hợp dữ liệu từ FIDELIO-DKD (NCT02540993) và FIGARO-DKD (NCTO2545049), hai giai đoạn III, ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược, các thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm (Bảng 1 và Tài liệu bổ sung trực tuyến, Hình S2). Các chi tiết về thiết kế thử nghiệm và quy trình nghiên cứu đã được công bố trước đây.11 Bệnh nhân

Bệnh nhân đủ điều kiện là người lớn (lớn hơn hoặc bằng 18 tuổi) mắc bệnh tiểu đường loại 2 và bệnh thận mạn được điều trị bằng liều tối đa có thể dung nạp được của thuốc ức chế men chuyển (ACEi) hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB).

Bệnh thận mãn tính ở FIDELIO-DKD

CKD trong FIDELIO-DKD được định nghĩa là: (i) dai dẳng (thể hiện ở cả lần khám đầu vào và khám sàng lọc, diễn ra cách nhau tối thiểu 4 đến tối đa 16 tuần), albumin niệu tăng vừa phải (UACR Lớn hơn hoặc bằng 30-<300mg )="" with="" an="" egfr="" of=""><60ml in/1.73="" m²="" and="" the="" presence="" of="" diabetic="" retinopathy,="" or（i）="" persistent,="" severely="" increased=""><5000mg )and="" an="" egfr="" of=""><75ml in/1.73="">

Bệnh thận mãn tính ở FIGARO-DKD

CKD in FIGARO-DKD was defined as either:(i) persistent, moderately increased albuminuria (UACR >30-<300mg )="" with="" an="" egfr="" of=""><90ml in/1.73="" m²,="" or="" （i）="" persistent,="" severely="" increased="" albuminuria="" （uacr=""><5000mg ）and="" an="" egfr="" ≥60ml/min/1.73="" m².="" patients="" in="" both="" trials="" had="" to="" have="" serum="" potassium≤4.8mmol/l="" at="" both="" the="" run-in="" and="" screening="" visits.="" other="" key="" exclusion="" criteria="" included="" a="" clinical="" diagnosis="" of="" symptomatic="" chronic="" heart="" failure="" with="" reduced="" ejection="" fraction="" (ie.,="" a="" class="" ia="" recommendation="" for="" mra="" treatment).="" inclusion="" and="" exclusion="" criteria="" are="" listed="" in="" the="" supplementary="" material="" online,="">

Thủ tục

Các quy trình cho các nghiên cứu FIDELIO-DKD và FIGARO-DKD đã được mô tả trước đây. Tóm lại, những bệnh nhân đủ điều kiện được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1: 1 để nhận finerenone đường uống (10 hoặc 20mg) hoặc giả dược. Cả hai nghiên cứu đều bao gồm thời gian bắt đầu, sàng lọc, điều trị mù đôi và thời gian theo dõi an toàn (Tài liệu bổ sung trực tuyến, Hình S2). điều đó đã không dẫn đến các tác dụng phụ không thể chấp nhận được. Thuốc nghiên cứu bị ngừng nếu nồng độ kali vượt quá 5,5 mmol / L và bắt đầu lại khi nồng độ kali giảm xuống<5.0mmol .="" further="" details="" are="" found="" in="" the="" supplementary="" material="" online,="">

Kết quả

The outcome definitions for FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD have been described previously.10 The efficacy outcomes selected for this analysis were either a primary or a secondary outcome or those prespecified in the hierarchical outcomes in the complementary studies. The eff-cacy outcomes of interest for this pooled analysis were a composite cardiovascular outcome of time to cardiovascular death, non-fatal MI, non-fatal stroke, or hospitalization for heart failure(HHF), and a composite kidney outcome of time to the first onset of kidney failure, sustained >Giảm 57 phần trăm eGFR so với ban đầu trên Lớn hơn hoặc bằng 4 tuần, hoặc tử vong do thận. Trong

kết quả thận tổng hợp, suy thận được định nghĩa là bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD) hoặc giảm eGFR liên tục đến<15 ml/min/1.73="" m2,="" and="" eskd="" was="" defined="" as="" the="" initiation="" of="" chronic="" dialysis(for="">90days) or kidney transplantation. Other prespecified outcomes included: a second composite kidney outcome of time to the first occurrence of kidney failure, sustained >40% decrease in eGFR from baseline over >4 tuần, hoặc chết do thận; thời gian đến tử vong do mọi nguyên nhân; thời gian nhập viện do mọi nguyên nhân; và thay đổi UACR từ mức cơ sở đến Tháng 4.

The eGFR ≥40% composite kidney outcome was the primary or secondary outcome in the complimentary trials.10 However, a sustained >57% decrease in eGFR(equivalent to doubling of serum creatinine)was selected in FIDELITY because it is a classic outcome in diabetic nephropathy studies.12-14and is a more robust kidney failure surrogate outcome than a ≥40% decrease in eGFR, particularly when initial changes in eGFR occur.415 This outcome was selected before data pooling and analysis. Furthermore, the eGFR>Kết quả 57% là kết quả được xác định trước trong các thử nghiệm miễn phí.

Trong các phân tích về độ an toàn, các tác dụng ngoại ý được coi là cấp cứu nếu chúng bắt đầu hoặc trở nên tồi tệ hơn trong quá trình dùng thuốc nghiên cứu hoặc lên đến 3 ngày sau bất kỳ sự gián đoạn tạm thời hoặc vĩnh viễn nào. Quy trình quản lý tăng kalaemia đã được mô tả trước đây.

Phân tích thống kê

Các phân tích thống kê là các đánh giá thăm dò xác định trước chứ không phải xác nhận giả thuyết. Các bài kiểm tra thống kê trong đó các giá trị P được cung cấp mang tính chất thăm dò; do đó, không có sự điều chỉnh cho tính đa dạng được thực hiện.

Tập hợp phân tích đầy đủ bao gồm tất cả các bệnh nhân ngẫu nhiên [ngoại trừ những người có vi phạm nghiêm trọng về Thực hành tốt lâm sàng (GCP), những người rất có triển vọng bị loại khỏi tất cả các phân tích]. Các phân tích an toàn được thực hiện trong bộ phân tích an toàn, được định nghĩa là tất cả các bệnh nhân ngẫu nhiên không có vi phạm GCP nghiêm trọng đã dùng Lớn hơn hoặc bằng 1 liều của thuốc nghiên cứu. Kết quả nghiên cứu được phân tích bằng cách sử dụng các mô hình nguy cơ theo tỷ lệ Cox phân tầng được trang bị bằng cách sử dụng các yếu tố phân tầng: nghiên cứu, khu vực (Bắc Mỹ, Mỹ Latinh, Châu Âu, Châu Á và các nước khác), loại eGFR khi sàng lọc (25-<><60, and="" ≥60mlmin/1.73="" m),="" albuminuria="" category="" (moderately="" increased="" and="" severely="" increased)="" at="" screening,="" and="" a="" history="" of="" cardiovascular="" dis-ease="" (present="" or="" absent;="" see="" supplementary="" material="" online,="" appendix,="" for="" further="" details).p-values="" for="" the="" comparison="" of="" treatment="" groups="" are="" presented="" based="" on="" a="" stratified="" log-rank="" test="" treatment="" effects="" are="" expressed="" as="" hazard="" ratios(hrs)="" with="" corresponding="" 95%="" confidence="" intervals(cls)="" from="" the="" stratified="" cox="" proportional="" hazards="" models.="" events="" were="" counted="" from="" randomization="" up="" to="" the="" end-of-study="" visit="" and="" patients="" without="" an="" event="" were="" censored="" at="" the="" date="" of="" their="" last="" contact="" with="" complete="" information="" on="" all="" components="" of="" the="" respective="" outcome.="" the="" time-to-event="" analysis="" reporting="" included="" first="" events="" only.="" events="" based="" on="" a="" sustained="" decrease="" in="" egfr="" were="" considered="" in="" the="" analysis="" from="" randomization="" up="" until="" 5="" months="" after="" the="" last="" egfr="" was="" recorded="" at="" a="" clinic="" visit.="" for="" subgroup="" analyses,="" hrs="" were="" derived="" from="" stratified="" cox="" proportional="" hazards="" models,="" including="" a="" treatment="" sub-group="" and="" a="" subgroup="" by="" treatment="" interaction="" term="" as="" fixed="">

Tỷ lệ mắc tích lũy dựa trên Aalen-Johansen tính tỷ lệ tử vong là nguy cơ cạnh tranh và các con số tương ứng cần điều trị được tính trong khoảng thời gian 6- tháng cho kết quả tim mạch tổng hợp và kết quả thận tổng hợp chính. Tỷ lệ mắc tích lũy dựa trên Kaplan-Meier được tính toán cho tử vong do mọi nguyên nhân. Một phân tích độ nhạy khi điều trị được thực hiện đối với các kết cục chỉ xem xét các sự kiện xảy ra cho đến 30 ngày sau khi ngừng thuốc nghiên cứu trong bộ phân tích đầy đủ.

Nhà tài trợ, Bayer, đã tiến hành các phân tích thống kê, và tất cả các tác giả đều có quyền truy cập vào dữ liệu và tham gia vào việc giải thích nó. Tất cả các phân tích được thực hiện bằng phần mềm SAS, phiên bản 9.4 (Viện SAS, Cary, NC, Hoa Kỳ). Các phương pháp thống kê bổ sung được tìm thấy trong Tài liệu bổ sung trực tuyến, Phụ lục.