Đặc tính bảo vệ của GLP-1 và các hormone peptide liên quan trong rối loạn thoái hóa thần kinh Phần 1

Bệnh đái tháo đường týp 2 và tình trạng mất nhạy cảm liên quan đến tín hiệu insulin đã được xác định là yếu tố nguy cơ gây ra các rối loạn thoái hóa thần kinh tiến triển như bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson và các bệnh khác.

Bệnh tiểu đường là một căn bệnh mãn tính có ảnh hưởng xấu đến sức khỏe thể chất của chúng ta. Tuy nhiên, nhiều người không biết rằng bệnh tiểu đường cũng có thể ảnh hưởng đến trí nhớ của chúng ta. Theo nghiên cứu, những người mắc bệnh tiểu đường thường gặp phải triệu chứng suy giảm trí nhớ.

Tuy nhiên, điều này không có nghĩa bệnh tiểu đường là thủ phạm gây mất trí nhớ. Ngược lại, nếu chúng ta có biện pháp phòng ngừa thích hợp kịp thời, bệnh tiểu đường sẽ không trở thành chướng ngại vật làm hạn chế trí nhớ. Ví dụ, duy trì lượng đường trong máu tốt có thể giúp làm chậm tốc độ mất trí nhớ. Đồng thời, chúng ta cũng có thể bảo vệ chức năng não bộ bằng cách tập thể dục và duy trì lối sống, thói quen ăn uống lành mạnh.

Điều quan trọng cần nhớ là ngay cả khi được chẩn đoán mắc bệnh tiểu đường, chúng ta không được đánh mất niềm tin và lòng dũng cảm trong cuộc sống. Chúng ta vẫn có thể thực hiện những thay đổi để giữ cho cơ thể và bộ não khỏe mạnh. Vì vậy, chúng ta hãy đối phó với bệnh tiểu đường bằng thái độ tích cực, kiểm soát sức khỏe của mình và tiếp tục sống một cuộc sống khỏe mạnh, hạnh phúc và trọn vẹn. Có thể thấy, chúng ta cần cải thiện trí nhớ và Cistanche có thể cải thiện trí nhớ đáng kể vì Cistanche là một loại thuốc cổ truyền của Trung Quốc có nhiều tác dụng độc đáo, một trong số đó là cải thiện trí nhớ. Hiệu quả của Cistanche đến từ các thành phần hoạt chất khác nhau mà nó chứa, bao gồm axit tannic, polysacarit, glycoside flavonoid, v.v., có thể thúc đẩy sức khỏe não bộ theo nhiều cách.

Bấm biết bổ sung để cải thiện trí nhớ

Glucagon-like peptide 1(GLP-1) là một loại hormone có đặc tính giống yếu tố tăng trưởng và bảo vệ thần kinh. Một số thử nghiệm lâm sàng đã được tiến hành, thử nghiệm chất chủ vận thụ thể GLP-1 nội trú cho bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson hoặc suy giảm trí nhớ do bệnh tiểu đường.

Các thử nghiệm cho thấy sự cải thiện rõ ràng ở bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson và bệnh nhân tiểu đường. Insulinotropicpolypeptide/peptid ức chế dạ dày phụ thuộc glucose (GIP) là hormone incretin 'chị em' của GLP-1.

Các chất tương tự GIP đã cho thấy tác dụng bảo vệ thần kinh trong mô hình bệnh ở động vật và có thể cải thiện tác dụng của GLP-1. Các chất chủ vận thụ thể GLP-1/GIP kép mới đã được phát triển để có thể xâm nhập vào não với tốc độ nhanh hơn.

Tác dụng bảo vệ thần kinh được cải thiện của những loại thuốc này cho thấy rằng chúng vượt trội hơn so với các chất chủ vận thụ thể GLP-1 đơn lẻ và có thể cung cấp dịch vụ chăm sóc điều chỉnh bệnh cho các bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer và bệnh Parkinson.

CÁC BÀI VIẾT LIÊN KẾT: Bài viết này là một phần của số báo có chủ đề về phối tử thụ thể GLP1 (Kỷ niệm 75 năm BJP).

TỪ KHÓA

Bệnh Alzheimer, não, động kinh, incretin, viêm, Parkinson, đột quỵ.

1|GIỚI THIỆU

Đái tháo đường týp 2 là một trong những yếu tố nguy cơ gây ra các rối loạn thoái hóa thần kinh như bệnh Alzheimer và bệnh Parkinson.

Nhiều nghiên cứu đoàn hệ bệnh nhân đã chứng minh rằng những người mắc bệnh đái tháo đường týp 2 có nguy cơ mắc bệnh Alzheimer cao hơn nhiều (Akimoto và cộng sự, 2020; An và cộng sự, 2018; Kellar & Craft, 2020; Liu, Hu, et al. , 2015) hoặc bệnh Parkinson (Athauda & Foltynie, 2016; Huet al., 2007; Kuan và cộng sự, 2017; Rhee và cộng sự, 2020; Sergi và cộng sự, 2019; Svenningsson và cộng sự, 2016) sau này trong mạng sống.

Là một trong những nguyên nhân đằng sau quan sát này, người ta đã xác định được sự suy giảm tín hiệu insulin trong não của những người mắc bệnh Alzheimer hoặc bệnh Parkinson (Athauda & Foltynie, 2016; Cheong và cộng sự, 2020; Craft, 2005; Freiherr và cộng sự, 2013; Hölscher, 2011; Moroo và cộng sự, 1994; Steen và cộng sự, 2005;

Ngay từ những năm 1970, Hoyer và các đồng nghiệp đã mô tả sự suy giảm chuyển hóa glucose và chuyển hóa năng lượng như một đặc điểm chính của bệnh Alzheimer, nhưng nó đã bị bỏ qua vì phát hiện này không phù hợp với giả thuyết về amyloid vốn thống trị nghiên cứu về bệnh Alzheimer cho đến gần đây (Hoyer, 1998, 2004; Hoyer và cộng sự, 1988).

Điều quan trọng là sự suy giảm tín hiệu insulin trong não cũng đã được mô tả ở những người không mắc bệnh đái tháo đường týp 2 (Craft, 2005; Steen và cộng sự, 2005; Talbot, 2014).

Một yếu tố quan trọng thúc đẩy quá trình giảm mẫn cảm với insulin trong những trường hợp này rất có thể là phản ứng viêm mãn tính luôn hiện diện trong não của những người mắc bệnh Alzheimer (Akiyama và cộng sự, 2000; Clark & ​​Vissel, 2014), bệnh Parkinson (Hirsch & Hunot, 2009; Tansey & Goldberg, 2010), đột quỵ (Endres và cộng sự, 2008), động kinh (Varvelet al., 2016), múa giật Huntington (Ghasemi, Dargahi, và cộng sự, 2013) và những bệnh khác.

Trong phản ứng viêm mãn tính, microglia sẽ giải phóng các cytokine gây viêm, điều hòa quá mức tín hiệu của yếu tố tăng trưởng (Clark và cộng sự, 2012; Hölscher, 2020b; Santos & Ferreira, 2018).

Trong não, insulin hoạt động như một yếu tố tăng trưởng và rất quan trọng đối với quá trình chuyển hóa năng lượng, biểu hiện gen, tăng trưởng tế bào, sửa chữa tế bào, hoạt động của khớp thần kinh, ức chế apoptosis và các quá trình quan trọng khác giúp tế bào thần kinh khỏe mạnh và hoạt động tốt (Frolich et al., 1999; Ghasemi, Haeri và cộng sự, 2013;Hölscher, 2014; Schubert và cộng sự, 2003; Talbot và cộng sự, 2012).

Do đó, dễ dàng hiểu tại sao sự suy giảm liên tục tín hiệu insulin trong não sẽ làm tăng nguy cơ phát triển các rối loạn thoái hóa thần kinh.

2|ĐÍNH INSULIN CẢI THIỆN CÁC TRIỆU CHỨNG TRONG BỆNH ALZHEIMER VÀO MŨI

Để kiểm tra giả thuyết rằng việc bình thường hóa tín hiệu insulin trong não có tác dụng có lợi đối với não đối với bệnh Alzheimer, Craft và các đồng nghiệp đã tiến hành một loạt thử nghiệm lâm sàng trong đó bệnh nhân được tiêm insulin qua thuốc xịt mũi (Kellar & Craft, 2020).

Lý do đằng sau điều này là không thể cung cấp insulini.v. hoặc tiêm dưới da (sc) cho người không mắc bệnh tiểu đường, điều này sẽ làm giảm nồng độ glucose ngoại biên và gây sốc hạ đường huyết.

Để tránh điều này, insulin được sử dụng bằng cách xịt mũi và đi vào não thông qua biểu mô mũi mà ít đến được máu ngoại vi (Freiherr và cộng sự, 2013).

Một loạt các nghiên cứu thí điểm đã chỉ ra một cách nhất quán rằng insulin hoặc các chất tương tự insulin tác dụng kéo dài giúp cải thiện trí nhớ, nhận thức và hấp thu glucose trong não như được thể hiện bằng hình ảnh 18FDG-PET, làm giảm các dấu ấn sinh học của bệnh Alzheimer trong hệ thần kinh trung ương và hơn thế nữa (Freiherr và cộng sự, 2013; Hölscher, 2020a; Kellar & Craft, 2020).

Ví dụ: trong một thử nghiệm đối chứng giả dược kéo dài 4-tháng trên 104 bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer ở ​​mức độ nhẹ đến trung bình, việc điều trị qua mũi bằng 20 IU insulin hàng ngày đã cải thiện trí nhớ và cả hai liều insulin (20 và 40 IU) được bảo toàn chung nhận thức được đánh giá theo thang điểm Thang đánh giá bệnh Alzheimer–Thang phụ nhận thức (ADAS-Cog) và các khả năng chức năng được đánh giá theo thang đo Hợp tác nghiên cứu-Hoạt động sinh hoạt hàng ngày của bệnh Alzheimer (ADCS-ADL).

Sự giảm hấp thu 18FDG-PET trong quét não được thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng giả dược theo thời gian không thấy rõ ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc. Hai tháng sau khi ngừng điều trị bằng thuốc, trí nhớ vẫn được cải thiện (Craft và cộng sự, 2012).

Các phân tích sinh hóa của exosome có nguồn gốc từ não cho thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng insulin 20 IU, các dấu ấn sinh học về tình trạng kháng insulin (pS312-IRS-1, pY-IRS-1) đã được cải thiện và cho thấy mối tương quan tích cực mạnh mẽ với những thay đổi của ADAS-Cog (Mustapic và cộng sự, 2019).

Kết quả này là bằng chứng cho thấy việc khắc phục tình trạng kháng insulin trong não thực sự làm giảm sự tiến triển của bệnh Alzheimer và đây là mục tiêu khả thi cho nghiên cứu.

3|TÍN HIỆU INSULIN BỊ SUY GIẢM TRONG NÃO CỦA BỆNH NHÂN PARKINSON

Bệnh tiểu đường loại 2 cũng được xác định là yếu tố nguy cơ của bệnh Parkinson. Một phân tích đoàn hệ quy mô lớn về cơ sở dữ liệu bệnh nhân cho thấy rằng sự hiện diện của bệnh tiểu đường làm tăng nguy cơ mắc bệnh Parkinson bất kể các bệnh lý đi kèm như bệnh tim mạch, mạch máu não và thận mãn tính (Rhee và cộng sự, 2020).

Trong một phân tích tổng hợp các nghiên cứu hiện có, người ta phát hiện ra rằng bệnh đái tháo đường týp 2 có thể làm tăng sự tiến triển và khả năng phát triển các chứng suy giảm vận động và nhận thức (Chohan và cộng sự, 2021) (xem thêm Cheong và cộng sự, 2020; Sergiet cộng sự, 2019).

Phân tích các exosome có nguồn gốc từ não cho thấy tín hiệu insulin bị suy giảm và việc điều trị bằng exendin-4đã cải thiện điều này (Athauda và cộng sự, 2019).

Các phép đo về mức độ mẫn cảm với insulin trong mô não cho thấy rằng ở thể vân của não mắc bệnh Parkinson, tín hiệu insulin được phát hiện bị suy giảm (Talbot, 2021).

Điều quan trọng là, một nghiên cứu thí điểm kiểm tra tác dụng của insulin bôi qua mũi ở bệnh nhân mắc bệnh Parkinson đã cho thấy sự cải thiện về mức độ nghiêm trọng của bệnh Parkinson khi được đo bằng thang đo Hoehnand Yahr đã sửa đổi và các xét nghiệm Thang đánh giá bệnh Parkinson thống nhất (UPDRS)-Motor (Phần III) (Novak và cộng sự, 2019).

4|TẤT CẢ CÁC THUỐC CÓ TÍN HIỆU SENSITTO IVEINSULIN CÓ BẢO VỆ THẦN KINH KHÔNG?

Điều trị bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer bằng insulin không phải là một phương pháp hợp lý vì nó có thể tăng cường quá trình giải mẫn cảm với insulin và cuối cùng đẩy nhanh quá trình tiến triển bệnh Alzheimer.

Một thử nghiệm lâm sàng sử dụng Nasalinsulin đã cho thấy tình trạng tiến triển bệnh ngày càng xấu đi ở một phân nhóm, cho thấy rằng có một ngưỡng mà sau đó insulin không còn cải thiện được sự tiến triển của bệnh (Claxton và cộng sự, 2015).

Ngoài ra, các nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân dùng các loại thuốc khác nhau để điều trị bệnh đái tháo đường týp 2 cho thấy việc sử dụng insulin kéo dài làm tăng nguy cơ phát triển bệnh Alzheimer (Bohlken và cộng sự, 2018). Tác dụng này phản ánh những quan sát được thực hiện ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 được điều trị bằng insulin. Điều trị kéo dài cuối cùng sẽ dẫn đến tình trạng mẫn cảm với insulin (Dailey, 2007).

Các loại thuốc khác nhau điều trị bệnh tiểu đường loại 2 có thể cải thiện độ nhạy insulin hiện có trên thị trường. Metformin là một loại thuốc được kê đơn rộng rãi đã được thử nghiệm về khả năng giảm nguy cơ phát triển bệnh Alzheimer.

Các kết quả từ các nghiên cứu tiền lâm sàng là khác nhau (Hölscher, 2020b) và một thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn II thử nghiệm metformin ở bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer cho thấy không có sự cải thiện (Luchsinger và cộng sự, 2016).

Một nhóm thuốc rất phổ biến và hiệu quả khác là nhóm chất chủ vận thụ thể peptide 1 (GLP-1) giống glucagon hiện có nhiều loại thuốc khác nhau trên thị trường để điều trị bệnh đái tháo đường týp 2 (Dhillon, 2018; Müller và cộng sự, 2019; Schmidt và cộng sự, 2014).

Kích hoạt thụ thể GLP-1 có thể làm giảm tín hiệu insulin (Campbell & Drucker, 2013; Hölscher, 2019; Long-Smithet al., 2013; Madsbad và cộng sự, 2011; Chu và cộng sự, 2019).

Ngoài ra, chất tương tự GLP{0}}không ảnh hưởng đến mức đường huyết ở người có đường huyết bình thường (Wadden và cộng sự, 2013) và do đó có thể được sử dụng một cách an toàn cho những bệnh nhân không mắc bệnh tiểu đường nhưng có rối loạn thoái hóa thần kinh mãn tính.

5|PROTEIN GIỐNG GLUCAGON 1

GLP-1 là một hormone peptide chứa 30–31 axit amin. Nó đóng vai trò truyền tín hiệu sinh lý quan trọng để kiểm soát quá trình trao đổi chất và sử dụng năng lượng của tế bào (Baggio & Drucker, 2007). Thụ thể GLP{6}} kết hợp với G-protein thuộc họ thụ thể Loại B.

Các thụ thể khác của glucagon, thụ thể GLP-2 và thụ thể polypeptide/polypeptide ức chế dạ dày (GIP) phụ thuộc glucose thuộc cùng một nhóm.

Chất chủ vận liên kết với thụ thể sẽ kích hoạt adenylyl cyclase, tăng mức IP3 và kích hoạt các con đường truyền tín hiệu truyền tin thứ hai của yếu tố tăng trưởng cổ điển có liên quan (xem Hình 1) (Baggio & Drucker, 2007; Doyle & Egan, 2007; Hölscher, 2020a). Thụ thể GLP-1 được biểu hiện trên tế bào thần kinh và được tìm thấy ở hầu hết các khu vực của não, cho thấy GLP-1 đóng vai trò truyền tín hiệu quan trọng (Cork và cộng sự, 2015; Darsalia và cộng sự, 2012, 2013; Trong suốt và cộng sự, 2003; Graham và cộng sự, 2020; Hamilton & Holscher, 2009; Lee và cộng sự, 2011; Li và cộng sự, 2009; , 2011).

Thụ thể thường không được biểu hiện ở mức cao trong các tế bào thần kinh đệm, nhưng mật độ thụ thể tăng lên sau khi phản ứng viêm được kích hoạt trong não, cho thấy rằng nó đóng vai trò kiểm soát tình trạng viêm (Chowen và cộng sự, 1999; Leeet cộng sự, 2011; Ohshima và cộng sự). cộng sự, 2015). GLP-1 được biểu hiện trong tế bào thần kinh đệm và có đặc tính chống viêm.

GLP-1 được coi là cytokine chống viêm và làm giảm sự giải phóng các cytokine gây viêm (Iwai và cộng sự, 2006; Kappe và cộng sự, 2012).

Ở những bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường týp 2, exendin bắt chước GLP-1 (exenatide) làm giảm mức độ của các loại oxy phản ứng (ROS) và yếu tố hạt nhân-κB(NF-κB) cũng như biểu hiện mRNA của pro - các cytokine gây viêm TNF- và IL-1ß trong tế bào đơn nhân trong máu (Chaudhuri và cộng sự, 2012).

HÌNH 1 GLP-1 và các con đường truyền tín hiệu tế bào truyền tin thứ hai do GIP gây ra, kiểm soát việc sử dụng năng lượng, nguyên phân, giảm thiểu, biểu hiện gen, tự thực, ức chế apoptosis, điều chế các kênh ion, tăng trưởng và sửa chữa tế bào cũng như phản ứng của tế bào đối với quá trình oxy hóa căng thẳng. Chức năng thần kinh và hoạt động của khớp thần kinh cũng như phản ứng viêm của microglia bị ảnh hưởng bởi các quá trình này.

Chuyển thể từ (Hölscher, 2018). Chữ viết tắt: GLP-1R, thụ thể peptide 1 giống glucagon; GIPR, thụ thể polypeptide ức chế dạ dày/polypeptide insulinotropic phụ thuộc glucose; PKA, protein kinase A; PLC, phospholipase C; PI3K, phosphoinositit 3 kinase; PKB, protein kinase B; AC, adenylate cyclase; EPAC, trao đổi protein được kích hoạt trực tiếp bởi cAMP; MAPK, protein kinase được hoạt hóa bằng mitogen; mTOR, mục tiêu của rapamycin ở động vật có vú; ERK, kinase được điều hòa tín hiệu ngoại bào; CREB, protein liên kết với yếu tố đáp ứng AMP tuần hoàn; P90RSK, ribosome S6 kinase; PPAR, họ thụ thể được kích hoạt peroxisomeproliferator; kinase MEK1/2, MAPK hoặc ERK; PGC-1 , chất đồng hoạt hóa thụ thể được kích hoạt bởi chất tăng sinh peroxisome 1- ;c-Raf, sarcoma xơ hóa tăng tốc nhanh chóng (Raf) proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Mcl1, protein ung thư bạch cầu tế bào dòng tủy-1; Casp-9, caspase 9; Casp-3, caspase 3; Bax, Bik, Bcl{26}}sát thủ tương tác.

For more information:1950477648nn@gmail.com