Phần 2: Tác dụng bảo vệ của Flavonoid chống lại ty thể và các bệnh lý liên quan: Tập trung vào phương pháp dự đoán và phòng ngừa được cá nhân hóa

Để biết thêm thông tin. tiếp xúctina.xiang@wecistance.com

4. Tác dụng bảo vệ của Flavonoid chống lại các bệnh lý liên quan đến ty thể

Thường xuyên tiêu thụ flavonoid tạo ra các tác dụng có lợi cho sức khỏe có thể được sử dụng để chống lại một số bệnh ti thể, bao gồm ung thư, CVDs như xơ vữa động mạch và rối loạn thoái hóa thần kinh như AD [103.104].

4.1 Nghiên cứu lâm sàng

Các nghiên cứu in vitro và in vivo khác nhau đã đánh giá hiệu quả của flavonoid trong các bệnh và / hoặc suy yếu liên quan đến ty thể.

4.1.1.Cancer

Nghiên cứu ung thư tiền lâm sàng đã chứng minh khả năng mạnh mẽ củaflavonoidđể điều chỉnh rối loạn chức năng ty thể gây ung thư, đặc biệt là trong các dòng tín hiệu liên quan đến kiểu hình Warburg và con đường tự chết nội tại. Apigenin (4 ', 5, 7- trihydroxyflavone) ngăn chặn quá trình đường phân tế bào bằng cách ức chế hoạt động và biểu hiện PKM2 cụ thể của khối u trong các tế bào ung thư ruột kết HCT116, HT29 và DLD1. Hơn nữa, điều trị apigenin làm giảm tỷ lệ PKM2 / PKM1 bằng cách ngăn chặn con đường tín hiệu -catenin / c-Myc / PTBP1 [105]. Hơn nữa,quercetinngăn chặn quá trình đường phân bằng cách điều hòa PKM2, chất vận chuyển glucose 1 (GLUT1) và lactate dehydrogenase A (LDHA) trong các dòng tế bào ung thư vú ở người MCF -7 và MDA-MB -231. Ngoài ra, điều trị bằng quercetin ức chế quá trình glycolysis và gây ra hiện tượng tự động bằng cách ức chế p-Akt / Akt trong -7 xenografts của murine MCF [106]. Hơn nữa, điều trị shikonin ức chế sự hấp thu glucose, sản xuất lactate và sản xuất ATP trong ung thư biểu mô phổi Lewis và tế bào u ác tính B16 bằng cách giảm hoạt động PKM2 và do đó đảo ngược hiệu ứng Warburg [107]. Hơn nữa, enzyme hexokinase 2 (HK2) chuyển glucose thành glucose -6- phosphate trong bước đầu tiên của quá trình chuyển hóa glucose [108] và thúc đẩy hiệu ứng Warburg trong tế bào ung thư [109]. Tuy nhiên, xanthohumol đã điều chỉnh giảm HK2 và quá trình đường phân và sau đó làm tăng giải phóng cytochrome c để kích hoạt con đường apoptotic nội tại (ty thể) trong các dòng tế bào ung thư đại trực tràng HT29, SW480, LOVO, HCT116 và SW620 [13]. Yếu tố cảm ứng apoptosis (AF), một protein ty thể, có liên quan đến quá trình chết tế bào theo chương trình không phụ thuộc vào caspase sau khi chuyển vị vào nhân [110]. Trong một cuộc điều tra in vitro sử dụng nhiều xét nghiệm sinh hóa, xanthohumol được phát hiện có thể gây ức chế tăng sinh và làm chết tế bào C6 của tế bào thần kinh đệm ở chuột (theo cách phụ thuộc vào thời gian và liều lượng) thông qua cơ chế gây ra apoptosis theo con đường AIF bằng cách kích hoạt căng thẳng ty thể [111 ]. Một cách ấn tượng, pyruvate dehydrogenase kinase 1 (PDK1) là thủ phạm của quá trình đường phân và OXPHOS của ty thể; sự ức chế của nó có thể đảo ngược kiểu hình Warburg của các tế bào khối u [112]. Lic-chalcone A ức chế HIF1, GLUT1 và PDK1 trong ung thư đại trực tràng HCT116, ung thư biểu mô phổi không tế bào nhỏ H1299 và tế bào ung thư biểu mô phế quản nguyên phát H322. Các bên, hàm lượng oxy nội bào cao hơn do ức chế trực tiếp quá trình hô hấp của ty thể được quan sát thấy sau khi điều trị bằng licochalcone A [113]. Hơn nữa, EGCG thúc đẩy quá trình khử cực ti thể và ức chế quá trình đường phân ở các tế bào ung thư vú ở chó 4T1, như đã được chứng minh thông qua việc giảm mức độ glucose, lactate, ATP, HIF -1 và GLUT1. EGCG cũng ức chế một số enzym đường phân, bao gồm HK, phosphofructokinase, LDH và PK, trong cùng một mô hình [14]. Hơn nữa, Albano B, một flavonoid benzofuran, có tác dụng chống ung thư mạnh mẽ bằng cách gây ra quá trình apoptosis thông qua sản xuất mtROS và liên quan đến việc tăng phosphoryl hóa Akt và kinase 1/2 (ERK1 / 2) trong A549, BZR, H1975 và H226 dòng tế bào ung thư phổi của con người. Tiềm năng chống ung thư của Albano B có liên quan đến việc cảm ứng quá trình apoptosis và bắt giữ chu kỳ tế bào pha G2 / M thông qua sản xuất mtROS [114]. Lysionotin, một flavonoid có hoạt tính sinh học từ Li / sionofus pauciflorus Maxim., Đã được hiển thị trong một thí nghiệm kết hợp trong ống nghiệm (tế bào HepG2 và SMMC -7721) và in vivo (mô hình chuột xenograft HepG2 và SMMC -7721-) khả năng phát huy đặc tính chống ung thư gan đáng chú ý thông qua cơ chế gây ra con đường apoptosis ty thể qua trung gian caspase -3. Kết quả của nghiên cứu này cũng tiết lộ rằng lysionotin có thể kiểm soát stress oxy hóa, được phát hiện có liên quan đến quá trình apoptosis ty thể qua trung gian lysionotin bằng cách điều chỉnh lộ trình truyền tín hiệu yếu tố hạt nhân 2- liên quan đến yếu tố 2 (Nrf2) [115]. BAS -4, một flavonoid tiền mã hóa (phân lập từ cây Amazon Brosimum acutifolium), được quan sát là gây ra các đặc tính chống ung thư chống lại các tế bào u thần kinh đệm C6 bằng cách thúc đẩy quá trình chết rụng qua trung gian của sự mất tiềm năng xuyên màng ty thể và gián đoạn con đường Akt [116]. Hơn nữa, điều trị bằng isoquercitrin （25 μM）, một flavonol có hoạt tính sinh học, thể hiện tác dụng chống ung thư đối với tế bào hắc tố SK-Mel -2 ở người và cơ chế được quan sát có liên quan đến tác dụng của nó đối với quá trình chết qua trung gian ti thể. Các cơ chế khác nhau đã được báo cáo, bao gồm việc giảm mức procaspase -8 và -9, và protein Bcl -2, đồng thời tăng cường các biểu thức PARP và Bax bị phân cắt. Quá trình chết rụng qua trung gian ty thể không phụ thuộc caspase được phát hiện có liên quan đến sự gia tăng các biểu hiện protein AIF và Endo G. Bên cạnh đó, hoạt động chống tăng sinh được xác định là có liên quan đến sự điều hòa giảm của con đường tín hiệu PI3K / Akt / mTOR [117]. Trong một nghiên cứu cơ học bằng cách sử dụng in vitro (tế bào A549) và trong các thử nghiệm silico, flavonoid myricetin (73ug / mL) cho thấy khả năng tạo ra các đặc tính chống ung thư chống lại các tế bào ung thư phổi bằng cách thúc đẩy quá trình bắt giữ chu kỳ tế bào và quá trình chết rụng tạo điều kiện thuận lợi cho ty thể dựa vào ROS [118 ]. Hơn nữa, flavonoid silibinin, một chất hoạt tính sinh học từ cây Silybum marianum, có tác dụng gây độc tế bào chống lại các tế bào ung thư biểu mô vảy ở miệng SCC -25 ở người. Thử nghiệm in vitro đã tiết lộ cơ chế hoạt động thông qua việc gây ra quá trình chết rụng bằng cách giải phóng cytochrome c của ty thể vào tế bào, sau đó kích hoạt caspase -3 và -9 [119].

Như đã chứng minh trong các nghiên cứu tiền lâm sàng đã thảo luận ở trên, flavonoid có khả năng đảo ngược hiệu ứng Warburg bằng cách nhắm mục tiêu vào các phân tử tín hiệu liên quan đến các khuyết tật hô hấp của ty thể. Hơn nữa, tác dụng chống Warburg của flavonoid có thể được nhân lên bởi mộtchất chống oxy hóa, chống viêm, ROS nhặt rác, điều hòa miễn dịch, chống tạo mạch [82], và các hoạt động chống ung thư khác như tham gia vào quá trình bắt giữ chu kỳ tế bào, cảm ứng apoptosis, autophagy, và ức chế sự tăng sinh và xâm lấn của tế bào ung thư [83].

Bấm vào đây để tìm hiểu thêm sản phẩm

4.1.2. Bệnh tim mạch

Flavonoid ảnh hưởng mạnh đến các con đường phức tạp liên quan đến rối loạn chức năng ti thể liên quan đến CVD. Yếu tố hạt nhân-kB (NF-kB), một yếu tố phiên mã, điều chỉnh nhiều quá trình tế bào, bao gồm miễn dịch, viêm và sự tồn tại của tế bào. Bên cạnh đó, tín hiệu NF-kB cũng rất cần thiết cho các quá trình ti thể, chẳng hạn như quá trình sinh sinh, trao đổi chất và quá trình apoptosis [120]. Hơn nữa, NF-kB là một yếu tố phiên mã nhạy cảm với oxy hóa khử vì ROS có thể điều chỉnh hoạt động của nó. Chiết xuất từ ​​cây Aronia melanocarpa giàu polyphenol, đặc biệt là anthocyanins, kích hoạt NF-kB bằng cách sản xuất ROS trong tế bào nội mô động mạch chủ ở người (HAEC), dẫn đến khả năng bảo vệ tim mạch [121]. Hơn nữa, họ thụ thể kích hoạt tăng sinh peroxisome (PPAR) điều chỉnh chức năng ti thể, sự luân chuyển và chuyển hóa năng lượng. Do đó, hoạt động PPAR có thể đại diện cho mục tiêu điều trị để phục hồi chức năng ti thể bị suy giảm [122]. Quả anh đào Cornelian (Cornus mas L.) giàu anthocyanins, axit phenolic, flavonols và iridoid làm giảm nồng độ triglycerid huyết thanh và tăng biểu hiện protein PPARa trong gan, cho thấy tác dụng bảo vệ đối với tăng triglycerid máu do chế độ ăn uống và xơ vữa động mạch ở mô hình thỏ tăng cholesterol máu. Hơn nữa, sự gia tăng biểu hiện PPAR trong gan cho thấy tác dụng hạ natri máu của nó thu được từ quá trình dị hóa axit béo tăng cường dẫn đến giảm mức chất béo trung tính [123].

Điều thú vị là, rối loạn chức năng ty thể góp phần vào quá trình apoptosis của tế bào cơ tim do thiếu máu cục bộ tái tưới máu gây ra. Yu và cộng sự. gần đây đã báo cáo rằng naringenin có thể làm giảm tổn thương do thiếu máu cục bộ do tái tưới máu cơ tim bằng cách giảm tổn thương do stress oxy hóa ty thể, giải phóng cytochrome c và các dấu hiệu oxy hóa. Hơn nữa, quá trình sinh sinh ti thể được duy trì bằng cách tăng yếu tố hô hấp nhân 1 (NRF1), TFAM và OXPHOS I, ⅡII, và phức hợp tiểu đơn vị IV trong ống nghiệm (nguyên bào tim H9c2) và mô hình in vivo (chuột) [15].

Hơn nữa, rối loạn chức năng ti thể có một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của chứng phì đại tim do fructose. Bioflavonoid naringin ức chế sản xuất mtROS và do đó làm giảm rối loạn chức năng ti thể ở nguyên bào cơ chuột H9c2 sau khi tiếp xúc với fructose và phì đại tim do fructose cao. Thật vậy, việc ức chế phì đại tế bào cơ tim bằng naringin được thực hiện qua trung gian điều hòa giảm protein kinase hoạt hóa AMP (AMPK) - mục tiêu cơ học của trục truyền tín hiệu rapamycin (mTOR) [124]. Hơn nữa, các protein liên quan đến động lực học của ty thể, bao gồm mitofusin 2 (Mfn2), GTPase giống động cơ ty thể (OPA1), protein liên quan đến động lực học 1 (Drp1) và sự phân hạch 1 (Fis -1), điều chỉnh cân bằng nội môi của ty thể khi bị căng thẳng điều kiện [125]. Điều trị chuột thiếu máu cục bộ cơ tim bằng 7, 8- dihydroxyflavone (7, 8- DHF) đã đảo ngược rối loạn chức năng tim và bất thường tế bào cơ tim thông qua việc ức chế sự phân hạch của ty thể, được chứng minh bằng mức protein Fis giảm -1 . Bên cạnh đó, 7, 8- DHF cải thiện tiềm năng màng ty thể và giảm mức độ superoxide của ty thể trong nguyên bào cơ chuột H9c2 được xử lý bằng hydrogen peroxide (H2O2 ).7, 8- DHF cũng ngăn chặn sự phân hạch ty thể bằng cách ức chế sự phân cắt protein của OPA1 trong các ô H9c2 [126]. Tương tự, 7, 8- DHF cải thiện chức năng tim và ức chế tổn thương tim qua trung gian tăng biểu hiện protein OPAl, kích hoạt Akt, OXPHOS, và rối loạn điều hòa tiềm năng màng ty thể trong độc tính tim do doxorubicin ở chuột Côn Minh và tế bào H9c2 [127].

Trong nhiều trường hợp, bệnh cơ tim do tiểu đường gây ra suy tim. Dihydromyricetin làm tăng chức năng ty thể ở chuột mắc bệnh tiểu đường do streptozotocin gây ra, được chứng minh bằng sự gia tăng hàm lượng ATP, hoạt động tổng hợp citrate và các hoạt động phức hợp I, II, I, IV và V [128]. Hơn nữa, quercetin bảo vệ ty thể bằng cách khôi phục sự cân bằng oxy hóa khử của tế bào sau khi phì đại tim do isoproterenol ở chuột. Quercetin làm giảm chứng phì đại cơ tim bằng cách tăng tính khả dụng của nhóm sulfhydryl và hoạt tính superoxide dismutase của ty thể và giảm độ mở lỗ chân lông chuyển tiếp tính thấm của ty thể trong cùng một mô hình [129]. Một cách ấn tượng, tiêm luteolin vào màng bụng ở chuột bị tổn thương cơ tim do lipopolysaccharide làm giảm tổn thương ty thể và stress oxy hóa bằng cách giảm AMPKphosphoryl hóa trong mô tim nhiễm trùng và ổn định điện thế màng ty thể. Tóm lại, luteolin làm giảm tổn thương cơ tim do lipopolysaccharide gây ra liên quan đến suy giảm ty thể ở chuột thông qua việc ức chế quá trình apoptosis và tăng cường autophagy thông qua điều chế tín hiệu AMPK [16]. Hơn nữa, icariin, một glycoside flavonol tiền mã hóa, bảo vệ tế bào cơ tim H9C2 khỏi stress oxy hóa bằng cách loại bỏ ROS và thúc đẩy quá trình phosphoryl hóa theo con đường ERK. Icarian cũng bảo tồn Ca2 cộng với cân bằng nội môi và ổn định điện thế màng ty thể [130]. Hơn nữa, cyanidin, một sắc tố anthocyanin, đã cải thiện chức năng ti thể ở chuột bị tổn thương cơ tim do lipopolysaccharide bằng cách giảm tổn thương oxy hóa thông qua yếu tố liên quan Opal và gen chống oxy hóa thioredoxin -1 (Trx1) [131]. Tilianin, một glycoside flavonoid tự nhiên, được biết đến với tác dụng bảo vệ tim mạch chống lại tổn thương do thiếu máu cục bộ cơ tim / tái tưới máu (MIRI). (CaMKII)-apoptosis ti thể qua trung gian và c-Jun N-terminal kinase (JNK) / NF-kBinflammation [132]. Hơn nữa, tác dụng bảo vệ tim mạch của fisetin, một flavonoid tự nhiên, đã được nghiên cứu toàn diện trong một thí nghiệm kết hợp (in vitro, in vivo và trong silico). Kết quả cho thấy điều trị bằng fisetin có thể ngăn chặn stress oxy hóa ty thể và rối loạn chức năng ty thể và ức chế hoạt động của glycogen synthase kinase 3 (GSK3), nơi các tác dụng gây ra được báo cáo là cơ chế hoạt động có thể có [133]. Trong một nghiên cứu khác trên động vật, việc sử dụng fisetin (20 mg / kg) làm giảm kích thước nhồi máu cơ tim, quá trình apoptosis, lactate dehydrogenase và creatine kinase trong huyết thanh / dịch tưới máu của tim chuột bị tổn thương do thiếu máu cục bộ / tái tưới máu. Kết quả kết luận rằng cần kích hoạt phosphoinositide 3- kinase (PI3K) để làm trung gian bảo vệ tim mạch liên quan đến fisetin chống lại tổn thương do thiếu máu cục bộ / tái tưới máu ở tim chuột [134]. Hơn nữa, quá trình phosphoryl hóa Drpl ở serine 616 có liên quan đến việc tăng hoạt động của enzyme Drpl, do đó góp phần gây chết tế bào. Được biết, tổn thương cơ tim sau khi ngừng tim (CA) dẫn đến rối loạn chức năng cơ tim nghiêm trọng và

tử vong, bao gồm cả rối loạn chức năng ti thể. Về vấn đề này, baicalin, một phân tử flavonoid tự nhiên, đã được nghiên cứu in vivo để bảo vệ tim mạch chống lại tổn thương do CA gây ra bằng cách điều chỉnh rối loạn chức năng ty thể. Những con chuột đực Sprague-Dawley được điều trị bằng baicalin (100 mg / kg, tiêm vào dạ dày một lần mỗi ngày trong 4 tuần) và kết quả chứng minh rằng hợp chất này đã làm giảm mạnh rối loạn chức năng ty thể và thể hiện tác dụng bảo vệ tim sau CA theo cơ chế ức chế sự phosphoryl hóa ở serine. 616 và sự chuyển vị của Drp1 và sự phân hạch quá mức của ti thể. Kết luận, sự ức chế Drp 1- làm trung gian cho sự phân hạch của ty thể có thể là cơ chế có thể có của baicalin trong việc ngăn ngừa tổn thương cơ tim do CA gây ra [135].

Một số nghiên cứu tiền lâm sàng (in vitro và in vivo) chỉ ra rằng flavonoid có thể đảo ngược các ti thể liên quan đến CVD bằng cách nhắm vào các phân tử và con đường tín hiệu khác nhau.

4.1.3. Rối loạn thoái hóa thần kinh

Nhôm, một chất độc thần kinh, gây ra tổn thương oxy hóa như được quan sát thấy trong các rối loạn thoái hóa thần kinh khác nhau như AD [136]. Tuy nhiên, naringin làm giảm tác dụng độc thần kinh của nhôm ở chuột. Việc sử dụng liều naringin cao hơn (80 mg / kg) đã cải thiện đáng kể hiệu suất nhận thức, giảm tổn thương oxy hóa ty thể và điều chỉnh giảm một số enzym ty thể, bao gồm NADH dehydrogenase, succinate dehydrogenase và cytochrome oxidase, so với những con chuột được điều trị bằng nhôm đối chứng [137 . APP và A đồng bản địa hóa trong ty thể; A ức chế chuỗi hô hấp và chức năng ti thể bị thay đổi có thể dẫn đến những thay đổi trong APP và cuối cùng là thay đổi trong việc sản xuất các dẫn xuất amyloidogenic [138]. Tuy nhiên, quercetin làm giảm sự phân cắt qua trung gian A và BACE 1- của APP trong mô hình AD chuyển gen ba ở chó (3xTg-AD) [139]. Điều trị bằng quercetin cũng làm giảm nồng độ ROS và khôi phục hình thái ty thể bình thường trong tế bào thần kinh vùng hải mã bị ảnh hưởng bởi độc tính tế bào thần kinh do H2O 2- gây ra và sự thoái hóa thần kinh do A gây ra, điều này cho thấy rằng quercetin có thể ngăn ngừa rối loạn chức năng ty thể thần kinh [140].

Hơn nữa, protein điều hòa quercetin kinase D1 (PKD1), Akt, protein liên kết yếu tố phản ứng cAMP (CREB) và gen đích CREB BDNF — tất cả đều có liên quan đến rối loạn chức năng ty thể liên quan đến rối loạn thoái hóa thần kinh [141,142] —- ở chó MN9D tế bào dopaminergic. Bên cạnh đó, quercetin làm tăng khả năng sinh lực của ty thể và bảo vệ tế bào MN9D chống lại chất độc thần kinh do 6- hydroxydopamine (6- OHDA) gây ra [143]. Điều thú vị là hoạt động của acetylcholinesterase gây ra suy giảm chức năng ty thể; tuy nhiên, các chất ức chế men cholinesterase làm tăng quá trình sinh học ty thể thông qua hoạt động PK được kích hoạt bởi AMP trong vùng hải mã [144]. Mitochondrial y-secretase tham gia vào quá trình trao đổi chất của APP liên kết với ty thể [145]. Về vấn đề này, một phân tích tổng hợp 17 nghiên cứu tiền lâm sàng trên các mô hình động vật AD cho thấy rằng EGCG có tác dụng bảo vệ thần kinh bằng cách giảm hoạt động của acetylcholinesterase, tăng cường hoạt động -, - và y-secretase, giảm mức A 42 và quá trình phosphoryl hóa tau, và điều chỉnh hoạt động chống quá trình oxy hóa, chống viêm và chống apoptotic [146]. Hơn nữa, flavonoid isoquercitrin tăng cường chức năng của ty thể bằng cách làm giảm sự mất điện thế màng ty thể, điều hòa kênh anion phụ thuộc điện thế màng ngoài ty thể (VDAC) và ngăn ngừa sự tích tụ mtROS trong một mô hình AD gây ra bởi streptozotocin trong Neuro chuột -2 a tế bào u nguyên bào thần kinh [18]. Hai flavonoid khác, mangiferin và morin làm giảm bớt các suy giảm chức năng ty thể do A gây ra như giảm khả năng hô hấp, khử cực màng ty thể và giải phóng cytochrome c trong tế bào thần kinh vỏ não trong mô hình AD [147].

Quercetin làm tăng hoạt tính phức hợp I của ty thể (được chứng minh bằng cách tăng quá trình oxy hóa NADH), hạn chế sản xuất mtROS ở mô hình chuột gây ra bởi rotenone của PD [17]. Gần đây, tác dụng bảo vệ thần kinh của quercetin đã được nghiên cứu trong 6- tế bào pheochromocytoma PC12 của chuột được điều trị bằng OHDA và mô hình PD của chuột được đề cập bằng 6- hydroxydopamine (6- OHDA). Kết quả của thử nghiệm trong ống nghiệm cho thấy rằng điều trị bằng quercetin (20 uM) thúc đẩy kiểm soát chất lượng ty thể, giảm stress oxy hóa, tăng mức độ của các dấu hiệu mitophagy (Parkin và PINK1) và giảm biểu hiện protein -syn trong 6- OHDA -tế bào PC12 được xử lý. Hơn nữa, kết quả của thử nghiệm in vivo đã chứng minh rằng việc điều trị chuột PD với quercetin (10 mg / kg / ngày và 30 mg / kg / ngày) trong hai tuần bằng đường miệng đã dẫn đến tạo ra các hành vi vận động giống như PD tiến triển, làm giảm bớt tế bào thần kinh. chết, và làm giảm tổn thương ty thể và tích tụ -syn. Tất cả các kết quả thí nghiệm đều giả định rằng tác dụng bảo vệ thần kinh của quercetin đã bị đánh bại bởi cả PINK1 và Parkin [148]. Hơn nữa, trong tế bào tuyến thượng thận chuột PC12, myricitrin hydroxy flavonoid tự nhiên cải thiện 6- tổn thương ty thể do OHDA gây ra thông qua việc ức chế quá trình oxy hóa ty thể, được chứng minh bằng cách giảm sản xuất ROS và peroxy hóa lipid trong ty thể não chuột [149]. Myricitrin cũng giảm thiểu rối loạn chức năng ty thể bằng cách tăng hoạt động của DJ -1 trong tế bào dopaminergic SN4741 substantia nigra có 1- methyl -4- phenylpyridinium gây rối loạn chức năng ty thể [150]. Một nghiên cứu khác tiết lộ rằng hesperidin, một flavanol có múi, có tác dụng chống oxy hóa và chống nhiễm khuẩn bằng cách duy trì chức năng của ty thể chống lại quá trình chết rụng do rotenone gây ra trong mô hình tế bào ung thư nguyên bào thần kinh SK-N-SH của PD [151].

Cơ chế của tác dụng bảo vệ thần kinh của Italiani chống lại chứng thiếu máu não bằng cách sử dụng phương pháp thiếu oxy-glucose (OGD) đã được trình bày chi tiết, trong đó Italiani được phát hiện có ảnh hưởng đến chức năng ty thể và tình trạng viêm bằng cách làm giảm quá trình chết rụng qua trung gian ti thể phụ thuộc CaMKII và kích hoạt viêm MAPK / NF-kB theo sau tổn thương OGD tế bào [152]. Trong y học cổ truyền Trung Quốc, hydroxysafflor màu vàng A (HSYA; một C-glucosylquinochalcone thuộc họ flavonoid) đã được sử dụng rộng rãi như một chất bảo vệ chống lại chấn thương do thiếu máu cục bộ / tái tưới máu. Hợp chất này cũng đã được chú ý là làm giảm mức độ ROS và ngăn chặn quá trình chết rụng tế bào. Trong một nghiên cứu về cơ học, HSYA được phát hiện làm giảm mức phenylalanin và thúc đẩy chức năng của ty thể thông qua sự điều hòa của protein phân hạch ty thể Drp1, dẫn đến việc gây ra tác dụng bảo vệ thần kinh chống lại tổn thương do thiếu máu cục bộ não / tái tưới máu [153]. Một nghiên cứu in vivo gần đây sử dụng chuột Sprague Dawley đực được thiết kế để đánh giá tác dụng bảo vệ của lỗ chuyển tiếp tính thấm ty thể qua trung gian HSYA (mPTP) đối với chấn thương do thiếu máu cục bộ / tái tưới máu não và cơ chế của nó. Các kết quả thu được chỉ ra rằng điều trị HSYA đã tăng cường đáng kể khả năng tồn tại của các tế bào nội mô vi mạch não (BMEC), giảm sản xuất ROS, mở mPTP và chuyển vị của cytochrome c. HSYA cũng được phát hiện để tăng cường MEK và thúc đẩy quá trình phosphoryl hóa biểu hiện ERK trong BMEC, cản trở quá trình apoptosis qua trung gian ty thể và ức chế cyclophilin D (CypD). Điều thú vị là HSYA đã được phát hiện làm giảm kích thước ổ nhồi máu ở các mô hình động vật [154]. Nobiletin, một flavonoid polymethoxyl hóa, thường được phát hiện trong chi Citrus. Trong nhiều nghiên cứu sinh hóa, nobiletin đã được tìm thấy để điều chỉnh rối loạn chức năng ty thể qua trung gian điều hòa hệ thống ETC bằng cách cản trở phức hợp và ⅢI trong ty thể thuần túy và tế bào thần kinh vỏ não của chuột. Phân tử này ở các nồng độ khác nhau trong phạm vi vi cực đã được nhận thấy là có khả năng làm giảm mạnh sản xuất ROS của ty lạp thể, làm căng lại tín hiệu apoptotic, cải thiện sản xuất ATP và cải thiện khả năng tồn tại của tế bào thần kinh trong điều kiện ức chế phức tạp I. Hiệu ứng gây ra có liên quan đến sự điều hòa giảm chuyển vị của AI, điều hòa hoạt động phức hợp I và sự biểu hiện của các yếu tố chống oxy hóa như Nrf2 và heme oxygenase 1 (HO -1). Dựa trên dữ liệu thu được, nghiên cứu này gợi ý rằng nobiletin có thể có tác dụng bảo vệ thần kinh đầy hứa hẹn chống lại các bệnh thoái hóa thần kinh như AD và PD [155].

Như đã thảo luận ở trên, flavonoid có thể làm giảm bớt sự suy giảm của ty thể chủ yếu bằng cách giảm ROSor duy trì các chức năng của ty thể; những khả năng này có thể cải thiện chức năng nhận thức liên quan đến hai rối loạn thoái hóa thần kinh phổ biến nhất, AD và PD (Bảng 1).

4.2. Dữ liệu kỹ thuật

Ngoài các nghiên cứu tiền lâm sàng, nghiên cứu lâm sàng cũng nêu bật hiệu quả của flavonoid trong bệnh lý của ty thể, bao gồm ung thư, CVDs và rối loạn thoái hóa thần kinh.

4.2.1.Cancer

Mặc dù những tác dụng có lợi của flavonoid đã được làm sáng tỏ trong tiền lâm sàngung thưcho đến nay chưa có nghiên cứu lâm sàng nào trực tiếp tập trung vào tác dụng cơ học của flavonoid đối với sự suy giảm chức năng ty thể. Otto Warburg đưa ra giả thuyết rằng rối loạn chức năng ty thể khởi đầu sự hình thành ung thư, đặc trưng bởi sự giảm sản xuất năng lượng đường phân trái ngược với quá trình hô hấp của ty thể [156]. Các liệu pháp nhắm mục tiêu sử dụng flavonoid chống lại hiệu ứng Warburg có thể có những ứng dụng quan trọng trong quản lý ung thư trong tương lai [157]. Chất bổ sung flavonoid có thể hỗ trợ ngăn ngừa ung thư, đặc biệt là ở những người có nguy cơ cao; các yếu tố nguy cơ chính bao gồm béo phì (do ít hoạt động thể chất và / hoặc lối sống ít vận động) [158,159], tiếp xúc với căng thẳng [160], hội chứng Flammer [161], quá trình lão hóa nhanh [162], và viêm mãn tính [163]. Hơn nữa, khuynh hướng di truyền [164], phát hiện sớm các suy giảm chức năng ty thể [156], và phát hiện ung thư có khả năng di căn] 165|có tính tiên đoán cao trong quản lý ung thư. Do đó, lập hồ sơ bệnh nhân theo từng cá nhân là một công cụ cần thiết để chẩn đoán sớm và xác định khuynh hướng ung thư [166]. Khi đánh giá các ứng dụng của flavonoid trong phân tầng bệnh nhân và liệu pháp cá nhân hóa, điều cần thiết là phải xem xét các cơ chế khác nhau tiềm ẩn của bệnh ung thư, vì ung thư liên quan đến suy giảm ty thể có thể khác với ung thư liên quan đến đột biến hạt nhân [167-169].

Cuối cùng, việc áp dụng các chất tự nhiên có nguồn gốc thực vật như flavonoid một mình hoặc kết hợp với thuốc chống ung thư có thể tạo thành một chiến lược đầy hứa hẹn chống lại kiểu hình Warburg trong khuôn khổ 3 PM.

4.2.2. Bệnh tim mạch

Ti thể đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của các CVD khác nhau. Tuy nhiên, nghiên cứu lâm sàng hiện tại nhằm mục đích tìm kiếm các phân tử mới có thể áp dụng chống lại bệnh CVDs tập trung chủ yếu vào các đặc tính bảo vệ chung của flavonoid hơn là tác động trực tiếp của chúng lên sự suy yếu của ty thể.

Điều trị bằng isoflavone trong 12 tuần làm giảm nồng độ protein phản ứng (hs) -C (CRP) nhạy cảm cao trong huyết thanh và cải thiện tình trạng giãn cơ qua trung gian dòng chảy cánh tay ở những bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng là xơ vữa động mạch và đột quỵ thiếu máu cục bộ trước đó [170]. Hơn nữa, chế độ ăn uống nhiều thực phẩm giàu flavonoid có thể ngăn ngừa các bệnh ti thể liên quan đến bệnh tim mạch. Flavonoid, bao gồm flavonols, flavon, flavanones, anthocyanidins và proanthocyanidins, làm giảm đáng kể nguy cơ tử vong do CVD [171]. Điều thú vị là flavonoid trong trà đen, xanh lá cây, thảo mộc và quả mọng có tác dụng bảo vệ chống lại các bệnh tim mạch khác nhau, bao gồm đột quỵ, nhồi máu cơ tim và các bệnh tim mạch vành [172].

Hơn nữa, bệnh amyloidosis transthyretin là một bệnh toàn thân tiến triển hiếm gặp, đặc trưng bởi tăng độ dày thành thất trái và rối loạn chức năng tâm trương. Trong nhiều trường hợp, bệnh này dẫn đến bệnh cơ tim ti thể amyloidotic transthyretin [173]. Sau 12 tháng điều trị bằng trà xanh và chiết xuất của nó, trong đó có nhiều EGCG, siêu âm tim cho thấy không có thay đổi về độ dày thành tim và sự tiến triển của khối lượng, cho thấy rằng trà xanh có tác dụng bảo vệ chống lại bệnh cơ tim ty lạp thể amyloidotic transthyretin [174]. Hơn nữa, mãn kinh ở phụ nữ thường liên quan đến quá trình lão hóa và nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao hơn với các kết nối ty thể có thể có [175,176]. Ở phụ nữ mãn kinh sớm, việc bổ sung protein đậu nành và isoflavone làm giảm đáng kể các dấu hiệu nguy cơ mắc bệnh tim mạch khác nhau [177].

Hơn nữa, các chức năng của ty thể bị thay đổi cũng gây ra chứng tăng insulin máu, không dung nạp glucose, rối loạn lipid máu, béo phì và tăng huyết áp, được gọi chung là hội chứng chuyển hóa [178]. Quả việt quất giàu flavonoid làm giảm nồng độ lipoprotein tỷ trọng thấp bị oxy hóa trong huyết tương (LDL), malondialdehyde trong huyết thanh và hydroxynonenal ở những bệnh nhân mắc hội chứng chuyển hóa. Những kết quả này cho thấy quả việt quất có tác dụng bảo vệ tim mạch và làm giảm bớt hội chứng chuyển hóa [179]. Hơn nữa, quả nam việt quất (Vaccinium macrocarpon Ait.) Giàu polyphenol, bao gồm flavonoid và axit ellagic, giúp tăng khả năng chống oxy hóa trong huyết tương và giảm quá trình oxy hóa lipid bằng cách giảm LDL và malondialdehyde bị oxy hóa ở phụ nữ mắc hội chứng chuyển hóa [180].

Hơn nữa, sự thay đổi cấu trúc ty thể và / hoặc chức năng có liên quan đến nguy cơ cao mắc các bệnh tim mạch khác nhau, bao gồm bệnh cơ tim do thiếu máu cục bộ, suy tim và đột quỵ [53]. Do đó, lượng flavonoid có trong trái cây cao hơn, đặc biệt là thông qua các loại thực phẩm giàu anthocyanin (cyanidin, delphinidin, malvidin, pelargonidin, petunidin, peonidin) và giàu flavanone (eriodictyol, hesperetin, naringenin), làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim và thiếu máu cục bộ đột quỵ ở nam giới [181]. Flavonoid cũng có tiềm năng trong việc ngăn ngừa thứ phát bệnh tim thiếu máu cục bộ. Các flavonoid trong chiết xuất chokeberry (Aronia melanocarpa) làm giảm nồng độ 8- isoprostane trong huyết thanh, LDL bị oxy hóa, hsCRP và protein hóa trị đơn bào -1 (MCP -1) và tăng mức adiponectin ở những bệnh nhân sống sót sau nhồi máu cơ tim và đã được điều trị bằng statin [182]. Kết luận, các nghiên cứu lâm sàng hiện tại chủ yếu cung cấp dữ liệu chung về hiệu quả của flavonoid chống lại bệnh tim mạch thay vì các cơ chế chính xác liên quan đến chức năng của ty thể.

4.2.3. Rối loạn thoái hóa thần kinh

Rối loạn thoái hóa thần kinh có liên quan chặt chẽ với việc bãi bỏ điều tiết ty thể [69]. Flavonoid có thể làm giảm mạnh tác động tiêu cực của rối loạn chức năng ty thể đối với cơ chế bệnh sinh của các rối loạn thoái hóa thần kinh, như được chỉ ra bởi nghiên cứu tiền lâm sàng.

Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng hiện nay chủ yếu đưa ra kết quả giải quyết các tác động chung của flavonoid đối với các bệnh thoái hóa thần kinh. Tăng căng thẳng oxy hóa tế bào dẫn đến tích tụ -syn và sau đó dẫn đến rối loạn chức năng ty thể [183]. Các flavonoid EGCG ức chế sự kết hợp -syn và giảm độc tính liên quan. Do đó, điều trị bằng EGCG có khả năng trì hoãn hoặc ngăn ngừa các bệnh lý ti thể khác nhau liên quan đến rối loạn thoái hóa thần kinh [184]. Tuy nhiên, điều trị bằng EGCG không làm thay đổi sự tiến triển của chứng teo đa hệ thống, một bệnh thoái hóa thần kinh liên quan đến sự kết hợp -syn trong tế bào thần kinh và tế bào oligodendrocytes. Ngoài ra, liều cao hơn (1200 mg) có liên quan đến tác dụng độc gan ở một số bệnh nhân [185].

Hơn nữa, rối loạn chức năng ty thể có liên quan đến sự suy giảm chuyển hóa homocysteine, dẫn đến thoái hóa mô lão hóa [186]. Do đó, nồng độ homocysteine ​​huyết tương tăng là điển hình ở bệnh nhân AD trong giai đoạn trung bình so với bệnh nhân AD trong nhóm ban đầu và nhóm chứng. Thức uống chống oxy hóa giàu polyphenol làm giảm mức homocysteine ​​toàn phần trong huyết tương ở bệnh nhân AD, đặc biệt là trong giai đoạn vừa phải [187]. Chiết xuất Ginkgo biloba giàu flavonoid (EGb 761) cải thiện nhận thức, cuộc sống hàng ngày và hành vi xã hội ở những bệnh nhân mắc chứng mất trí nhớ AD hoặc đa nhồi máu không biến chứng — đều liên quan đến suy giảm ty thể [188]. Hơn nữa, việc sử dụng EGCG ở bệnh nhân đã làm chậm sự tiến triển của các khuyết tật liên quan đến teo nhiều hệ thống|189].

Mặc dù các tác dụng có lợi của flavonoid đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng đã đề cập, nhưng các cơ chế chi tiết liên quan đến suy giảm ty thể vẫn chưa được đánh giá. Do đó, nghiên cứu lâm sàng hiện tại chỉ ra tác dụng tích cực đáng kể của flavonoid đối với các bệnh thoái hóa thần kinh, nhưng tác động trực tiếp của flavonoid lên chức năng của ty thể vẫn chưa được làm rõ. Bảng 2 cung cấp tổng quan chi tiết về các nghiên cứu lâm sàng đã thảo luận về vai trò của flavonoid trong bệnh lý của ty thể, bao gồm ung thư, CVDs và rối loạn thoái hóa thần kinh.

5. Kết Luận

Tiến bộ gần đây trong y học 3P chứng minh rằng phân tầng bệnh nhân và hồ sơ bệnh nhân được cá nhân hóa là công cụ để phòng ngừa và điều trị có mục tiêu hiệu quả về chi phí phù hợp với từng người [4,5,7,9]. Đánh giá cá nhân về sự suy giảm của ty thể [190,191] là cần thiết để đánh giá rủi ro liên quan đến bệnh lý ty thể và các bệnh lý liên quan, bao gồm nhưng không giới hạn ở ung thư, CVDs và rối loạn thoái hóa thần kinh [192-194]. Nhắm mục tiêu cân bằng nội môi ty thể là một đổi mới đầy hứa hẹn trong chiến lược điều trị tổng thể.

Việc điều trị và phòng ngừa bệnh ở bệnh nhân mắc chứng ti thể đã thu hút rất nhiều sự chú ý trong các nghiên cứu hiện nay, các chiến lược điều trị mới lạ. Theo ngữ cảnh, flavonoid, các hợp chất polyphenol tự nhiên được quan tâm đặc biệt, mang lại lợi ích sức khỏe đáng kể trong việc chăm sóc sức khỏe sơ cấp, trung học và đại học, bảo vệ chống lại tình trạng quá tải do căng thẳng, nhiễm độc gen, rối loạn chức năng ty thể và các bệnh lý liên quan [195-199].

Cả nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng đều chứng minh flavonoid là chất bảo vệ cao làm giảm suy giảm ty thể và giảm thiểu nguy cơ mắc các bệnh lý liên quan. Để cải thiện kết quả của từng cá nhân và tăng hiệu quả về chi phí, phương pháp 3 giờ chiều được khuyến khích thực hiện những lợi ích này trong chăm sóc sức khỏe, mang lại cơ hội mới để phòng ngừa và điều trị các rối loạn liên quan đến căng thẳng, ung thư học, tim mạch và thần kinh, trong số những người khác [4,5, 7,9,200,201].