Protein Prion: Phân tử có nhiều hình dạng và khuôn mặt Phần 2

5. Protein Prion và đột quỵ do thiếu máu cục bộ

Trong phần trước, chúng tôi đã quan sát thấy rằng những động vật bị loại dễ bị tổn thương do stress oxy hóa hơn. Các nghiên cứu ủng hộ ý tưởng rằng PrPC hoạt động như một chất chống oxy hóa bằng cách điều chỉnh hoạt động của glutathione reductase [117,118] và bằng cách điều chỉnh superoxide dismutase (SOD) thông qua liên kết ion [119–123].

Căng thẳng oxy hóa là hiện tượng cơ thể sản sinh ra quá nhiều gốc tự do và các chất oxy hóa hoạt động khác trong điều kiện sinh lý và bệnh lý vượt quá khả năng thanh thải, gây tổn thương tế bào và mô. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng stress oxy hóa có liên quan mật thiết đến nhiều bệnh như bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh Alzheimer, v.v.

Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng mức độ căng thẳng oxy hóa vừa phải có thể giúp cải thiện trí nhớ. Một số nhà khoa học tin rằng mức độ căng thẳng oxy hóa vừa phải có thể kích thích tế bào thần kinh sản xuất nhiều chất chống oxy hóa hơn, từ đó cải thiện khả năng chịu đựng căng thẳng oxy hóa, bảo vệ tế bào thần kinh khỏi sự can thiệp từ các tín hiệu sai lầm, từ đó cải thiện khả năng học tập và trí nhớ.

Ngoài ra, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng mức độ căng thẳng oxy hóa vừa phải cũng có thể thúc đẩy sự hình thành và củng cố các khớp thần kinh, đây cũng là yếu tố then chốt trong trí nhớ. Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng một số phân tử chống oxy hóa có lợi có thể kích thích sự hình thành các khớp thần kinh và thúc đẩy việc tăng cường các khớp thần kinh, từ đó cải thiện chức năng học tập và trí nhớ.

Vì vậy, để cải thiện trí nhớ, chúng ta không nên chống lại stress oxy hóa quá mức. Một lượng vừa phải căng thẳng oxy hóa có lợi cho cơ thể con người và nó có thể được thúc đẩy và giải quyết bằng cách tập thể dục và tiêu thụ thực phẩm giàu chất chống oxy hóa. Đồng thời, chúng ta cũng cần chú ý kiểm soát mức độ stress oxy hóa và đảm bảo ở mức vừa phải để có được hiệu quả cải thiện sức khỏe và trí nhớ tốt nhất. Có thể thấy chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche có thể cải thiện trí nhớ đáng kể vì Cistanche là một dược liệu cổ truyền của Trung Quốc có nhiều tác dụng độc đáo, một trong số đó là cải thiện trí nhớ. Tác dụng của Cistanche đến từ các hoạt chất khác nhau có trong nó, bao gồm axit tannic, polysacarit, flavonoid glycoside, v.v. Những thành phần này có thể tăng cường sức khỏe não bộ theo nhiều cách.

Bấm biết 10 cách cải thiện trí nhớ

Những con chuột bị loại bỏ PrP cho thấy khả năng bảo vệ chống lại ROS giảm đi trong khi những con chuột bị nhiễm prion cho thấy mức độ căng thẳng oxy hóa tăng lên, rất có thể là hậu quả của việc PrPC mất chức năng [124–126].

Trong điều kiện căng thẳng oxy hóa, mức độ PrP mRNA tăng lên, điều này ngụ ý rằng căng thẳng oxy hóa điều chỉnh tăng biểu hiện PrPC [127]. Đột quỵ do thiếu máu cục bộ là tình trạng mất lưu lượng máu ở vùng não gây ra tình trạng thiếu oxy và tổn thương não [128].

Các mô hình động vật bị loại bỏ PrP bị thiếu máu cục bộ cho thấy tổn thương do thiếu máu cục bộ nghiêm trọng và giảm cơ hội tái sinh trong khi khả năng tổng hợp PrPC dẫn đến biểu hiện quá mức PrPC và giảm tổn thương do thiếu máu cục bộ [127].

Các nghiên cứu về đột quỵ do thiếu máu cục bộ đã chỉ ra rằng sự biểu hiện quá mức của PrPC có thể làm giảm kích thước tổn thương so với chuột hoang dã, coi PrPC có vai trò bảo vệ tổn thương do thiếu máu cục bộ [129–135].

Sau khi bị thiếu máu cục bộ, PrPC được liên kết với các quá trình tái tạo và bảo vệ thần kinh bằng cách tương tác với các protein tế bào và tín hiệu xuyên màng khác nhau.

Trong số những yếu tố khác, PrPC có liên quan đến sự điều hòa tăng của kinase được điều hòa tín hiệu ngoại bào (ERK1/2) [133,136,137], kích hoạt con đường phosphatidylinositol3-kinase/protein kinase B/Akt (PI3K/Akt) [138– 142], điều chế độc tính qua trung gian thụ thể N-methylD-aspartate (NMDA) [143], kích hoạt con đường protein kinase A (PKA) phụ thuộc cAMP [144–146] và tương tác với protein cảm ứng căng thẳng 1(STI1) [ 146], tất cả đều dẫn đến sự sống sót của tế bào thần kinh, sự phát triển nhanh chóng của tế bào thần kinh và khả năng bảo vệ thần kinh.

PrPC là một thụ thể của Fyn kinase, một thành viên của họ tyrosine kinase (SFK) Src [146]. Thông qua kích hoạt Fyn kinase, PrPC làm trung gian cho các bệnh thoái hóa thần kinh do độc tính do oligome gây ra [147–150] và thúc đẩy sự phát triển của nơ-ron thần kinh bằng quá trình phosphoryl hóa miền GlamN2A của phân tử bám dính tế bào thần kinh (NCAM) [151].

Fyn kinase và các thành viên khác của họ SFK có liên quan đến tổn thương do thiếu máu cục bộ [152–155]. Sự ức chế SFK trong mô hình thiếu máu cục bộ toàn cầu và ức chế quá trình phosphoryl hóa qua trung gian Fyn của GlamN2A trong mô hình HII sơ sinh dẫn đến tăng khả năng sống sót của tế bào thần kinh [ 156–158] trong khi sự biểu hiện quá mức của Fyn trong mô hình HII ở trẻ sơ sinh đã dẫn đến tổn thương não ngày càng tăng [159].

Sự ức chế SFK trong mô hình chuột bị thiếu máu cục bộ cũng dẫn đến giảm thể tích thiếu máu cục bộ và cải thiện chức năng não sau khi bị kích thích [155].

Vì hiệu ứng này không được thấy ở chuột Fyn-knockout, chúng tôi nghi ngờ rằng các phối tử khác ngoài Fyn kinase cũng có thể ảnh hưởng đến quá trình phục hồi do thiếu máu cục bộ [155]. Các mảnh PrPC cũng được chứng minh là có liên quan đến đột quỵ do thiếu máu cục bộ.

Các mảnh N1 và N2 đã được chứng minh là có tác dụng bảo vệ dưới áp lực tế bào [160–162] và điều chỉnh trạng thái không hoạt động của tế bào gốc thần kinh trong quá trình hình thành thần kinh ở người trưởng thành sau đột quỵ [163] trong khi các mảnh PrPCC1 và C2 có liên quan đến việc điều chỉnh quá trình chết theo chương trình phụ thuộc p53- và sự sống của tế bào [164]. Đoạn C1 được phát hiện là được làm giàu trong các EV nhỏ (EV) nơi nó hoạt động tương tự như các protein bề mặt của virus [165,166].

Do đó, nó có thể ảnh hưởng đến việc trao đổi thông tin giữa các tế bào giữa sEV và tế bào đích của chúng cũng như góp phần vào sự hấp thu của chúng [63].Brenna et al. đã nghiên cứu những điểm tương đồng giữa sự hấp thu tế bào của sEV có nguồn gốc từ não từ chuột bị loại PrP và chuột hoang dã sau đột quỵ [128].

Họ chỉ ra rằng sEV thiếu PrP được hấp thụ nhanh hơn đáng kể với hiệu quả cao hơn và được sắp xếp thành lysosome dễ dàng hơn so với sEV chứa PrP và đoạn C1 [128].

FragmentN1 cũng được phát hiện có liên quan đến việc điều chỉnh sự tương tác giữa microglia và các tế bào não khác. Một nghiên cứu in vitro gần đây trên hệ thống nuôi cấy tế bào thần kinh hỗn hợp và microglia cho thấy đoạn N1 đã kích thích sự thay đổi hình thái và quá trình trao đổi chất của tế bào và gây ra sự tiết Cxcl10 [167].

Hơn nữa, đoạn N1 đã được chứng minh là có tác động đến microglia để thay đổi thành phần màng thành hàm lượng GM1 cao hơn tại các vị trí tương tác với các tế bào xung quanh trong môi trường đồng nuôi cấy nhưng chỉ khi tiếp xúc trực tiếp giữa tế bào với tế bào [167].

Đoạn N1 cũng được đề xuất để bảo vệ tế bào thần kinh chống lại sự kích hoạt Caspase-3 do staurosporine gây ra trong mô hình thiếu máu cục bộ của võng mạc chuột [60]. Những kết quả này được hỗ trợ bởi các nghiên cứu in vitro trong đó biểu hiện của PrPC có tác dụng bảo vệ chống lại apoptosis do staurosporine hoặc anisomycin gây ra [144,146]. Đoạn N1 cũng liên quan đến bảo vệ thần kinh trong các bệnh thoái hóa thần kinh, sẽ được thảo luận chi tiết hơn trong phần tiếp theo.

Với sự hiện diện của PrPC được neo, PrP tái tổ hợp (recPrP) có thể tạo ra tín hiệu ERK1/2 và Akt trên các tế bào gốc trung mô có thể hỗ trợ sự biệt hóa tế bào thần kinh [168], thúc đẩy sự phát triển của tế bào thần kinh và tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển của sợi trục tế bào hình nón [169].

Gần đây, có thông tin cho rằng recPrP thúc đẩy sự phát triển của tế bào thần kinh và sự di chuyển tế bào Schwann thông qua con đường ERK1/2 [170].

Quá trình kích hoạt liên quan đến thụ thể NMDA, protein liên quan đến thụ thể lipoprotein mật độ thấp-1 (LRP1), SFK và thụ thể Trk; nó dường như diễn ra độc lập với PrPC cố định [170].

Trong cơ chế này, SFK đóng vai trò quan trọng trong việc truyền tín hiệu tế bào do recPrP khởi tạo bằng cách kích hoạt thụ thể Trk, ngược dòng của ERK1/2 [170,171]. Mặc dù recPrP thiếu quá trình glycosyl hóa, nhưng nó có thể được coi là chất tương tự phù hợp với PrP bị loại bỏ.

Protein prion và các đoạn protein prion được liên kết với sự truyền tín hiệu và giao tiếp giữa các tế bào, stress oxy hóa và bảo vệ thần kinh và là mục tiêu hấp dẫn để điều trị và điều chỉnh các cơ chế này. Tuy nhiên, cần tiến hành các nghiên cứu sâu hơn để xác nhận tác động của các phân tử này trong các cơ chế đã đề cập.

6. Protein Prion và thoái hóa thần kinh

Thoái hóa thần kinh là sự mất dần dần cấu trúc hoặc chức năng của tế bào thần kinh, cuối cùng có thể dẫn đến chết tế bào. Ở cấp độ phân tử, sự thoái hóa thần kinh có liên quan đến sự tích tụ các protein không được gấp nếp.

Sự tích tụ protein gây ra rối loạn chức năng ty thể, gây ra stress oxy hóa và cuối cùng gây ra tình trạng viêm mãn tính. Thoái hóa thần kinh xảy ra trong các bệnh như bệnh prion, PD và AD do sự tổng hợp của PrPSc [26,172,173], -syn [174–177] và A isoforms [178,179] và protein tau [180–183], tương ứng.

Protein prion hoặc các đoạn protein prion đã được tìm thấy có tương tác với các tác nhân tổng hợp trong các bệnh thoái hóa thần kinh khác nhau nhưng vai trò của chúng phụ thuộc vào điều kiện nghiên cứu [24,81,184,185].

Đã có báo cáo rằng PrPC liên kết nhiều loại oligome giàu tờ giấy liên quan đến các bệnh thoái hóa thần kinh [148–150].

PrPC tham gia vào thụ thể glutamate metabotropic5 (mGluR5) và làm trung gian độc tính do oligome gây ra thông qua Fyn kinase [175,186–188].

Fyn kinase được kích hoạt có thể phosphoryl hóa các tiểu đơn vị GlamN2A và GlamN2B của NMDAreceptors, sau đó bị tăng hoạt tính và gây ra dòng canxi tràn vào và chết tế bào [20,189].

Người ta cũng chứng minh rằng PrPC có thể kích hoạt độc tính oligome A qua trung gian Fyn kinase bằng cách tương tác với LRP1 [190]. Một nghiên cứu gần đây trong lĩnh vực này gợi ý rằng, ngoài LRP1, quá trình này còn bao gồm một2-macroglobulin được kích hoạt và chất kích hoạt plasminogen loại mô [191].

Các nghiên cứu đã ngụ ý rằng sự liên kết giữa các tập hợp protein hòa tan và PrPC gây ra nhiễm độc thần kinh và ức chế điện thế lâu dài (LTP) [30,192]. Các nghiên cứu đối lập cũng đã được công bố báo cáo rằng không có ảnh hưởng đáng kể nào của nồng độ PrPC đối với LTP do A gây ra ở chuột bị loại bỏ PrP [193], cắt bỏ tế bào hoặc biểu hiện quá mức PrP [194].

Lý do cho những khác biệt này vẫn chưa rõ ràng nhưng chúng có thể là do việc sử dụng các hệ thống mô hình khác nhau và các loài độc hại hoặc không độc hại [195]. Một oligome liên kết với PrPC tại hai vị trí liên kết trong phần đầu N linh hoạt của PrPC, giữa các gốc axit amin 23– 27 và 92–110 [192,195,196]. Ngoài A oligome, PrPC đã được báo cáo là một thụ thể cho oligome -syn và tập hợp tau.

Tương tự như các oligome A, PrPC được neo liên kết các tập hợp hòa tan nhỏ hoặc các sợi ngắn hơn của oligome -syn hoặc các tập hợp tau trong phần đầu N linh hoạt [30,175,185,197–199].PrPC cũng đã được chứng minh là có khả năng hấp thụ các fibrils -syn tái tổ hợp.

Một hệ thống mô hình thiếu PrPC cho thấy mức độ hấp thu các sợi -syn và -syn thấp hơn so với nhóm đối chứng [177,185,197], dẫn đến sự tổng hợp -syn ít hơn, kích hoạt astroglial và mất tế bào thần kinh dopaminergic trong não của chuột bị loại bỏ PrP [185].

Hơn nữa, chuột bị loại bỏ PrP không biểu hiện sự suy giảm LTP do -syn gây ra trong khi việc điều trị bằng kháng-PrPantibody đã ngăn ngừa các khiếm khuyết LTP do -syn gây ra trong mô hình PD [175]. Mặc dù các nghiên cứu được đề cập hỗ trợ sự tương tác giữa PrPC và -syn oligome, La Vitola et al. cho thấy PrPC không bắt buộc phải điều hòa các tác động bất lợi của oligome -syn in vitro hoặc in vivo [33].

Mặc dù sự khác biệt không thể được giải thích trong nghiên cứu nhưng nó cũng có thể xảy ra do việc sử dụng một quy trình chuẩn bị cốt liệu hòa tan khác hoặc sử dụng các hệ thống mô hình khác nhau.

PrPC được neo cũng đã được chứng minh là có khả năng liên kết các tập hợp tau và dường như tạo điều kiện thuận lợi cho sự hấp thu của chúng [30,198,200]. Sự vắng mặt của PrPC hoặc tiền xử lý bằng kháng thể ngăn chặn antiPrP đã được chứng minh là làm giảm sự hấp thu của các tập hợp tau tái tổ hợp và loại bỏ độc tính do tập hợp tau gây ra [30,198,200].

Các nghiên cứu về đoạn PrP tái tổ hợp N1 trong các bệnh thoái hóa thần kinh đã chỉ ra rằng các phân tử này có thể liên kết các oligome A độc hại ở các vùng giữa dư lượng axit amin 23–31 và 95–105.

Đoạn N1 trung hòa các oligome A độc hại bằng cách thu giữ chúng ở không gian ngoại bào và làm giảm độc tính do oligome gây ra [61,195,201–204]. Tác dụng bảo vệ của mảnh N1 cũng đã được quan sát thấy trên cơ thể chuột tiếp xúc với độc tính cấp tính do A gây ra [203]. Beland và đồng nghiệp đã quan sát thấy sự gia tăng mức độ phân cắt của PrPC trong não của bệnh nhân AD [205].

Vì đoạn N1 liên kết nhiều với các oligome A, nên có thể chỉ ra rằng sự phân cắt có tác dụng bảo vệ sự phát triển của bệnh [205] trong khi việc ức chế sản xuất N1 thúc đẩy sự tiến triển của AD [42].

Việc loại bỏ PrP làm giảm mức độ PrPC được neo trong tế bào [78]. Điều này dẫn đến giảm mức độ cơ chất để sao chép prion và giảm mức độ thụ thể đối với các chất độc oligome [85,206].

Tương tự như đoạn N1, PrP thải ra cũng được cho là có tác dụng bảo vệ các bệnh prion và các bệnh thoái hóa thần kinh khác [40,79,81]. Như đã đề cập ở phần trước, recPrP tương tự như bỏ PrP.

Mặc dù thiếu glycans nhưng công thức này có thể được sử dụng làm mô hình để dự đoán vai trò của PrP trong các bệnh. RecPrP đã được phát hiện là làm tăng sự phát triển của các khớp thần kinh và sự phát triển của nơ-ron thần kinh với sự hiện diện của PrPC được neo giữ [170,207].

Tương tự như đoạn N1, recPrP cũng ức chế sự hình thành oligome A và trung hòa độc tính của oligome A trong mô hình AD [203]. Các nghiên cứu in vitro sử dụng recPrP và các dẫn xuất của nó cho thấy rằng cả hai miền đầu N và đầu C của PrP đều cần thiết để ức chế hiệu quả sự kéo dài sợi A [202,208] và hỗ trợ vai trò bảo vệ của việc loại bỏ PrP trong việc ức chế sự hình thành sợi A.

RecPrP cũng được chứng minh là có khả năng liên kết các tập hợp tau và các chất đồng phân và có thể vô hiệu hóa độc tính của chúng [30]. Mặc dù sự phát tán PrPC có tác dụng bảo vệ, nhưng sự phát tán PrPC tăng cường có thể dẫn đến hoạt động sinh học tiêu cực như viêm trong hệ thần kinh trung ương [83,209]. Jarosz-Griffiths và cộng sự. [82] gần đây đã báo cáo về vai trò bảo vệ của PrPshedding.

Các tác giả đã báo cáo rằng sự phân hủy ADAM10 qua trung gian siRNA làm giảm sự rụng PrPC và tăng liên kết oligome A trong khi acitretin thúc đẩy sự bong tróc PrPC và giảm liên kết oligome A trong các tế bào u nguyên bào thần kinh và trong các tế bào gốc đa năng do con người gây ra [82].

Trong một bài báo gần đây của Linsenmeier và cộng sự, các nhà nghiên cứu đã đánh giá vai trò của việc loại bỏ các mô hình thờ ơ với PrP [81]. Bằng cách sử dụng kháng thể đa dòng sPrPG228 được công nhận cụ thể là PrP chuột kết thúc bằng G228 [210], họ đã chứng minh rằng ở những con chuột mắc bệnh prion, đã loại bỏ PrPcolocalized bằng PrPSc trong các mảng amyloid. Tương tự như mô hình bệnh prion, PrPwas cũng được phân phối đến các chất lắng đọng A trong não của chuột 5xFAD, nơi nó được tìm thấy liên kết với các oligome A và được nhìn thấy ở trung tâm của nhiều mảng amyloid.

Do kiến ​​thức trong lĩnh vực này cho đến nay, các tác giả đã đề xuất rằng PrP thải ra về mặt sinh lý có thể có tác dụng bảo vệ các bệnh prion và AD bằng cách ngăn chặn các oligome độc ​​hại và/hoặc bằng cách kết tủa chúng thành các chất lắng đọng không độc hại [81,211].

RecPrP và N1 cũng có thể ức chế quá trình oligome hóa A, vô hiệu hóa độc tính tế bào của các oligome A có sẵn, ngăn chặn sự liên kết của oligome với PrPC bề mặt tế bào và giải cứu sự suy giảm LTP do A gây ra [212].

Vì cả recPrP và N1 đều chứa các vị trí liên kết được đề xuất của các oligome protein, cả hai phân tử này đã được báo cáo là cũng liên kết với -syn oligomersas cũng như làm trung gian cho sự kết tụ của các oligome -syn và amyloid-oligome liên quan đến AD [199].

PrPC được làm giàu trong các túi ngoại bào (EV) [128,213,214]. Người ta biết rất ít về chức năng sinh lý của PrPC trong xe điện. Một số nghiên cứu gợi ý rằng PrPC inEVs bảo vệ tế bào chống lại độc tính A [214–217].

Cơ chế đằng sau việc trung hòa các oligome A độc hại của EV vẫn chưa được biết rõ; tuy nhiên, người ta cho rằng nó tương tự như quy trình trung gian recPrP hoặc N{0}}.

Người ta đã đề xuất rằng PrPC ngoại bào bắt được các oligome A ở vùng PrP đầu N (dư lượng axit amin 23–31 và 95–105) [203], vô hiệu hóa các oligome, thúc đẩy sự hình thành các sợi A và điều chỉnh quá trình nội hóa và suy thoái của các tập hợp bởi microglia [214–217].

Vì recPrP và PrP cố định đã được chứng minh là có khả năng liên kết các oligome tau và -syn [30], các PrP ngoại bào được cho là sẽ hoạt động theo cách tương tự. Bằng cách liên kết các oligome tau hoặc -syn độc hại tự do trong không gian ngoại bào, các PrP ngoại bào ngăn chặn oligome độc ​​hại liên kết với PrPC cố định và ức chế tín hiệu độc hại trong hệ thần kinh trung ương của bệnh nhân mắc bệnh.

Các exosome liên quan đến PrPSc có khả năng lây nhiễm và gây nguy cơ lây lan bệnh prion [218–222]. Mặc dù chưa có nghiên cứu trực tiếp nào, PrPC ngoại bào cũng có thể gây viêm hệ thần kinh trung ương. Cần phải thực hiện nhiều công việc hơn để kiểm tra các hoạt động sinh học khác mà PrPC ngoại bào có thể sở hữu.

For more information:1950477648nn@gmail.com