Phần 1: Tác dụng bảo vệ của Hydrogen Sulfide trên thận (Xem lại)

Để biết thêm thông tin. tiếp xúctina.xiang@wecistanche.com

trừu tượng. Hydrogen sulfide (H2S) là một chất dẫn truyền khí quan trọng về mặt sinh lý phục vụ các chức năng sinh học khác nhau trong cơ thể, theo cách tương tự như của carbon monoxide và nitric oxide. Cystathionine - - synthase, cystathionine-y-lyase và cysteine ​​transaminase / 3- mercaptopyruvate sulphotransferase là các enzym quan trọng liên quan đến sản xuất H2S in vivo và ty thể là vị trí chính của quá trình trao đổi chất. Người ta đã báo cáo rằng H và S đóng một vai trò sinh lý quan trọng trongquả thận. Trong điều kiện bệnh tật, chẳng hạn như chấn thương do thiếu máu cục bộ tái tưới máu, nhiễm độc thận do thuốc và bệnh thận do tiểu đường, H2S đóng một vai trò quan trọng trong cả sự xuất hiện và phát triển của bệnh. Đánh giá này nhằm mục đích tóm tắt quá trình sản xuất, chuyển hóa và chức năng sinh lý của H2S, và những tiến bộ trong nghiên cứu liên quan đến vai trò của nó trongchấn thương thậnvà xơ hóa thận trong những năm gần đây.

Bấm vào đây để tìm hiểu cistanche tubulosa reddit

1. Giới thiệu

Hydrogen sulfide (H2S) ban đầu được coi là một loại khí độc hại; tuy nhiên, với việc tiếp tục nghiên cứu, nó đã được phát hiện là đóng một vai trò quan trọng trong các cơ thể sống, trở thành một chất truyền khí quan trọng khác, cùng với carbon monoxide (CO) và nitric oxide (NO) (1,2). Kể từ khi H2S đã được xác nhận là có trong các mô của động vật có vú, một số lượng lớn các nghiên cứu đã gợi ý rằng H2S có thể phát huy tác dụngchống viêm, chống oxy hóacăng thẳng và tác dụng chống xơ hóa trong cơ thể (3,4). Các nghiên cứu trước đây đã xác nhận rằng H, S có vai trò sinh lý và bệnh lý trongtim mạchhệ thống, não và hệ thần kinh (5-7). Tuy nhiên, do sự phân bố không đồng đều của các enzym tạo H2S trong các cơ quan và mô khác nhau, nồng độ H, 2S rất khác nhau ở các cơ quan khác nhau (8). Việc nghiên cứu các cơ chế cơ bản của H2S trong các quá trình sinh lý và bệnh lý ở thận có thể giúp hiểu một cách có hệ thống các cơ chế sinh học phân tử của nó, đặc biệt là về vai trò bảo vệ tái tạo của nó.

2. Tính chất lý hóa chung của H2S.

H2S là một chất khí không màu, có mùi giống mùi trứng thối; Hệ thống khứu giác của con người có thể nhận ra mùi của H2S khi nồng độ trong không khí đạt 1/4 0 0 mức độ độc hại của nó (9). Là một axit yếu, H2S phân ly trong nước để đạt trạng thái cân bằng ở nhiệt độ phòng (25 độ) với pKa là 6. 97-7. 06 và pKa là 12. 35-15. 0. Hơn nữa, H2S trong dung dịch nước dễ bay hơi, và sự chuyển đổi lẫn nhau của nó giữa pha lỏng và pha khí đạt đến trạng thái cân bằng, như thể hiện trong Hình 1; Sự cân bằng này bị ảnh hưởng bởi nhiệt độ, áp suất xung quanh và các chất tan khác trong dung dịch nước (10). thâm nhập vào màng sinh học lipid mà không cần dựa vào các kênh màng để phát huy hoạt tính sinh học của nó (11). Vì H2S và HS cùng tồn tại trong một dung dịch, nên rất khó để phân biệt rõ ràng giữa chúng có vai trò trong cơ chế sinh học hay cả hai đều có tác dụng sinh học.

3. Sự tạo ra và chuyển hóa H2S

Tạo H2S. Sự tổng hợp H _ S ở động vật có vú chủ yếu dựa vào con đường enzym. Ba hệ thống enzym truyền thống xúc tác sản xuất H2S bao gồm tác động hiệp đồng của cystathionine - - synthase (CBS), cystathionine-y-lyase (CSE) và cysteine ​​transaminase (CAT) với 3- mercaptopyruvate ({{7 }} MP) sulphotransferase (3- MST) (12,13). Với pyridoxal phosphat (còn được gọi là vitamin B6) như một đồng yếu tố, CSE và CBS chịu trách nhiệm về phần lớn H2S nội sinh được tạo ra, như trong Hình 2. L-cysteine ​​được xúc tác bởi CSE hoặc CBS để tạo ra HS và L-serine , hoặc bởi CBS để sản xuất pyruvate, NH; và H2S.CSE có thể trùng hợp hai gốc L-cysteine ​​thành L-cystine, và sau đó CSE sử dụng L-cystine làm chất nền để phân hủy nó thành thiocysteine, pyruvate và NH3. Thiocysteine ​​được tạo ra sẽ phản ứng với các thiol khác để tạo ra H2S thông qua phản ứng không có enzym. Ngoài ra, L-cysteine ​​polyme hóa với L-homocysteine ​​làm chất nền cho CSE hoặc CBS để tạo ra L-cystathionine và H2S.L-cystathionine được CSE tiếp tục phân hủy thành L-cysteine, a-ketobutyrate và lưu thông NH và L-cysteine ​​được thực hiện (12,13). Người ta đã báo cáo rằng trong phản ứng trong đó L-cysteine ​​được chuyển hóa thành H2S thông qua CBS, lượng H2S được tạo ra khi-thay thế gấp 50 lần lượng -elimination (14). Trong quá trình sản xuất H2S bởi CSE, sự phân tách cysteine ​​là nguồn chính của HS, chiếm 70% sản lượng H2S (15).

Không giống như CSE và CBS, 3- MST sử dụng kẽm kim loại làm đồng yếu tố (14). Hơn nữa, L-cysteine ​​phải được chuyển đổi thành axit 3- MP và L-glutamic thông qua phản ứng của CAT với -ketoglutarate, và 3- MP sau đó được khử lưu huỳnh bằng 3- MST như một chất nền trực tiếp để tạo ra HS và pyruvate (16,17). Trong peroxisomes, D-amino acid oxidase xúc tác D-cysteine, thay vì L-cysteine, để tạo ra 3- MP, NH3 và H2O, với sự có mặt của nước và oxy, và MP 3- kết quả được chuyển đến ti thể để 3- sử dụng MST để tạo H2S (18). Sự xâm nhập của 3- MP trong peroxidase vào ti thể thường ở dạng túi, như được thể hiện trong Hình 2. Các quan sát lâm sàng đã báo cáo rằng sự tổng hợp của CSE và CBS ở những bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính bị giảm, trong khi sự biểu hiện của 3- MST và homocysteine ​​xuất huyết được tăng lên (19). Điều này có thể được giải thích bởi cơ chế hoạt động cụ thể được sử dụng bởi các enzym nói trên để tạo ra H2S. Khi việc sản xuất H2S của CBS và CSE thông qua con đường L-homocysteine ​​/ L-cystathionine bị giảm, việc sử dụng L-homocysteine ​​bị hạn chế và bệnh nhân có thể bị tăng phospho máu.

Chuyển hóa H2S. H2S trong cơ thể được chuyển hóa chủ yếu bởi ty thể (20). Sulfoquinone oxidoreductase (SQOR) trong ty thể có thể sử dụng H2S và chuyển hóa nó thành thiosulfate với sự hỗ trợ của thiosulfate sulfurtransferase (TST) và thiol dioxygenase (ETHEl). Trong quá trình này, glutathione bị khử đóng một vai trò quan trọng, và thiosulfate tiếp tục bị oxy hóa dưới tác dụng của thiosulfate reductase và sulfite oxidase (SUOX), và cuối cùng được bài tiết dưới dạng sulfat qua thận, như trong Hình 3. của O, trong quá trình này, là không thể thay thế (21,22). Đáng chú ý, coenzyme Q (CoQ) có liên quan mật thiết với các loại enzyme nói trên. Một nghiên cứu trước đây đã tiết lộ rằng sự vắng mặt của CoQ có thể gây ra sự điều chỉnh giảm mức độ biểu hiện của thioquinone oxidoreductase, TST, ETHE1 và SUOX (23). Trong giai đoạn đầu của sự thiếu hụt CoQ, mức SQOR giảm đáng kể, ảnh hưởng đến quá trình oxy hóa H2S và việc bổ sung CoQ có thể tiết kiệm quá trình chuyển hóa H2S mà không ảnh hưởng đến quá trình sản xuất của nó (24). Trong khi hoạt động SQOR và mức độ protein giảm, mức độ protein của các enzym ti thể khác (TST, ETHEl và SUOX) trong con đường oxy hóa H2S tăng lên trong nguyên bào sợi; tuy nhiên, không rõ liệu sự gia tăng mức độ của một số enzym là sự tăng bù đắp tạm thời hay tỷ lệ nghịch với sự giảm mức độ SQOR (23). Do đó, điều quan trọng là phải khám phá ảnh hưởng của sự thiếu hụt CoQ đối với các enzym chuyển hóa H2S, có thể hỗ trợ nghiên cứu sự điều hòa nồng độ H2S thông qua các con đường chuyển hóa H2S để ảnh hưởng đến một số con đường tín hiệu trong cơ thể.

Trong điều kiện sinh lý bình thường, khi sản xuất H2S trong các mô vượt quá quá trình trao đổi chất sử dụng, thì cần phải có một con đường chuyển hóa khác, metyl hóa methyltransferase tế bào chất. Cho đến nay, các methyltransferase đã biết trong cơ thể con người là thiopurine methyltransferase (TPMT) và thiol methyltransferase (TMT). TPMT methyl hóa một cách chọn lọc các hợp chất thiopurine, trong khi TMT methyl hóa một cách chọn lọc các chất nền mercaptan béo. Sử dụng khối phổ để đo trực tiếp sự hình thành metyl sulfua, sự metyl hóa của H2S và các đường cong động học thu được trước đó đã được đánh giá; Km của quá trình metyl hóa HS là 146,2 cộng với 29,2 μmol （25）. Nó cũng đã được chứng minh rằng protein 7B giống methyltransferase của người có thể xúc tác việc chuyển nhóm metyl từ S-adenosine 1- methionine thành H2S và các phân tử nhỏ mercaptan ngoại sinh khác, do đó chuyển hóa H2S (25). Ngoài ra, H2S có thể bị loại bỏ bởi methemoglobin hoặc các phân tử kim loại / phi kim loại, chẳng hạn như glutathione bị oxy hóa (26).

4. Vai trò sinh lý của H2S đối với thận

Chức năng bài tiết của thận. Các nghiên cứu lâm sàng đã xác nhận rằng nồng độ H2S trong huyết tương có tương quan thuận với mức lọc cầu thận ở bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính (CKD). cao hơn ở những bệnh nhân mắc bệnh CKD sớm (CKD 1-2), và tăng nồng độ homocysteine ​​huyết thanh có liên quan đến việc giảm chức năng thận (19). Hyperhomocysteinemia đã được chứng minh là làm trầm trọng thêm sự lắng đọng của protein chất nền ngoại bào (ECM) và phá hủy liên kết, và dẫn đến sự phosphoryl hóa NO tổng hợp nội mô (eNOS) trong tế bào nội mô mạch máu thận, do đó làm giảm sinh khả dụng của NO để gây co mạch và giảm lưu lượng máu qua thận, biểu hiện bằng sự giảm nồng độ H2S trong huyết tương và mức lọc cầu thận (GFR) (27) .H2S có thể làm tăng bài tiết natri và kali qua nước tiểu bằng cách ức chế đồng vận chuyển Na-K -2 Cl và Na- K-ATPase. Các thí nghiệm in vivo đã chỉ ra rằng việc truyền NaHS vào động mạch thận của người hiến tặng H2S có thể làm tăng lưu lượng máu qua thận, GFR và bài tiết natri niệu [U (Na) x thể tích] và kali [U (K) x thể tích), và dịch truyền của L-cysteine ​​qua động mạch thận để tăng nồng độ cơ chất H2S có thể mô phỏng hiệu ứng này (28). Ngoài ra, H2S có thể chặn việc mở các kênh natri biểu mô thận xa phụ thuộc vào phosphatidylinositol 3,4, 5- triphosphat gây ra bởi H2O, làm giảm sự tái hấp thu natri của nephron và tăng bài tiết natri qua nước tiểu (29). chuột; điều này có liên quan đến sự giảm biểu hiện aquaporin (AQP) -2 do HS gây ra trong tủy thận. Sau khi điều trị bằng GYY4137, một tác nhân giải phóng bền vững của nhà tài trợ H2S, mức độ biểu hiện của AQP -2 đã được điều chỉnh đáng kể (30).

H2S có thể nhắm mục tiêu trực tiếp một số liên kết disulfide nhạy cảm với H2S trong thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), có thể gây ra nội bào và ức chế Na-K-ATPase trong tế bào biểu mô ống thận bằng cách điều chỉnh con đường EGFR / GAB1 / PI3K / Akt, do đó giảm trao đổi ion natri và kali của tế bào biểu mô ống thận, và thúc đẩy bài tiết natri (31). Tuy nhiên, con đường EGFR / GAB1 / PI3K / Akt hoạt động như thế nào trên Na-K-ATPase vẫn còn được xác định. EGFR được biết là có hoạt tính tyrosine kinase, và các thành viên trong gia đình của nó có thể liên kết với nhiều loại phối tử để tạo thành homodimers hoặc heterodime, dẫn đến sự phosphoryl hóa các gốc tyrosine cụ thể trong các miền nội bào. Trong các tế bào nội mô mạch thận, sự ức chế của EGFR đã được ghi nhận là làm giãn mạch thận và cải thiện lưu lượng máu đến thận; trong tế bào podocytes, việc ức chế EGFR có thể làm giảm tổn thương và mất tế bào podocyte do nồng độ glucose cao gây ra, và giảm protein niệu, trong khi đó, ở tế bào biểu mô ống thận, sự ức chế EGFR được chứng minh là làm giảm tổn thương ống thận và chuyển đổi biểu mô-trung mô (EMT) (32 (33). Tuy nhiên, các nghiên cứu về chất ức chế hoạt động của EGFR tyrosine kinase đã chỉ ra rằng việc ức chế EGFR cũng có thể dẫn đến tổn thương ống thận và rối loạn điện giải (34). Do đó, cần có nhiều nghiên cứu chuyên sâu hơn, đặc biệt liên quan đến những ưu điểm và nhược điểm của H2S trong việc điều chỉnh hoạt động của con đường EGFR.

Do đó, các nghiên cứu trước đây đã nói ở trên chỉ ra rằng H2S có vai trò trong quá trình chuyển hóa nước và chất điện giải thông qua nhiều phương pháp khác nhau. Nói chung, người ta cho rằng nồng độ H _ S tăng lên có lợi cho việc điều chỉnh sự bài tiết các chất điện giải của thận, trong khi việc ức chế sản xuất nó có thể bảo toàn sự thoát natri. Do đó, các chất ức chế CBS và CSE của enzym tạo H2S có thể là những thuốc lợi tiểu tiềm năng.

Cảm nhận oxy, cảm giác O qua trung gian H2S đã được phát hiện trong các mô cảm nhận O 2- khác nhau trong hệ thống tim mạch và hô hấp của động vật có xương sống (35,36). Tác động của các sự kiện truyền tín hiệu xuống dòng HSon phù hợp với tác động của sự kích hoạt thiếu oxy (37,38). Áp suất riêng phần oxy của tủy thận thấp hơn áp suất riêng phần của nhu mô thận (39,40). Do đó, H2S được coi như một cảm biến oxy trong thận, đặc biệt là trong tủy (41). Là một cảm biến oxy, H2S không thể tách rời khỏi quá trình tạo ra và cân bằng chuyển hóa oxy hóa. Sự tạo ra H2S không phụ thuộc vào O, nhưng quá trình chuyển hóa oxy hóa của nó trong ty thể phụ thuộc vào oxy, như đã nói ở trên; do đó, tình trạng thiếu oxy có thể dẫn đến tăng nồng độ H2S và tồn tại mối quan hệ nghịch đảo giữa hai yếu tố này (37). Chuỗi vận chuyển điện tử hô hấp oxy hóa ty thể là phương tiện chủ yếu để tạo ra năng lượng; do đó việc chứng minh H2S tham gia tạo năng lượng trong điều kiện sinh lý ở tủy thận trong điều kiện thiếu oxy bình thường là cần thiết và có ý nghĩa. Là một cảm biến oxy, H2S có thể ảnh hưởng đến việc cung cấp lưu lượng máu và điều chỉnh sự cân bằng oxy trong tim và phổi. Cho dù H2S cũng điều chỉnh sự phân bố cung cấp oxy trong vỏ thận và tủy trong các điều kiện sinh lý thông qua cơ chế này hoặc thông qua các phương tiện khác vẫn còn được xác định. Việc khảo sát vị trí và cơ chế phân tử của H2S như một cảm biến oxy ảnh hưởng đến sự xuất hiện của các sự kiện tín hiệu hạ lưu sẽ làm phong phú thêm hiểu biết của chúng ta về H2S như một cảm biến oxy.