Phần 3: Chức năng phù hợp của Phenol tự nhiên để cải thiện hoạt động sinh học

Để biết thêm thông tin. tiếp xúctina.xiang@wecistanche.com

5. Phenol lipid

Lipidicphenol(hay lipit phenolic, còn được gọi là phenolipit) là các phenol được thay thế bằng chuỗi ưa béo, tạo ra các đặc tính lưỡng tính của phân tử. Một lipid phenolic quan trọng là -tocoferol [330]; tuy nhiên, hợp chất này một mình đáng được xem xét lại, vì vậy nó đã không được đưa vào.

Tầm quan trọng của các phenol lipid tự nhiên đã bị đánh giá thấp trong một thời gian dài [331]. Tuy nhiên, họ xuất sắcchất chống oxy hóa, đặc tính chống độc và kìm tế bào hiện đã được thiết lập [332], cùng với hoạt tính sinh học của chúng trong việc ảnh hưởng đến các con đường sinh học liên quan đếnBệnh Alzheimercơ chế bệnh sinh 333]. Các hoạt động chống viêm và chống viêm khớp cũng được báo cáo đối với các phenol lipidic chiết xuất từ ​​hạt điều (Anacardium Occidentale) [334].

Vì tầm quan trọng của một nhóm hợp chất như vậy, một số phenol lipidic tổng hợp đã được đề xuất trong những thập kỷ gần đây để mở rộng hơn nữa các ứng dụng sinh học của chúng.

Bấm vào đây để tìm hiểu thêm sản phẩm

5.1. Tổng hợp xúc tác sinh học của Phenol Lipidic

Lipid là các enzym được lựa chọn để thực hiện các phản ứng transesterification để thu được lipid biến đổi hoặc tổng hợp, với các ứng dụng chức năng hoặc dược phẩm [335,336]. Một số lượng lớn các este từ catechol và axit béo được điều chế để khuấy hỗn dịch catechol trong este etylic của axit béo [337].

Các phenol lipid bán tổng hợp được điều chế bằng phản ứng chuyển hóa của axit phenolic với dầu hạt lanh [338,339], olein [340], dầu gan cá [341], và dầu nhuyễn thể [342]. Các phản ứng, được thực hiện trong dung môi hữu cơ hoặc trong hệ thống không có dung môi [343,344], được xúc tác bởi Novozym 435 được phân lập bởi Candida Antarctica (Đề án 33).

Gần đây, năng suất được cải thiện khi sử dụng carbon dioxide siêu tới hạn làm môi trường phản ứng [345]. Các hỗn hợp đã chuẩn bị của phenol lipidic đã được kiểm tra hoạt tính chống oxy hóa. Hoạt động loại bỏ tận gốc thu được dao động từ trung bình đến tốt, nhưng nó luôn thấp hơn so với -tocopherol. Hơn nữa, thu được từ các hỗn hợp, kết quả không thể được quy cho một hợp chất duy nhất.

Ngược lại, chất béo phenolic tinh khiết của các axit béo có độ dài chuỗi khác nhau được điều chế bằng axit ferulic [346]. Quá trình tổng hợp bao gồm một bước xúc tác sinh học (bởi Nosozyme) (Sơ đồ 34).

Cáchoạt động chống oxy hóađiều tra cho kết quả hỗn hợp vì thử nghiệm loại bỏ gốc không cho thấy sự cải thiện đối với axit ferulic, trong khi quá trình tự oxy hóa axit linoleic trong hệ thống micellar cho thấy một số cải thiện, do tăng khả năng hòa tan.

Tổng hợp chemo-enzym của phosphatidylcholine có chứa axit phenolic và axit béo đã được báo cáo [347], với một trong các dẫn xuất hoạt động, 1- (4- hydroxy -3, 5- dimethoxy) cinnamoyl -2- acyl-sn-glycerol -3- phosphocholine, cho thấy hoạt động chống oxy hóa tuyệt vời.

Một cách tiếp cận khác là thu được các phenol lipidic từ phenol và các axit béo tự do hoặc các este tương ứng, với lipase cố định từ Candida Nam Cực làm chất xúc tác sinh học [348]. Hoạt động chống oxy hóa của tyrosol được tăng lên khi acyl hóa, nhưng không tìm thấy mối tương quan với số lượng liên kết đôi trong nhóm acyl béo (Đề án 35).

Một số este được tổng hợp từ phenol tự nhiên và axit -lipoic trong một phản ứng được xúc tác bởi Novozym 435 (lipase B cố định từ Candida Nam Cực) trong hỗn hợp butanone-hexan [349]. Hoạt tính chống oxy hóa được xác định không chỉ bằng xét nghiệm loại bỏ tận gốc mà còn bằng cách đo sự ức chế quá trình oxy hóa trong nhũ tương dầu cá cá ngừ. Este 2- (3, 4- dihydroxyphenyl) etyl -5- (1, 2- dithiolan -3- yl) pentanoat, thu được từ tyrosol và axit -lipoic, tiếp theo là bằng cách hydroxyl hóa thơm (Scheme36), cho thấy hoạt tính chống oxy hóa tuyệt vời trong cả hai thử nghiệm và theo các tác giả, nó có thể được sử dụng như một loại dược phẩm, vì khi thủy phân, nó giải phóng các hợp chất không độc hại hoặc thậm chí có lợi cho sức khỏe.

Sau đó, người ta phát hiện ra rằng 2- S-lipoyl caffeic acid methyl ester là chất ức chế tyrosinase từ các tế bào u ác tính ở người [350].

Mục đích để điều chế một phenol lipidic đơn lẻ, tránh rắc rối khi tách một hỗn hợp phức tạp, đã đạt được bằng một chiến lược nhiều bước liên quan đến cả xúc tác hóa học và enzym. Lipase cố định từ Candida Nam Cực (CAL-B) được sử dụng trong môi trường hữu cơ [351] (Sơ đồ 37).

Sau khi xác định đặc tính, các nghiên cứu về 1- [11- (ferulyloxy) undecanoyl) glycerol đã được chuẩn bị đã tiến hành các nghiên cứu kháng khuẩn, chống oxy hóa và gây độc tế bào. Hoạt động kháng khuẩn ở mức trung bình, hoạt tính chống oxy hóa tuyệt vời và hoạt động chống lại một số dòng tế bào ung thư có triển vọng, vì vậy các tác giả đã dự đoán các ứng dụng y sinh và mỹ phẩm tiềm năng.

Phản ứng transesterification sử dụng Candida Antarctica lipase B đã được thực hiện, xử lý 4- axit hydroxyphenyl axetic với triolein và với dầu cá, thu được các chất tổng hợp có cả hoạt tính chống oxy hóa và kháng khuẩn [352].

5.2. Tổng hợp hóa học của phenol Lipidic

Các phenol lipid được điều chế dưới dạng este, hoặc từ phenol với axit cacboxylic mạch dài hoặc từ axit phenolic. Các ví dụ chọn lọc về phenol tổng hợp lipid được báo cáo trong Bảng 1.

Axit Anacardic, từ hạt điều tươi và khô của Anacardium Occidentale, được chuyển hóa thành isobenzofuranones, như được minh họa trong Đề án 38, với chức năng rượu (A) hoặc keto (K) trong chuỗi dài [360].

Cả isobenzofuranones A và K, cũng như tiền chất acyclic, có hoạt tính trung bình đến đáng kể trong việc sàng lọc độc tính tế bào với các dòng tế bào ung thư ở người khác nhau.

Khả năng chống oxy hóa tốt để ổn định dầu ô liu đã được quan sát thấy với một họ các este axit béo phenolic, được điều chế từ rượu 3, 4- dihydroxy benzoyl (rượu protocatechuic) hoặc hydroxytyrosol và các axit béo. Phản ứng được thực hiện trong THF khan, với sự có mặt của carbodiimide và DMAP [361]. Tất cả 20 hợp chất đã được nghiên cứu là chất chống oxy hóa tiềm năng trong dầu ô liu tinh luyện. Chiều dài của chuỗi alkyl gắn với vòng phenyl dường như ảnh hưởng đến hoạt động.

Sau khi phát hiện ra rằng 5- alkyl- và 5- alkylresorcinols, được phân lập từ Merulius phòng hồ, ức chế Staphylococcus aureus kháng methicillin [362], một phương pháp tổng hợp tốt là cần thiết, bởi vì chúng không dễ dàng có sẵn, nhưng rất quan trọng đối với các nghiên cứu phân tích, chuyển hóa và hoạt tính sinh học. Một phương pháp chung, dựa trên phản ứng Wittig, đã được phát triển [363] để khắc phục vấn đề đưa chuỗi alkyl vào vòng thơm. Vấn đề đã được giải quyết bằng cách cho các ankan mạch dài phản ứng với benzylphosphoniumyilid bán ổn định hoặc 3, 5- dimethoxybenzenecarbaldehyde với alkyl phosphonium ylids. Quy trình này đã phân phối 5- alkylresorcinols với chuỗi alkyl lên đến 25 nguyên tử C. Phản ứng được thực hiện trong nước hoặc hỗn hợp nước-DMSO, với sự chiếu xạ MW, trong điều kiện có áp suất hoặc trong một bình hở. Một ví dụ cho mỗi tuyến đường được hiển thị trong Sơ đồ 39.

Hoạt động chống oxy hóa in vitro từ trung bình đến tốt được thể hiện bởi 1, 2- dibutanoyloxy -2- (4- hydroxy -3- methoxyphenyl) ethyl butanoate, một phenol lipidic thu được từ axit ferulic [354] .

2- Metyl -5- [(2Z) -non -2- vi -1- yl] benzen -13- diol và 5- [(2Z) -non { {10}} vi -1- yl] benzen -1, 2, 3- triol được điều chế dưới dạng dẫn xuất tổng hợp của 5- [(2Z) -non {{18} tự nhiên } vi -1- yl] benzen -1, 3- diol (climacostol), một hóa chất phòng vệ ở sinh vật đơn bào Climacostomum virens [355]. Sự thay đổi cấu trúc trong vòng thơm (tương ứng là metyl và hydroxylgroup) làm tăng độc tính.

Long-chain alkyl hydroxycinnamates were prepared from the corresponding monoesters of malonic acid and benzaldehyde derivatives by Knoevenagel condensation [364]. The observed antioxidant activity followed the order caffeic esters > sinapic esters >este ferulic.

Axit 12- hydroxy -9- octadecanoic (axit ricinoleic) được chuyển hóa trong (Z) -metyl -12- aminooctadeca -9- enoat và sau đó phản ứng với axit phenolic, tạo thành các amit tương ứng [356 ]. Hoạt động chống oxy hóa được khảo sát chỉ ra rằng việc thay đổi các axit phenolic với các chất ưa béo sẽ cải thiện các đặc tính chống oxy hóa và chống ung thư của chúng.

Nó có giá trị báo hiệu một loại phenol lipidic khác nhau về mặt khái niệm, cụ thể là các dẫn xuất phenyl sulfonyl furoxan của caffeic và các axit phenolic khác [357]. Bên cạnh các hoạt động chống oxy hóa in vivo tốt, các hợp chất này cho thấy tác dụng chống đông máu và giãn mạch nhờ khả năng giải phóng NO.

Caffeic hoặc axit 3, 4- đimetylcaffeic được phản ứng với axit malic và sau đó kết hợp với monoglyceride của axit béo có độ dài chuỗi từ 8 đến 18 nguyên tử C [359]. Sự kết hợp của phenolic và axit béo tạo ra một loạt sáu hợp chất amphiphilic đã được kiểm tra hoạt tính. Chúng được chứng minh là không độc hại và tạo ra nhũ tương dầu trong nước ổn định, có tiềm năng cho các ứng dụng trong ngành thực phẩm, dược phẩm và mỹ phẩm, theo các tác giả.

6. Polyphenol

Thiên nhiênpolyphenoltạo thành một nhóm nhiều phân tử hoạt tính sinh học phân bố rộng rãi trong thực vật có thể ăn được, với các hoạt tính sinh học khác nhau, từ bảo vệ tim mạch đến ngăn ngừa ung thư [365-368].

Polyphenol được đặc trưng bởi sự hiện diện của một vòng dị sắc được hợp nhất với benzo thuộc loại pyren hoặc Pyridi. Chúng thường được đặt tên theo một danh pháp bán hệ thống, dựa trên dị vòng cha mẹ. Do đó, các dẫn xuất benzopyren với nhóm thế phenyl được đặt tên là flavon, trong khi các benzophenon được thế bằng phenol được chỉ định là flavon. Cấu trúc của các hợp chất gốc và các dẫn xuất phenyl của chúng được thu thập trong Hình 9.

Sự tổng hợp của tự nhiên và bán tổng hợp có hoạt tính sinh học oxy hóa caopolyphenolđã được xem xét vào năm 2008, thảo luận về những tiến bộ và thách thức [369]. Ngoài ra, sản xuất hiệu quả và bền vững hơn có thể đến từ các nhà máy sản xuất tế bào vi sinh vật, như đã được xem xét vào năm 2018 [370].

Sự biến đổi hóa học của phenol tự nhiên có thể dẫn đến các loài hiệu quả hơn nếu các đặc điểm cấu trúc trên cơ sở hoạt động sinh học được hiểu rõ. Do đó, kết quả của các biến đổi hóa học đối với polyphenol đại diện được báo cáo như sau.

6.1.Những hạt từ Chroman

Catechin là một polyphenol thuộc họ flavanol có thể được tìm thấy trong trà xanh. Các dẫn xuất được báo cáo trong Hình 10 được điều chế từ catechin racemic (tetra methoxy, pentaacetoxy, và cyclic) [371]. Catechin và các dẫn xuất đã được thử nghiệm về hoạt tính kháng khuẩn chống lại nấm bám rễ, hoạt động này vẫn được duy trì, mặc dù với hiệu suất thấp hơn, trong các hợp chất ít phân cực hơn.

Khả năng loại bỏ gốc chống oxy hóa của (cộng) -catechin, được khảo sát chống lại gốc galvinoxyl, được tăng cường khi phản ứng với ninhydrin [374].

Để giải quyết vấn đề gia tăng sức đề kháng của vi sinh vật, các nghiên cứu nhằm điều chế và thử nghiệm các dẫn xuất tổng hợp của catechin. Quá trình etheri hóa có hệ thống của 3- nhóm hydroxyl với chuỗi alkyl mạch thẳng có độ dài khác nhau hoặc với các nhóm benzyl được thay thế đã tạo ra một thư viện gồm 3- các chất tương tự O-alkyl của catechin [372] được sử dụng để kiểm tra hoạt tính kháng nấm như một chức năng của cấu trúc. Các hợp chất có chuỗi dài hơn (C 14- C16) thể hiện hoạt tính yếu hơn các hợp chất có chuỗi C 8- C12.

Hơn nữa, thay đổi chức năng -OH trong 3, mười hai dẫn xuất của (-) - catechin đã được điều chế [373]. Chỉ có ba hợp chất cho thấy hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm cao hơn so với các loại thuốc tiêu chuẩn (neomycin và miconazole). Các nghiên cứu gắn kết phân tử đã đồng ý với kết quả thực nghiệm.

Brazilin và brazilein tương tự bị oxy hóa (Hình 11) là các dẫn xuất chromane được tìm thấy trong thực vật (Caesalpinia sappan L.), được biết đến với đặc tính chống viêm. Các dẫn xuất tổng hợp mới lạ đã được chuẩn bị để khám phá hoạt động chống khối u của chúng. Quá trình tổng hợp của người Brazil [375] đã đạt được bắt đầu từ 1, 3- dihydroxybenzene (resorcinol) và 3- axit chloropropanoic, với sự hình thành chất trung gian chính 7- hydroxy -4- chromanone . Những người Brazil tổng hợp (Hình 1l) đã được thử nghiệm về tác dụng chống viêm đối với một số dòng tế bào ung thư ở người, nhưng chỉ một số dẫn xuất tổng hợp cho thấy một số cải thiện so với brazilein không được thay thế.

6.2. Phenol từ Chromen

Coumarin (2H-chromen -2- một), dẫn xuất phổ biến nhất của chromen, và các coumarin thay thế được tìm thấy trong cây xanh, nơi chúng thực hiện các hành động khác nhau [377].

Xem xét tính linh hoạt của các phản ứng dẫn đến hệ dị vòng coumarin [378, một số coumarin được thay thế đã được tổng hợp và hoạt động đầy hứa hẹn được tìm thấy với 14A-thiazepin được hợp nhất với coumarin, được tổng hợp bắt đầu từ 4- hydroxycoumarins (Sơ đồ 40) [379].

Coumarins và benzocoumarins được thay thế bằng nhóm hydroxyl ở vị trí 7- hoặc 8- đã được chuẩn bị và thử nghiệm trong ống nghiệm cho một số hoạt động sinh học [380]. Nói chung, chúng cung cấp các chất quét anion superoxide mạnh và ức chế quá trình peroxy hóa lipid trong ống nghiệm; mặt khác, chúng không cho thấy hoạt động ức chế lipoxygenase đáng kể.

6.3.Phenols từ Chromon

Quercetin (3,3'4 ', 5, 7- pentahydroxyflavone) là một flavonol phần lớn có trong thực vật, thực phẩm và đồ uống, thường cùng với fisetin (3,3'4', 7- tetrahydroxyflavone) .

Sự quan tâm đến quercetin được thúc đẩy bởi vai trò chống ung thư, chống viêm và chống oxy hóa của nó. Sự liên quan đặc biệt được đưa ra bởi tác dụng chống tăng huyết áp [381]. Nhiều dẫn xuất tổng hợp được điều chế với mục đích thu được các ứng cử viên chống ung thư có thể khắc phục các vấn đề của quercetin: (i) độ hòa tan thấp trong nước, (ii) sinh khả dụng thấp và (ii) phân hủy nhanh. Các nghiên cứu về hoạt tính sinh học không đủ để đánh giá hiệu quả thực sự của các dẫn xuất đó, mặc dù một số trong số chúng có vẻ hứa hẹn [382]. Mặt khác, tạo phức đơn giản với Cu (I) tạo ra phức Cu (quercetin) (bipy) có đặc tính chống oxy hóa tăng cường so với quercetin tự do [383].

Mối quan tâm đến các đặc tính điều trị của quercetin và các dẫn xuất không chỉ giới hạn ở độc tính tế bào, như có thể thấy qua số lượng bằng sáng chế được báo cáo từ năm 2010 đến năm 2015 [384]. Các ví dụ có ý nghĩa được chọn được thu thập trong Bảng 2.

Hầu hết các dẫn xuất như vậy liên quan đến sự biến đổi ở tất cả các nhóm hydroxyl, với sự biến đổi ở nhóm hydroxyl C -3- dẫn đến tăng cường hoạt tính chống ung thư. Hơn nữa, hoạt tính sinh học đã được tăng lên đáng kể nhờ công nghệ nano.

Vấn đề về khả năng hòa tan khan hiếm trong nước củaflavonoidpolyphenol đã được đề cập đến khi xem xét các dẫn xuất có nhóm thế ưa nước, chẳng hạn như sulfat [385].

Một cách tiếp cận khác là điều chế các đường liên hợp với flavonoid là aglycone. Glucose, galactose và rhamnose đã được sử dụng.

Tổng hợp enzyme đã thành công trong việc điều chỉnh các hợp chất tự nhiên không chỉ tạo ra các loài dễ hòa tan hơn mà còn hiệu quả hơn trong các ứng dụng y học [386] hoặc dược phẩm [387].

Điều thú vị là rutin (2- (3, 4- dihydroxyphenyl) -5, 7- dihydroxy -3- [-L-rhamnopyranosyl- (1 → 6) { {11}} D-glucopyranosyloxy] -4 H-chromen -4- một) được biến đổi thêm bằng phản ứng chuyển hóa enzym thành các dẫn xuất mono- và di-axetat (Sơ đồ 41) với các đặc tính chống oxy hóa được duy trì và hơn thế nữa khả năng thâm nhập hiệu quả vào màng tế bào của các đại thực bào của chuột [388]. Hơn nữa, rutins được thay thế bằng acetoxy không độc đối với tế bào động vật có vú và có thể tái sử dụng enzym này.

Tầm quan trọng của flavonoid thay thế đường được minh chứng bởi myricitrin (myricetin -3- O - - L-rhamnopyranoside), có hoạt tính chống oxy hóa có tác dụng bảo vệ chống lại sự phá hủy DNA [389].

Một giàn flavonoid mới đã được chuẩn bị để giới thiệu các nhóm salicylate và trimethoxybenzene trong flavonoid [390]. Tất cả các hợp chất được đánh giá về hoạt động chống tăng sinh đối với ba tế bào khối u của con người cho thấy hoạt động trung bình đến tốt.

6.4.Phenols từ 2, 3- dihydrochromon

Trong số các flavanone, chất chuyển hóa thứ cấp của thực vật có phổ hoạt động sinh học rộng, pinstriping (5- hydroxy -7- methoxy-flavanone) nhận được sự quan tâm vì nó là thành phần chính trong thân rễ của cây ngón (Kaempferia pandurata), được sử dụng trong nấu ăn ở Đông Nam Á, được biết là có một số hoạt tính dược lý, trong đó chất kháng khuẩn có triển vọng.

Allyl hóa và tiền mã hóa pinostrobin được thực hiện bằng cách sử dụng chiếu xạ MW (phản ứng Mitsunobu và phản ứng metathesis, sắp xếp lại Claisen và Cope) (Sơ đồ 42), tạo ra các hợp chất đã được thử nghiệm chống lại một số dòng tế bào ung thư [391]. Các dẫn xuất có phản ứng mạnh hơn pinostrobin, kết quả mà các tác giả cho là có sự tương tác tốt hơn với các mục tiêu sinh học, do sự tăng tính ưa béo của các nhóm thế alkenyl.

Pinostribin được phân tách trước trong các điều kiện SN2 đơn giản (Sơ đồ 43), tạo ra một hỗn hợp các sản phẩm, hầu hết trong số đó bị mất cấu trúc flavanone. Chúng được tách ra và kiểm tra hoạt tính kháng khuẩn [392], cho thấy hiệu quả vừa phải. Điều thú vị là, một số coumarin và quercetins được đánh dấu tiền mã hóa đã được phân lập từ vỏ rễ của Broussonefia papyrifera dưới dạng chất chuyển hóa, trong một số trường hợp, có hoạt tính gây độc tế bào [393].

Astilbin, một dẫn xuất đường của flavanol taxifolin, được chiết xuất từ ​​cây thuốc thảo mộc, thường được sử dụng trong y học cổ truyền Trung Quốc. Tuy nhiên, để có thể sử dụng dược phẩm, astilbin có sẵn từ quá trình chiết xuất là không đủ. Một quy trình hiệu quả để thu được astilbin từ taxifolin dựa vào quá trình lên men vi sinh vật ở Escherichia coli được biến đổi gen (Sơ đồ 44) [394].

Một hệ thống xúc tác sinh học theo tầng đã được phát triển để điều chế các dẫn xuất 4'-O-glucoside của naringenin (5, 7- dihydroxy flavanone), một flavonoid có một số tác dụng hoạt tính sinh học, được tìm thấy trong nho và cam [395]. Phương pháp này dựa vào việc tái sinh uridine diphosphate từ sucrose và tái sử dụng nó, cũng thực hiện sản xuất quy mô chuẩn bị. Bằng phương pháp tương tự, thu được quercetin 7- OaL-rhamnoside.

Điều thú vị là myricitrin (myricetin -3- O - - L-rhamnopyranoside) [389] và naringenin, có trong chiết xuất của Cynara cardunculus, một loại thuốc diệt cỏ tự nhiên mạnh, thể hiện tác dụng gây độc thực vật trên lá của cây Tam thất, mở ra cách sử dụng thuốc diệt cỏ tự nhiên, một lĩnh vực ngày càng quan trọng do tính kháng ngày càng tăng của cỏ dại đối với những loại cỏ thường được sử dụng [396].

7. Curcumin và Curcuminoids

Curcumin, [1, 7- bis (4- hydroxy -3- methoxyphenyl) -1, 6- heptadiene -3, 5- dionel, a Sắc tố vàng được phân lập từ nghệ (Curcuma longa Linn), là một hợp chất đa chức năng, ít nhất là từ việc đọc các tài liệu trong hai mươi năm qua, dường như là một loại thuốc chữa bách bệnh cho tất cả các bệnh tật của xã hội hiện đại, bao gồm cả bệnh ung thư và bệnh Alzheimer. Các nhóm phenolic-OH đảm bảo các đặc tính chống oxy hóa, trong khi sự liên hợp rộng rãi do cân bằng ketoenol (Sơ đồ 45) là cơ sở của hoạt động quang động lực học.

Một số đánh giá gần đây thảo luận về các khía cạnh của hoạt động sinh học [397-400] và các ứng dụng y tế có thể có [70,292, 401-404] của curcumins và các dẫn xuất. Các khía cạnh quan trọng, chẳng hạn như các phương pháp phân phối mới và tác dụng hiệp đồng với các hợp chất khác, cũng đã được thảo luận, cùng với cơ chế hoạt động [405]. Mối quan tâm ngày càng tăng được dành cho các loại thuốc dựa trên curcumin chống lại các bệnh thoái hóa thần kinh [406], đặc biệt là bệnh Alzheimer [407] và ung thư [408].

Nhiệm vụ tìm kiếm các dẫn xuất curcumin mới được thúc đẩy bởi (i) sự cần thiết của việc tăng tính sẵn có của nguyên liệu, và (i) sự cần thiết của việc melio hóa khả năng hòa tan trong dung dịch nước.

Đáng chú ý, chỉ cần xử lý curcumin với Cu (II), một phức hợp Cu (curcumin) (bipy) đã được phân lập và nó là một chất chống oxy hóa và liên kết DNA tốt hơn so với curcumin tự do trong khi ít độc hơn, trên cơ sở các đặc tính kháng nấm của nó [383] . Cũng có báo cáo rằng các liên hợp nano bạc-curcumin, được điều chế bằng phương pháp sonochemical, đã được thử nghiệm trên các dòng tế bào da và hoạt tính kháng khuẩn chống lại Escherichia coli. Kết quả chỉ ra rằng các hạt nano bạc được tạo ra bởi curcumin tương hợp sinh học, trong khi chúng làm cho curcumin dễ quang hơn và hoạt động hơn như một chất kháng khuẩn [409].

Chúng tôi thảo luận về các dẫn xuất của curcumin theo sự thay đổi cấu trúc.

7.1. Những thay đổi nhỏ về cấu trúc

Những thay đổi nhỏ về cấu trúc có thể làm thay đổi hiệu quả củachất curcuminhoạt tính sinh học. Ví dụ, giới thiệu một nhóm metyl ở vị trí 2 hoặc hai nhóm metyl, như ở vị trí 2, 7- dimethylcurcumin, đã tăng cường hoạt động chống hình thành mạch và ức chế sự phát triển của khối u [410], cùng với tăng hoạt tính chống viêm [411 ] và sự ổn định chống lại sự khử enzym [412], đối với chất curcumin.

Diacetylcurcumin, dễ dàng được điều chế bằng cách acetyl hóa hợp chất gốc, cho thấy hoạt tính kháng khuẩn tuyệt vời [413] và nó có hiệu quả trong hoạt động chống viêm nhiễm ở chuột (Bảng 3) [414].

Hoạt tính chống oxy hóa của curcumin được so sánh với các chất chuyển hóa dimethoxy và của các dẫn xuất hydro hóa [415]. Kết quả chỉ ra rằng các dẫn xuất bão hòa (tetrahydro-, hexahydro- và octahedron-coumarin) đã làm tăng hoạt tính chống oxy hóa so với coumarin (Bảng 3).

Dẫn xuất thu được khi đưa các nhóm thế prenyl vào cả hai vòng thơm đã được thử nghiệm chống lại stress oxy hóa [416] (Bảng 3), cho thấy các đặc tính chống oxy hóa ngang bằng hoặc tốt hơn so với curcumin.

Một sự thay thế mạnh mẽ hơn đã được thực hiện, đưa các nhóm thế rút điện tử vào các vòng benzen, hoặc thậm chí là các dị vòng ngưng tụ (Bảng 3) [417].

7.2. Các chất thay thế trong Chuỗi không bão hòa giao diện người dùng

Hầu hết các dẫn xuất tổng hợp đến từ việc đưa các nhóm thế vào vị trí 4, do đó ảnh hưởng đến cân bằng tautomeric của curcumin. Một cuộc điều tra sâu rộng về sự cân bằng tautomeric keto-enol trong các chất curcumin được thay thế đã được thực hiện [432-434]. Gần đây, có báo cáo rằng 4, 4- curcumin không được thay thế (Hình 12), trong đó dạng keto là dạng duy nhất có thể xảy ra, liên kết với các oligome A hòa tan không có sợi xơ, trở thành, như các tác giả đã nói, " nhắm mục tiêu hợp chất A oligomers ”[435].

Các dẫn xuất curcumin được flo hóa cho thấy ức chế đáng kể protein tương tác thioredoxin (TXNIP), có liên quan đến nhiều bệnh [418].

Một số dẫn xuất curcumin được thay thế bằng nhóm axit hoặc este ở vị trí 4 đã được điều chế [436] (Hình 13). Tính axit, tính ưa béo và độ ổn định động học đã được xác định, cùng với hoạt động thu dọn gốc tự do, để đánh giá bất kỳ mối quan hệ nào giữa cấu trúc và hoạt tính. Các dẫn xuất ester thể hiện tính chọn lọc chống lại các tế bào ung thư biểu mô ruột kết, có thể là do tính ưa mỡ cao hơn nhờ curcumin.

Một cách tiếp cận khác là giới thiệu một gốc không bão hòa ở vị trí 4 (Bảng 3), bằng phản ứng Knovenagel với benzencarbaldehyde, 4- hydroxybenzaldehyde và 4- hydroxy -3- methoxy-benzaldehyde (vanilin) ​​419 ]. Các dẫn xuất thu được đã được thử nghiệm về hoạt tính chống sốt rét đối với P. falciparum và dẫn xuất vanillin có hiệu lực đáng kể. 4- Benzylidene curcumins, được điều chế từ 2- hydroxybenzenecarbaldehyde [420] và 4- benzylidenecurcumins, là được nghiên cứu như các chất chống oxy hóa và cả hai đều có hiệu quả trong việc làm giảm đục thủy tinh thể trong thấu kính chuột được nuôi cấy.

7.3. Sửa đổi moety -dicarbonyl

Mười tám dẫn xuất mới, vẫn có cấu trúc dione hepta -1, 6- dien -3, 5- của curcumin, nhưng với một trong các nhóm cacbonyl được kết hợp vào gốc cycloheptanone, đã tổng hợp bằng một chiến lược tổng hợp đa năng [421]. Một ví dụ về tropinone thay thế được báo cáo trong Bảng 3. Các tác giả tin tưởng rằng họ dicarbonyl curcumins với vòng tropane sẽ có hoạt tính quan trọng vì các monocarbonyltropanones đơn giản là chất độc tế bào đối với các tế bào ung thư vú.

Thư viện các dẫn xuất của curcumin thu được khi phản ứng với một hoặc hai chất tương đương của sulfonamit (được chọn trong số các thuốc sulfa) (Sơ đồ 46) [437]. Các hoạt động kháng khuẩn và kháng nấm đã được đánh giá chống lại các vi sinh vật Gram dương và Gram âm, với kết quả tốt.

3, 4- Dihydropyrimidin -2 (1H) -one và các chất tương tự thione của curcumin (Bảng 3) được tổng hợp với năng suất tốt bằng cách ngưng tụ cyclo đa thành phần một nồi dưới chiếu xạ MW [425]. Các nghiên cứu kháng khuẩn và chống oxy hóa được thực hiện trong ống nghiệm với kết quả được các tác giả coi là "vừa phải" trong trường hợp trước và "xuất sắc" trong trường hợp sau.

Một dẫn xuất pyrazole của curcumin được điều chế để cố gắng kết hợp trong cùng một phân tử các đặc điểm cấu trúc của curcumin và của hợp chất giống tiểu hành tinh (cyclohexyl bisphenol A) [422]. Hợp chất này được tìm thấy là bảo vệ thần kinh trong các thử nghiệm nuôi cấy tế bào, cũng chống lại amyloid nội bào và ngoại bào. Hơn nữa, nó được phát hiện có đặc tính tăng cường trí nhớ trong một bài kiểm tra nhận dạng đối tượng chuột [423].

7.4. Thay thế một phần moety -dicarbonyl

Việc thay thế một phần gốc -dicarbonyl của curcumin được coi là hữu ích để khắc phục vấn đề về độ ổn định không đạt yêu cầu của nó. Một loạt các chất tương tự mono-cacbonyl của curcumin, được tổng hợp từ benzaldehyde được thế cơ hội và xycloalkan [438-440]. Tính ổn định của các cyclopentanones và cyclohexanones được thay thế được tăng cường trong ống nghiệm. Hoạt tính gây độc tế bào cũng cao hơn với cyclohexanones, với tầm quan trọng đáng kể của các hiệu ứng điện tử của nhóm thế (Đề án 47).

Các chất tương tự aminocarbonyl curcumin đã được thử nghiệm chống lại các cytokine gây viêm, thể hiện khả năng ức chế mạnh hơn curcumin.

Xeton bis (arylidene) đối xứng được điều chế bằng cách cho xycloalkanon phản ứng với benzaldehyt được thế, trong phản ứng ngưng tụ aldolic xúc tác axit. Hầu hết các hợp chất được tổng hợp đều có tác dụng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư buồng trứng, ngay cả với những tế bào kháng cisplatin [441].

Một số chất tương tự aminocarbonyl curcumin tổng hợp đã được thử nghiệm chống lại Trichomonas vaginalis (được coi là "nhiễm trùng lây truyền qua đường tình dục không do vi-rút phổ biến nhất trên thế giới") [442]; 15- diphenylpenta -1, 4- diene { {5}} một, 15- bis (2- chlorophenyl) Penta -1. 4- diene -3- một và 2, 6- bis ({ {13}} chlorobenzylidene) cyclohexanone thể hiện hoạt tính chống ký sinh trùng đáng kể ở nồng độ hiệu quả thấp hơn so với hoạt tính của curcumin.

Gần đây hơn, kết quả đầu tiên, nhưng rất hứa hẹn, đã thu được với (2E, 6E) -2, 6- bis (2 (trifluoromethyl) benzylidene) cyclohexanone, được tìm thấy để chữa lành vết thương của bệnh nhân tiểu đường trong chuột [426] (Bảng 3).

Một tá chất tương tự aminocarbonyl của curcumin đã được tổng hợp, nhằm tìm ra các hợp chất có tính ổn định hóa học tăng lên và cuối cùng, hoạt động chống ung thư tốt hơn chống lại một số tế bào ung thư ở người [427]. Hai trong số chúng (Bảng 3) đáp ứng các yêu cầu và được thử nghiệm liên tiếp chống lại các tế bào u ác tính, dẫn đến độc tính chọn lọc428].

Các curcuminoid mới kết hợp các dị vòng 4H-pyran được điều chế bằng cách ngưng tụ một nồi của curcumin với propanodinitril và một benzencarbaldehyde được thay thế (Sơ đồ 48) [443]. Hậu quả là sự thay đổi gốc -dicarbonyl đã cải thiện sự ức chế -glucosidase, một trong những enzym chịu trách nhiệm về sự thủy phân carbohydrate và do đó làm tăng đường huyết sau ăn. Tính năng này, cùng với hoạt tính chống oxy hóa, có thể có những hậu quả có lợi đối với bệnh đái tháo đường, đặc biệt là vì không có tác dụng độc hại nào được quan sát thấy trên hệ vi sinh đường ruột thông thường của con người.

7,5. Giảm độ dài của chuỗi không bão hòa

Một chất tương tự curcumin, 5- (3, 4- dihydroxyphenyl) -3- hydroxy -1- (2- hydroxyphenyl) Penta -2, 4- diene -1- một cho thấy hoạt động chống viêm ở chuột (Bảng 3) [429]. Các khối lượng tương tự với cùng một bộ xương đã được sử dụng để thiết lập tầm quan trọng của việc điều chỉnh các loài oxy phản ứng trong việc ngăn chặn sự hình thành khối u [444]. Theo các tác giả, những hợp chất này hứa hẹn cho sự phát triển của một loại thuốc chống ung thư với ít tác dụng phụ.

Một hợp chất tương tự nhưng ngắn hơn, (Z) -3- hydroxy -1- (2- hydroxyphenyl) -3- phenyl prop -2- thụt -1- một, đã được điều chế để bắt đầu từ 2- hydroxyphenyl metyl xeton và benzoyl

clorua (Đề án 49). Phân tử kết quả cho thấy độc tính tế bào có chọn lọc trên tế bào MCF -7 ung thư vú [445], dòng tế bào ung thư ruột kết ở người [446] và tế bào u xương ở người [447].

7.6. Giảm chất lượng chỉ với "một nửa" cấu trúc Curcumin

Một họ hợp chất, được các tác giả đặt tên là retro-curcuminoids, được điều chế để chỉ duy trì "một nửa" cấu trúc curcumin (Đề án 50), vì gốc -dicarbonyl được coi là nguyên nhân cho sự ổn định khan hiếm của curcumin [448]. Các hợp chất kết quả cho thấy hoạt động gây độc tế bào có liên quan chống lại các dòng tế bào ung thư của con người, nhưng chúng không làm tổn thương các tế bào khỏe mạnh.

Một chất tương tự amide tổng hợp cho thấy các đặc tính chống oxy hóa và chống viêm. Nó đã được thử nghiệm với kết quả tốt trên gan nhiễm mỡ ở chuột bị béo phì gây ra [430] (Bảng 3).

Một thư viện các chất lai giữa curcumin-resveratrol được tổng hợp bắt đầu từ dẫn xuất hydrazide của axit cinnamic được thế và một loạt các benzaldehyt được thế [449]. Ví dụ minh họa trong Sơ đồ 51 đề cập đến giống lai hứa hẹn nhất như một tác nhân đa mục tiêu chống khối u.

7.7. Chất cảm quang

Curcumin có thể là một chất nhạy cảm ánh sáng tuyệt vời, do tính tương thích sinh học tốt của nó, nhưng việc sử dụng thực tế bị hạn chế bởi tính ổn định thấp và khả năng hòa tan khan hiếm trong nước. Một giải pháp đã được tìm kiếm để chuẩn bị các dẫn xuất curcumin với các nhóm thế cation [450] (Hình 14).

Tất cả các dẫn xuất cho thấy độ ổn định cao với pH và nhiệt độ. Về đặc tính quang động học, chúng có thể thúc đẩy quá trình bất hoạt quang động của E.coli, trong đó các loài Hexa-cation là hiệu quả nhất, có lẽ vì tính ưa nước cao.

Một nghiên cứu so sánh được thực hiện trên các dẫn xuất curcumin khác nhau được tổng hợp đặc biệt, với mục đích tăng khả năng thâm nhập vào mô, tăng khả năng hấp thụ tối đa. Do đó, 1, 11- diphenyl -1, 3,8, 10- undecatetraene -57- dione và 1, 7- bis (4'-dimethylaminophenyl) {{11 }}, 6- heptadienyl -3, 5- dione đã trình bày các đặc điểm đầy hứa hẹn về mặt tạo ra các loại oxy phản ứng và do đó, về hiệu quả trong liệu pháp quang động [431]. 8. Kết luận

Các phenol tự nhiên và các dẫn xuất của chúng với các hoạt tính sinh học tạo thành một chủ đề nghiên cứu đang phát triển nhanh chóng, xét về nhiều mặt và các ứng dụng trong tương lai của chúng. Sự đa dạng về cấu trúc của chúng mang lại nhiều khả năng biến đổi hóa học, nhằm khắc phục những hạn chế của phenol tự nhiên. Tuy nhiên, ngoài một số hướng dẫn xuất hiện từ số lượng ấn phẩm khổng lồ, chẳng hạn như sự cần thiết phải meliorate hóa độ ổn định và sinh khả dụng của các hợp chất hoạt tính sinh học, bức tranh về các yêu cầu cấu trúc vẫn chưa hoàn chỉnh, theo quan điểm của việc tối ưu hóa các ứng dụng in vivo và in-field. .