Phần 2: 3- Axit hydroxyphenylacetic: Chất chuyển hóa Flavonoid làm giảm huyết áp

Vui lòng liên lạc để biết thêm thông tin:tina.xiang@wecistanche.com

Nhấp vào liên kết bên dưới để xem phần 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-3-hydroxyphenylacetic-acid-a-blood-pre-54725426.html

4. Thảo luận

Sàng lọc các chất chuyển hóa phenolic khác nhau củaflavonoidcho thấy 4 trong số 22 là thuốc giãn mạch mạnh. Tiếp theo từ những kết quả này,tim mạchtác dụng của 3- (3- hydroxyphenyl) axit propionic, 34- axit dihydroxyphenylacetic (DHPA) và 4- metyl catechol đã được xác nhận trong cơ thể sống và cơ chế tác dụng của chúng đã được nghiên cứu ex vivo [14,15]. Một chất chuyển hóa flavonoid khác, 3- HPAA, tạm thời bị loại khỏi cuộc điều tra thêm vì nó không thể tạo ra sự thư giãn hoàn toàn trong quá trình kiểm tra động mạch chủ chuột ban đầu. Trong công việc này, chúng tôi quyết định mở rộng các nghiên cứu trước đây của mình và cũng tập trung vào 3- HPAA. Chúng tôi nhằm mục đích (1) xác nhận tác dụng giãn mạch của nó cả in vivo ở chuột tăng huyết áp tự phát và ex vivo trong một mô hình thử nghiệm khác (vòng động mạch vành ở heo), và (2) nghiên cứu cơ chế của tác dụng này.

Nhấp để tìm hiểu thêm thông tin sản phẩm.

Ảnh hưởng của 3- HPAA lên huyết áp và nhịp tim ở Vivo trong SHR

Mặc dù 3- HPAA là một chất giãn mạch ít mạnh hơn trong sàng lọc ex vivo trước đó [14], trong nghiên cứu này, nó đã được xác nhận rõ ràng rằng có thể làm giảmhuyết ápin vivo ở chuột tăng huyết áp tự phát sau khi tiêm tĩnh mạch. Khi dùng liều bolus, huyết áp trung bình, tâm thu và huyết áp tâm trương giảm. Khá bất ngờ, tác động đáng kể lên huyết áp tâm trương đã được quan sát thấy sau khi dùng liều rất thấp 10 ugs.kg -1. Mức độ của phản ứng này tương đối cao (khoảng 20 phần trăm). Với việc tăng liều 3- HPAA, hiệu ứng chỉ tăng nhẹ lên khoảng 25 phần trăm. Điều này cũng đúng trong trường hợp huyết áp tâm thu khi giảm đáng kể (khoảng 15 phần trăm) sau khi dùng liều 100ug.kg-I, và mức giảm tối đa được tìm thấy là khoảng 25 phần trăm. Có sự khác biệt giữa các loài động vật dẫn đến các giá trị thay đổi; tuy nhiên, sự phụ thuộc vào liều lượng của tác dụng là rõ ràng. Ngược lại, không có thay đổi nào về nhịp tim được quan sát thấy sau khi áp dụng bolus tĩnh mạch. Điều này có thể có nghĩa là tim không tham gia vào tác động làm giảm huyết áp và tác động này chỉ dựa trên sự thư giãn ngoại vi. Theo quan điểm an toàn, việc không có thay đổi nhịp tim cũng rất quan trọng vì nhịp tim tăng phản hồi do hệ thần kinh giao cảm gây ra, dẫn đến giảm huyết áp động mạch rõ rệt, là không phù hợp về mặt lâm sàng, cũng như đã được báo cáo với canxi. chẹn kênh nifedipine [24].

Trong các tình huống thực tế, các chất chuyển hóa ở ruột của flavonoid ăn vào được hấp thu liên tục từ GIT. Để bắt chước điều này, việc truyền 3- HPAA vào tĩnh mạch chậm với các tốc độ khác nhau đã được thực hiện trong một nhóm thử nghiệm khác. Tương tự với lần áp dụng bolus trước đó, sự giảm huyết áp trung bình, tâm thu và huyết áp tâm trương đã được quan sát thấy. Hiệu quả phụ thuộc vào liều lượng và hiệu quả đáng kể được mang lại khi dùng liều 1 và 5mg.kg -1 · min-Ireaching giảm huyết áp tối đa khoảng 50 phần trăm. Một lần nữa, không có thay đổi đáng kể nào về nhịp tim được quan sát thấy trong 5 phút truyền kéo dài, cũng như trong 10 phút theo dõi động vật tiếp theo.

Tác động này lên huyết áp có thể có tác động thực sự. Flavonoid từ chế độ ăn uống được hấp thu khá kém ở ruột non. Chúng đến ruột kết và trải qua quá trình trao đổi chất của vi sinh vật. Quá trình phân hủy của vi khuẩn bao gồm sự giảm liên kết đôi ở vị trí 2, 3-, sau đó là sự phân hạch của vòng C. Bước tiếp theo phụ thuộc vào sự có mặt hay vắng mặt của nhóm hydroxyl 3-. Các flavon không có hydroxyl này tạo nguồn gốc cho các dẫn xuất axit hydroxyphenylpropionic, trong khi các flavonol có hydroxyl 3- tạo nguồn gốc cho các dẫn xuất của axit hydroxyphenyl axetic [25]. Tuy nhiên, 3- HPAA phát sinh dưới dạng sản phẩm phân hạch vòng có nguồn gốc từ quá trình dị hóa vi sinh vật của nhiều flavonoid mẹ, không chỉ các flavonoid nhưquercetin. Hơn nữa, chất chuyển hóa quan trọng có hoạt tính giãn mạch, DHPA, tạo nguồn gốc cho 3- HPAA sau quá trình dehydroxy hóa của nó và ở một mức độ nhỏ hơn cho một hợp chất hỗ trợ mạch khác, 3, 4- axit dihydroxybenzoic / axit protocatechuic. {3} } HPAA tiếp tục được dị hóa thành axit hippuric và benzoic không hoạt động trong mạch (Hình 1) [15,26]. Nói chung, các chất chuyển hóa flavonoid nhỏ cho thấy nồng độ trong huyết tương cao hơn các flavonoid mẹ của chúng và có thể đạt nồng độ đỉnh thường trong khoảng từ 1 đến 615 nM hoặc thậm chí 42,9 uM trong một số trường hợp [17]. Điều này có vẻ đúng với 3- HPAA. Trong các nghiên cứu trên động vật, việc sử dụng chiết xuất quả Calafate (cung cấp ~ 2,6 mg phenolic) thông qua môi trường cho chuột nhảy dẫn đến nồng độ tối đa trong huyết tương là 3- HPAA khoảng. 300 nM sau 4h [27]. Các tác giả khác báo cáo rằng một liều tiêm tĩnh mạch 3- HPAA đơn lẻ 2 mg và 4 mg. Chuột kg-Ito dẫn đến nồng độ tối đa trong huyết tương là khoảng 6mg.L -1 (~ 40 uM và 16 mg.L -1 （~ 100 μM） 【28】. Trong nghiên cứu của chúng tôi, liều tối đa tiêm tĩnh mạch dưới dạng liều bolus là 10 mg.kg -1. Do đó, chúng tôi có thể ước tính [28] rằng mức huyết tương tối đa đạt được có thể là từ 100 đến 200 μM, cao hơn 11-22 lần so với mức sinh lý đã phát hiện [17]. Quan trọng là, các tác động đáng kể lên huyết áp tâm trương đã được quan sát thấy ở liều 10 ug.kg -1, có thể gần tương ứng với nồng độ có thể đạt được là 100-200 nM. Tương tự là đúng để sử dụng qua đường tiêm truyền. Liều 1 mg · kg-I.min-có thể dẫn đến nồng độ trong huyết tương khoảng 10 μM 【28】, nằm trong phạm vi của tổng mức được tạo ra bởi chế độ ăn uống [17]. Ngược lại, sẽ khó đạt được liều 5 mg.kg-.min-Tôi thông qua chế độ ăn giàu polyphenol và trong trường hợp này, 3- HPAA có thể được áp dụng như một loại thuốc hoặc chất bổ sung. Ngoại suy động vật dữ liệu cho con người No không hê dê dang; tuy nhiên, những nồng độ này có thể đạt được ở người sau khi ăn một chế độ ăn giàu flavonoid và có thể liên quan đến tác động lên hệ thống mạch máu [17]. Rất tiếc, dữ liệu động học trên 3- HPAA vẫn còn hạn chế. Một thử nghiệm chế độ ăn uống có kiểm soát giả dược trong 8- tuần với 72 người tham gia cho thấy sự gia tăng đáng kể mức 3- HPAA trong huyết tương (từ ~ 180 đến ~ 250 nM) sau khi tiêu thụ quả mọng, cung cấp khoảng 837 mg polyphenol mỗi ngày. Hơn nữa, lượng 3- HPAA [29] bài tiết qua nước tiểu cũng tăng lên 87 phần trăm. Một nghiên cứu khác đã phát hiện ra 60 chất chuyển hóa phenolic khác nhau trong huyết tương và nước tiểu ở 10 người tình nguyện sau khi uống nước ép nam việt quất có chứa 787 mg polyphenol. 3- HPAA nằm trong số các chất chuyển hóa được xác định trong huyết tương và đạt nồng độ tối đa ~ 600 nM sau khoảng 10 giờ [17]. Một nghiên cứu động học khác với 9 nam thanh niên khỏe mạnh cho thấy sinh khả dụng của (nhiều) phenol không chỉ phụ thuộc vào lượng dùng. Số lượng 766 mg polyphenol dẫn đến nồng độ tối đa của 3- HPAA trong huyết tương là ~ 260 nM, trong khi tiêu thụ nhiều hơn gấp đôi lượng này đã dẫn đến mức thậm chí còn thấp hơn (~ 240 nM) [30]. Tuy nhiên, trong cả hai trường hợp, nồng độ trong huyết tương đạt khoảng 250 nM.

Cơ chế tác động lên mạch máu của 3- HPAA đã nghiên cứu Ex Vivo

Chúng tôi đã thực hiện tìm kiếm dữ liệu trong cơ sở dữ liệu PubMed với từ khóa "3- hydroxyphenyl acetic acid". Phân tích 110 bài báo được tìm thấy cho phép chúng tôi kết luận rằng dữ liệu về 3- dược động học của HPAA bị giới hạn và các nghiên cứu dược lực học, để kiến thức tốt nhất của chúng tôi, không tồn tại. Chỉ có một nghiên cứu cho thấy rằng 3- HPAA làm giảm mức protein COX -2 trong tế bào ung thư ruột kết, nhưng không ảnh hưởng đến việc sản xuất PGE2 [31].

Như trong các thử nghiệm in vivo của chúng tôi, 3- HPAA làm giảm liều lượng huyết áp phụ thuộc và không có tác động đến nhịp tim, chúng tôi đã giả thuyết rằng cơ chế của các tác động quan sát được có thể nằm trong tác động trực tiếp của 3- HPAA trên hệ mạch. Do đó, chúng tôi đã thực hiện các thí nghiệm ex vivo bổ sung khác nhau để khám phá cơ chế hoạt động. Vì có sự kêu gọi rõ ràng ở Cộng hòa Séc nhằm giảm việc sử dụng động vật thí nghiệm phù hợp với 3R (Thay thế, Giảm thiểu và Sàng lọc), chúng tôi đã chọn một mô hình thay thế bao gồm việc sử dụng động mạch vành của lợn từ trái tim tươi, thu được từ một lò mổ địa phương. Mô hình này không tối ưu. Đầu tiên, sự giãn mạch được quan sát thấy ở nồng độ cao hơn nhiều so với ở động mạch chủ chuột, và thứ hai, nồng độ này cao hơn khoảng 100 lần so với nồng độ có thể đạt được thông qua chế độ ăn uống [17]. Bất chấp giới hạn này, cài đặt này cho phép chúng tôi thấy sự khác biệt giữa các nhóm thử nghiệm và do đó, nó phục vụ đầy đủ cho việc xác định cơ chế hoạt động. Mặt khác, ưu điểm là lợn và người có nhiều điểm tương đồng về hệ tim mạch [32]. Nó đã được chứng minh rằng 3- HPAA tạo ra sự giãn mạch phụ thuộc vào liều lượng của động mạch vành heo ex vivo. Hiệu ứng này ít nhất được trung gian một phần bởi nội mạc với sự tham gia của NO có nguồn gốc từ nội mạc. Ngược lại với NO, chúng tôi không xác nhận sự tham gia của các thụ thể M nội mô, các kênh COX, SKca, và IKca, cũng như tác động trực tiếp lên các kênh Cay1.2 của cơ trơn (loại L).

NO trước đây được gọi là một yếu tố thư giãn có nguồn gốc từ nội mô và vai trò của nó trong sinh lý mạch máu đã được biết đến nhiều. Tóm lại, sau khi được tổng hợp bởi eNOS trong tế bào nội mô, NO khuếch tán đến các tế bào cơ trơn mạch máu, nơi nó kích hoạt guanylate cyclase hòa tan (sGC) và con đường cGMP-PKG (Hình 8). PKG, lần lượt, kích hoạt các kênh Kt khác nhau hiện diện trên cơ trơn, cụ thể là canxi hoạt hóa độ dẫn lớn (BKca), nhạy cảm với ATP (KATP), bộ chỉnh lưu hướng trong (KIR) và điện áp (Kv), do đó cho phép chuyển ion K cộng. Điều này dẫn đến sự gia tăng điện thế màng âm với hậu quả là ức chế các kênh canxi định mức điện thế (chủ yếu là loại L) và phong tỏa dòng chảy cộng với Ca2 ngoại bào. Mức Ca2 cộng nội bào cũng được điều chỉnh thông qua việc kích hoạt SERCA bằng PKG hoặc trực tiếp bởi NO [33], và bằng cách ức chế các kênh IP3R. Việc thiếu các tác động qua trung gian NO có liên quan đến các bệnh lý khác nhau. Giảm biểu hiện và hoạt động của eNOS được tìm thấy trong động mạch chủ từ SHR 34 và suy giảm sản xuất NO đã được chứng minh trong các tế bào cơ trơn nội mô và mạch máu từ mạc treo và động mạch chủ của chuột tăng huyết áp biến đổi gen [35]. Trong các nghiên cứu trên người, một chức năng nội mô bất thường đã được báo cáo ở những bệnh nhân bị tăng huyết áp cơ bản [36]. Rối loạn chức năng nội mô có liên quan đến suy giảm khả dụng sinh học mạch máu của NO [37] mà không xác định cơ chế này dựa trên sự giảm tổng hợp, giải phóng hoặc khuếch tán NO. Gần đây, các cơ chế được công nhận cũng bao gồm sự gia tăng tình trạng oxy hóa thúc đẩy sự phân hủy NO [38,39]. Do đó, các cơ chế được mô tả ở trên có thể góp phần vào tác dụng giãn mạch của 3- HPAA (Hình 8), và các tác dụng bảo vệ mạch máu tiềm năng của nó. Điều quan trọng là, đây có thể là lý do cho sự khác biệt lớn giữa độ nhạy rất cao của SHR với 3- tác dụng giãn mạch của HPAA và độ nhạy thấp của mạch vành khỏe mạnh từ tim lợn, mặc dù lý thuyết này phải được xác nhận trong các nghiên cứu bổ sung.

Nếu điều này là đúng, câu hỏi về quá trình tổng hợp NO do HPAA gây ra 3- sẽ nảy sinh. Giá trị pKa của 3- HPAA là 4, có nghĩa là dưới pH sinh lý, chất chủ yếu bị ion hóa. Điều này cản trở sự vận chuyển thụ động xuyên màng; tuy nhiên, sự hiện diện của hệ thống vận chuyển không được xác minh và không thể loại trừ. Việc kích hoạt eNOS thường được kích hoạt bởi sự gia tăng Ca2t trong tế bào.Trong các thí nghiệm của chúng tôi, 3- sự giãn mạch HPAA không phụ thuộc vào hoạt động của các kênh IKCa và SKCa nội mô. Vì cả hai kênh này đều nhạy cảm với Ca2 [40, nên không thể xảy ra sự gia tăng nồng độ Ca2 cộng của tế bào trước đó. Theo đó, các thụ thể M nội mô, là GPCR được kết hợp với các sứ giả thứ hai'DAG cộng với IP, / PKC cộng với sự gia tăng Ca2 cộng với cytosolic, không liên quan, vì sự phong tỏa của chúng bằng atropine không làm thay đổi sự giãn mạch do 3- HPAA gây ra . Quan sát này, cùng với thực tế là không có thay đổi nào xảy ra trong nhịp tim của chuột, cho thấy rằng một hoạt động cholinomimetic trực tiếp đối với 3- HPAA là khó xảy ra. Đáng lưu ý, có một sự tương đồng lớn trong các thụ thể muscarinic được mô tả ở động vật có vú: M1 với Ms ở chuột, và M1 với M ở lợn, đã cho thấy sự tương đồng lớn hơn 90% với trình tự axit amin của người của các thụ thể này [41]. Cuối cùng nhưng không kém phần quan trọng, ngoài NO, giãn mạch nội mô cũng có thể được thông qua trung gian bởi các sản phẩm nội mô khác, trong số đó có chất trung gian từ prostacyclin con đường cyclooxygenase (PGI2). Điều này không thể xảy ra trong trường hợp của 3- HPAA vì sự hiện diện của indomethacin, một chất chẹn cyclooxygenase, không có tác dụng.

Trước đây, chúng tôi đã nghiên cứu một chất chuyển hóa đại tràng quan trọng khác, DHPA, trên động mạch chủ chuột ex vivo. Tác dụng giãn mạch của nó cũng phụ thuộc một phần vào nội mạc, nhưng với sự tham gia của các IKc.channel và COX nội mô, do đó phụ thuộc vào hệ thống cáp [15]. Điều này có nghĩa là các chất chuyển hóa của flavonoid có tác dụng giãn mạch ở đại tràng có thể hoạt động thông qua các cơ chế hoạt động khác nhau. Trong điều kiện thực tế, sự hiện diện của các cơ chế khác nhau và sự tác động lẫn nhau của một số chất chuyển hóa ở ruột già có thể tạo điều kiện giãn mạch. Giả thuyết này phù hợp với nghiên cứu in vivo của chúng tôi về hỗn hợp các chất chuyển hóa ở ruột già [42]. Điều thú vị là một số nghiên cứu đã chứng minh rằng flavonoid mẹ, quercetin, cũng có hoạt tính mạch. Nó kích hoạt eNOS, và hành động này được thực hiện qua trung gian của sự gia tăng Ca2 trong tế bào, sau đó kích hoạt các kênh K được kích hoạt cộng với Ca2, chủ yếu là SKca, và gây tăng phân cực tế bào nội mô [43,44]. Do đó, quercetin hoạt động theo một cách khác. Tuy nhiên, sinh khả dụng của phụ huynhquercetinthấp [45,46] và do đó, tác động trực tiếp của nó đối với sự giãn mạch có lẽ không quan trọng.

Nghiên cứu được xuất bản trong bài báo này có một số hạn chế. Ví dụ, động mạch vành của lợn không phải là một mạch kháng, trong khi tác dụng làm giảm huyết áp của động mạch có thể liên quan đến sự giãn nở của các mạch kháng. Việc sử dụng iv đơn lẻ hoặc thậm chí tiêm truyền chậm iv không bắt chước một trường hợp phơi nhiễm thực sự, trong đó con người ăn nhiều liều flavonoid, chủ yếu ở dạngglycoside, trong suốt cả ngày. Do đó, thành phần huyết tương của các chất chuyển hóa có thể khác nhau. Điều quan trọng là, các flavonoid ăn vào không được chuyển hóa thành một mà thành một hỗn hợp các chất chuyển hóa. Nhiều người trong số họ có thể có tác dụng vận mạch và sự tác động lẫn nhau giữa chúng ảnh hưởng đến hiệu quả cuối cùng. Hơn nữa, ứng dụng không cho phép đánh giá vai trò của hệ vi sinh vật đường ruột và sự biến đổi trong việc sản xuất 3- HPAA và các chất chuyển hóa khác từ flavonoid mẹ. Các nghiên cứu trong tương lai sẽ cố gắng giải quyết những vấn đề này để hiểu rõ hơn về hoạt tính sinh học và cơ chế hoạt động của 3- HPAA trong hệ tim mạch, bao gồm cả vai trò có thể có của NO.

5. Kết Luận

Dữ liệu cung cấp bằng chứng mạnh mẽ rằngflavonoidchất chuyển hóa, 3- HPAA, được hình thành bởi hệ vi sinh vật đường ruột của con người, có tác dụng vận mạch và làm giảm huyết áp. Ngoài ra, kết quả cho thấy có thể giảm huyết áp ở nồng độ có thể đạt được. Cùng với những phát hiện này, chúng tôi đã chứng minh rằng tác dụng hạ huyết áp không phải là kết quả của tác động trực tiếp lên tim mà có nhiều khả năng là dựa trên mạch máu. Cuối cùng, sự giãn mạch do 3- HPAA gây ra, ít nhất là một phần, qua trung gian nội mô, nơi các tác động phụ thuộc NO có thể đóng một vai trò nào đó.

Nguyên liệu bổ sung: Bạn có thể tải xuống thông tin hỗ trợ sau tại: https://www.mdpi.com/article/1{{10}.339{{20}}/nul4020328/s1. Hình S1. Những thay đổi về huyết áp trung bình sau khi sử dụng liều lượng lớn 3- HPAA. Hình S2. Những thay đổi về nhịp tim sau khi sử dụng bolus iv 3- HPAA. Hình S3. Ảnh hưởng của 3- dịch truyền HPAA (0,05,0,25,1 và 5 mg.kg -1 phút -1) lên huyết áp tâm thu, tâm trương và huyết áp trung bình ở chuột tăng huyết áp tự phát. Hình S4. Ảnh hưởng của 3- truyền HPAA (0,05, 0,25,1 và 5 mg.kg -1. Min-l) lên nhịp tim ở chuột tăng huyết áp tự phát.

Người giới thiệu

1. Tổ chức Y tế Thế giới. Có sẵn trực tuyến: https://www.who.int/health-topics/cardioosystem-diseases#tab=tab_1 (truy cập vào ngày 10 tháng 11 năm 2021).

2. Visseren, FLJ; Mach, F.; Smulders, YM; Carballo, D.; Koskinas, KC; Bäck, M. .; Benetos, A.; Biffifi, A.; Boavida, J.-M.; Capodanno, D.; et al. 2021 ESC Hướng dẫn về phòng ngừa bệnh tim mạch trong thực hành lâm sàng: Được xây dựng bởi Nhóm đặc nhiệm phòng chống bệnh tim mạch trong thực hành lâm sàng với đại diện của Hiệp hội Tim mạch Châu Âu và 12 hiệp hội y tế với sự đóng góp đặc biệt của Hiệp hội Tim mạch Dự phòng Châu Âu (EAPC). Eur. Trái tim J. 2021, 42, 3227–3337. [CrossRef]

3. Vasan, RS; Beiser, A.; Seshadri, S.; Larson, MG; Kannel, WB; D'Agostino, RB; Levy, D. Nguy cơ còn lại trong đời đối với phát triển tăng huyết áp ở phụ nữ và nam giới trung niên: Nghiên cứu Tim Framingham. JAMA 2002, 287, 1003–1010. [CrossRef]

4. Whelton, SP; McEvoy, JW; Shaw, L.; Psaty, BM; Lima, JAC; Budoff, M.; Nasir, K .; Szklo, M.; Blumenthal, RS; Blaha, Hiệp hội MJ về mức huyết áp tâm thu bình thường với bệnh tim mạch khi không có yếu tố rủi ro. JAMA Cardiol. 2020, 5, 1011–1018. [CrossRef]

5. Jepps, TA Làm sáng tỏ sự phức tạp của các kênh ion cơ trơn mạch máu: Tinh chỉnh hoạt động của các tiểu đơn vị phụ trợ. Pharmacol. Họ. 2017, 178, 57–66. [CrossRef]

6. Del Bo, C.; Bernardi, S .; Marino, M.; Porrini, M.; Tucci, M.; Guglielmetti, S.; Cherubini, A. .; Carrieri, B.; Kirkup, B.; Kroon, P.; et al. Đánh giá có hệ thống về lượng Polyphenol và kết quả sức khỏe: Có đủ bằng chứng để xác định mô hình chế độ ăn giàu polyphenol thúc đẩy sức khỏe không? Chất dinh dưỡng 2019, 11, 1355. [CrossRef]

7. Panche, AN; Diwan, AD; Chandra, SR Flavonoids: Tổng quan. J. Nutr. Khoa học. 2016, 5, e47. [CrossRef]

8. Mladenka, P.; Zatloukalová, L. .; Filipský, T.; Hrdina, R. Tác động lên tim mạch của flflavonoid không chỉ do hoạt động chống oxy hóa trực tiếp gây ra. Radic miễn phí. Biol. Med. 2010, 49, 963–975. [CrossRef] [PubMed]

9. Cassidy, A.; Minihane, A.-M. Vai trò của quá trình trao đổi chất (và hệ vi sinh vật) trong việc xác định hiệu quả lâm sàng của flavonoid trong chế độ ăn. Là. J. Clin. Nutr. 2016, 105, 10–22. [CrossRef]

10. Williamson, G.; Kay, CD; Crozier, A. Khả dụng sinh học, Vận chuyển và Hoạt tính sinh học của Flavonoid trong Chế độ ăn: Đánh giá từ Quan điểm Lịch sử. Soạn thảo Rev. Khoa học thực phẩm. Két thức ăn. 2018, 17, 1054–1112. [CrossRef] [PubMed]

11. Thilakarathna, SH; Rupasinghe, sinh khả dụng của HPV Flavonoid, và nỗ lực tăng cường sinh khả dụng. Chất dinh dưỡng 2013, 5, 3367–3387. [CrossRef] [PubMed]

12. Griffiths, LA; Smith, GE Sự trao đổi chất của myricetin và các hợp chất liên quan ở chuột. Sự hình thành chất trao đổi chất in vivo và bởi hệ vi sinh đường ruột in vitro. Hóa sinh. J. 1972, 130, 141–151. [CrossRef]

13. Gian hàng, AN; Chứng thư, F.; Jones, FT; Murray, CW Số phận trao đổi chất của rutin và quercetin trong cơ thể động vật. J. Biol. Chèm. Năm 1956, 223, 251–257. [CrossRef]

14. Najmanová, I .; Pourová, J. .; Vopršalová, M.; Pilaˇrová, V .; Semecký, V .; Nováková, L. .; Mladˇenka, P. Chất chuyển hóa flavonoid 3- (3- hydroxyphenyl) axit propionic được tạo thành bởi hệ vi sinh vật ở người làm giảm huyết áp động mạch ở chuột. Mol Nutr. Thực phẩm Res. 2016, 60, 981–991. [CrossRef]

15. Pourova, J.; Najmanova, tôi; Voprsalova, M.; Migkos, T.; Pilarova, V.; Applova, L.; Novakova, L. .; Mladenka, P. Hai chất chuyển hóa flavonoid, 3, 4- axit dihydroxyphenylacetic và 4- metyl catechol, làm giãn động mạch ngoài cơ thể và giảm huyết áp trong cơ thể. Mạch máu. Pharmacol. 2018, 111, 36–43. [CrossRef]

16. Appeldoorn, MM; Vincken, J.-P.; Aura, A.-M.; Hollman, PCH; Gruppen, H. Procyanidin Dimers được hệ vi sinh vật ở người chuyển hóa với 2- (3, 4- Dihydroxyphenyl) Axit axetic và 5- (3, 4- Dihydroxyphenyl) - - valerolactone là chất chuyển hóa chính. J. Agric. Chem chép thực phẩm. 2009, 57, 1084–1092. [CrossRef]

17. Feliciano, RP; Boers, A.; Massacessi, L.; Istas, G.; Ventura, MR; Nunes Dos Santos, C.; Heiss, C.; Rodriguez-Mateos, A. Xác định và định lượng huyết tương và phenol (poly) nước tiểu có nguồn gốc nam việt quất mới. Vòm. Hóa sinh. Lý sinh. 2016, 599, 31–41. [CrossRef]

18. Guadamuro, L.; Jiménez-Girón, AM; Delgado, S.; Flórez, AB; Suárez, A. .; Martín-Álvarez, PJ; Bartolomé, B.; Moreno-Arribas, MV; Mayo, B. Cung cấp các chất chuyển hóa phenolic trong phân của phụ nữ mãn kinh sau khi bổ sung Isoflflavone trong thời gian dài. J. Agric. Chem chép thực phẩm. 2016, 64, 210–216. [CrossRef] [PubMed]

19. Olthof, MR; Hollman, PC; Buijsman, MN; van Amelsvoort, JM; Katan, MB Axit chlorogenic, quercetin -3- rutinoside, và phenol trong trà đen được chuyển hóa nhiều ở người. J. Nutr. 2003, 133, 1806–1814. [CrossRef] [PubMed]

20. Serra, A.; Macià, A.; Romero, M.-P.; Anglés, N.; Morelló, J.-R .; Motilva, M.-J. Các con đường chuyển hóa của quá trình chuyển hóa procyanidin (monome và dimer) và ancaloit ở ruột kết. Chem chép thực phẩm. 2011, 126, 1127–1137. [CrossRef] 21. Rechner, AR; Smith, MA; Kuhnle, G.; Gibson, GR; Debnam, ES; Srai, SK; Moore, KP; Rice-Evans, CA Sự trao đổi chất ở khuẩn lạc của polyphenol trong chế độ ăn: Ảnh hưởng của cấu trúc đến các sản phẩm lên men vi sinh vật. Radic miễn phí. Biol. Med. 2004, 36, 212–225. [CrossRef] [PubMed]

22. Serra, A.; Macià, A.; Romero, M.-P.; Reguant, J .; Ortega, N. .; Motilva, M.-J. Các con đường chuyển hóa của quá trình chuyển hóa flavonoid (flavonoid, flavon và flavanones) và axit phenolic ở ruột kết. Chem chép thực phẩm. 2012, 130, 383–393. [CrossRef]

23. Lưu, C.; Vervoort, J .; Beekmann, K .; Baccaro, M.; Kamelia, L.; Wesseling, S.; Rietjens, IMCM Sự khác biệt giữa các cá nhân trong việc chuyển đổi (-) - Epicatechin thành các hợp chất Phenolic có hoạt tính sinh học. J. Agric. Chem chép thực phẩm. 2020, 68, 14168–14181. [CrossRef] [PubMed]