Đặc tính bảo vệ của GLP-1 và các hormone peptide liên quan trong rối loạn thoái hóa thần kinh Phần 4

20|DUAL GLP-1/GIP THỤ THỂ BẢO VỆ Ở ĐỘNG VẬT MÔ HÌNH BỆNH PARKINSON

Khi so sánh trực tiếp giữa các chất tương tự GLP-1, chất tương tự GIP,oxyntomodulin và DA1-JC, chúng tôi nhận thấy rằng DA1-JC có khả năng bảo vệ tốt nhất các tế bào SH-SY5Y khỏi stress rotenone (Jalewa et cộng sự, 2016).

Oxyntomodulin là một chất nội tiết quan trọng có thể ảnh hưởng đến việc tiết axit dạ dày và nhu động đường tiêu hóa, giúp chúng ta tiêu hóa thức ăn. Tuy nhiên, nghiên cứu mới nhất đã phát hiện ra rằng oxyntomodulin cũng có thể có tác động tích cực đến trí nhớ của chúng ta.

Đầu tiên, oxyntomodulin có thể thúc đẩy sự kết nối giữa các tế bào thần kinh và cải thiện khả năng học tập cũng như trí nhớ. Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng oxyntomodulin có thể làm tăng giải phóng một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng gọi là acetylcholine, chất này đóng vai trò quan trọng trong não. Acetylcholine có thể thúc đẩy sự kết nối giữa các tế bào thần kinh và tăng cường tính dễ bị kích thích của tế bào thần kinh, từ đó cải thiện khả năng học tập và trí nhớ.

Thứ hai, oxyntomodulin cũng có thể thúc đẩy sự phát triển và sửa chữa tế bào thần kinh. Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng oxyntomodulin có thể làm tăng mức độ của một yếu tố tăng trưởng quan trọng gọi là BDNF, yếu tố này cũng đóng vai trò quan trọng trong não. BDNF có thể thúc đẩy sự phát triển và sửa chữa các tế bào thần kinh, đồng thời tăng cường kết nối giữa các tế bào thần kinh, từ đó cải thiện khả năng học tập và trí nhớ.

Cuối cùng, oxyntomodulin cũng có thể thúc đẩy giấc ngủ và cải thiện hiệu quả củng cố trí nhớ. Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng giấc ngủ rất quan trọng trong việc củng cố trí nhớ và oxyntomodulin có thể ảnh hưởng đến giấc ngủ. Oxyntomodulin có thể làm giảm mức độ chất dẫn truyền thần kinh gọi là histamine trong não, chất này có thể kích thích con người và ảnh hưởng đến giấc ngủ. Bằng cách giảm mức độ histamine, oxyntomodulin có thể thúc đẩy giấc ngủ và cải thiện hiệu quả củng cố trí nhớ.

Vì vậy, oxyntomodulin có tác động tích cực đến trí nhớ của chúng ta. Bằng cách thúc đẩy sự kết nối và phát triển giữa các tế bào thần kinh cũng như cải thiện chất lượng giấc ngủ, oxyntomodulin có thể giúp chúng ta cải thiện khả năng học tập và trí nhớ. Đồng thời, chúng ta cũng cần chú ý duy trì chế độ ăn uống và lối sống lành mạnh để giảm thiểu nguy cơ tiết axit dạ dày quá mức, từ đó duy trì cơ thể và trí não khỏe mạnh. Có thể thấy, chúng ta cần cải thiện trí nhớ và Cistanche có thể cải thiện trí nhớ của chúng ta một cách đáng kể vì Cistanche là một loại thuốc cổ truyền của Trung Quốc có nhiều tác dụng độc đáo, một trong số đó là cải thiện trí nhớ. Hiệu quả của Cistanche đến từ các thành phần hoạt chất khác nhau mà nó chứa, bao gồm axit tannic, polysacarit, glycoside flavonoid, v.v., có thể thúc đẩy sức khỏe não bộ theo nhiều cách.

Bấm biết bổ sung để cải thiện trí nhớ

Kết quả này xác nhận các nghiên cứu trước đây đã chứng minh rằng GIP có thể bổ sung một cách hiệp lực vào tác dụng bảo vệ của quá trình kích hoạt thụ thể GLP-1. DA1-JC đã cho thấy tác dụng bảo vệ trên mô hình chuột MPTP đối với bệnh Parkinson. Sự suy giảm khả năng vận động đã giảm bớt và các khớp thần kinh được bảo vệ khỏi căng thẳng. Các tế bào thần kinh Dopamine cũng được bảo vệ khỏi độc tính MPTP.

Tình trạng viêm mãn tính ở não do nồng độ MPTP và BDNF trong não gây ra đã được cải thiện (Cao và cộng sự, 2016; Ji, Xue, Lijun, và cộng sự, 2016). Tuy nhiên, khi so sánh trực tiếp với các chất chủ vận thụ thể GIP và GLP-1 đơn lẻ, DA1-JC không cho thấy tác dụng cải thiện (Li, Liu, Li, & Holscher, 2016; Liu, Jalewa, và cộng sự, 2015). Sau đó, chúng tôi đã thử nghiệm DA{6}}JC trên mô hình chuột 6-OHDA mắc bệnh Parkinson.

DA1-JC đã cải thiện hoạt động vận động, tuy nhiên các tế bào thần kinh dopamine trong SN được bảo vệ khỏi độc tính ở một mức độ nào đó. Mức Dopamine trong hạch nền được cải thiện sau khi điều trị 6-OHDA nhưng không đạt đến mức như ở chuột không bị tổn thương.

Mức độ của yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ thần kinh đệm (GDNF), một yếu tố tăng trưởng bảo vệ các tế bào thần kinh dopamine (Airaksinen& Saarma, 2002), cũng được cải thiện nhờ DA1-JC. Hơn nữa, tín hiệu tế bào truyền tin thứ hai của Aktand CREB có liên quan đến hoạt động của yếu tố tăng trưởng đã được cải thiện. Quá trình tự thực bào cũng đã được DA{3}}JC bình thường hóa (Jalewa và cộng sự, 2017).

Khi so sánh trực tiếp, DA{0}}CH có hiệu quả hơn liraglutide trong mô hình chuột MPTP của bệnh Parkinson. DA3-CH vượt trội hơn trong các bài kiểm tra vận động và bảo vệ tế bào thần kinh dopamine (Yuan và cộng sự, 2017). Trong một thử nghiệm tiếp theo, liraglutide, DA1-JC, DA4-JC và DA5-CH được so sánh với liều lượng bằng nhau trong mô hình MPTP.

Điều quan trọng là các chất chủ vận kép DA{0}}JC và DA{1}}CH thể hiện khả năng vượt qua BBB được nâng cao mang lại khả năng bảo vệ thần kinh tốt nhất. Trong các bài kiểm tra vận động rotarod và kiểm tra độ bám, DA{2}}CH có hiệu quả tốt nhất trong việc cải thiện tình trạng suy giảm vận động.

Các tế bào thần kinh Dopamine trong SN được DA5-CH vàDA4-JC bảo vệ tốt hơn so với các loại thuốc peptide khác. Mức độ của các cytokine tiền viêm thấp nhất ở những động vật được điều trị bằng DA5-CH và mức GDNF trong não tăng nhiều nhất nhờ DA4-JC. Khả năng bảo vệ khớp thần kinh đạt mức cao nhất nhờ xử lý DA4-JC và DA5-CH, trong khi DA1-JC và liraglutide không hiệu quả lắm (Hình 2) (Feng và cộng sự, 2018).

Trong một nghiên cứu tiếp theo, khi so sánh trực tiếp giữa DA5-CH và exendin-4, DA5 hiệu quả hơn trên mô hình chuột MPTP. Khi thử nghiệm các liều lượng khác nhau, DA5-CH có hiệu quả trong việc bảo vệ não ở liều thấp hơn nhiều so với exendin-4 (Zhang và cộng sự, 2020).

Khi so sánh DA5-CH với liraglutide ở liều lượng bằng nhau trong cùng một mô hình động vật mắc bệnh Parkinson, DA5-CH có hiệu quả hơn trong việc giảm quá trình peroxy hóa lipid, giảm số lượng tế bào thần kinh tự hủy trong SN và bình thường hóa quá trình tự thực trong cơ thể. SN và thể vân. Điều quan trọng là ty thể được bảo vệ khỏi hiện tượng thực bào nguyên phân bằng cách giảm tỷ lệ Bax/Bcl{2}} (Zhang và cộng sự, 2020).

Trong một nghiên cứu tiếp theo, thử nghiệm so sánh gián tiếp DA5-CH với exendin-4 trong 6-mô hình chuột OHDA mắc bệnh Parkinson, Da5-CH có hiệu quả hơn trong việc bình thường hóa hoạt động vận động , tăng nồng độ dopamine ở thể vân, giảm sự mất mát các tế bào thần kinh dopamine trong SN pars compacta, giảm phản ứng viêm mãn tính và mức độ của các cytokine gây viêm trong não, cải thiện quá trình phân bào và quá trình tự thực, bình thường hóa quá trình truyền tín hiệu insulin và giảm lượng -synuclein (Zhang và cộng sự, 2021).

Vì exendin-4 đã cho thấy tác dụng bảo vệ thần kinh tốt ở bệnh nhân mắc bệnh Parkinson (Cheong và cộng sự, 2020), nên kết quả rất đáng khích lệ và cho thấy DA5-CH có thể hiệu quả hơn trên phòng khám.

HÌNH 2 So sánh trực tiếp giữa ba chất chủ vận kép và liraglutide trong mô hình chuột MPTP mắc bệnh Parkinson (PD). (a) Hiệu suất động cơ trong thử nghiệm rotarod.
Chất chủ vận kép DA4-JC và DA5-CH có thể thâm nhập BBB tốt nhất là hiệu quả nhất. *P < 0,05 so với đối chứng; #P < 0,05 so với nhóm MPTP; $P < 0,05 so với nhóm liraglutide + MPTP. %P < 0,05 so với nhóm DA-JC1+ MPTP, %P < 0,05 so với nhóm DA1-JC + MPTP. (b): Bài kiểm tra độ bám tay cũng cho kết quả tương tự. *P < 0,05 so với đối chứng; #P < 0,05 so với nhóm MPTP; $P < 0,05 so với nhóm liraglutide + MPTP. %P < 0,05 so với DA{17}}JC + MPTPgroup. (c) Bảo vệ các tế bào thần kinh dopamine ở chất đen (SN). Định lượng tế bào thần kinh dương tính với TH trong SN cho thấy các chất chủ vận kép DA4-JC và DA{21}}CH lại hoạt động hiệu quả nhất. *P < 0,05 so với nhóm đối chứng; #P < 0,05 so với nhóm MPTP; $P < 0,05so với nhóm Liraglutide; $P < 0,05 so với nhóm liraglutide; %P < 0,05 so với nhóm DA-JC1; %P < 0,05 so với nhóm DA-JC1.

Hiển thị là hình ảnh đại diện, thanh tỷ lệ=200 μm. ( d ) Định lượng Western blot các cytokine gây viêm và yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ tế bào thần kinh đệm (GDNF) trong não. (a,b) Tất cả các peptide được thử nghiệm đều làm giảm các cytokine gây viêm. (c) DA4-JC là phương pháp tốt nhất trong việc bình thường hóa biểu hiện GDNF trong não. Chuyển thể từ (Feng và cộng sự, 2018).

21|DUAL GLP-1/BÁC NHÀ THUẬN NHẬN GIP LÀ MÔ HÌNH ĐỘNG VẬT BẢO VỆ BỆNH INALZHEIMER

Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, DA{0}}CH cho thấy tác dụng bảo vệ thần kinh trên mô hình chuột APP/PS1 mắc bệnh Alzheimer. DA3-CH đã cải thiện khả năng học tập và trí nhớ về các nhiệm vụ trong mê cung nước và giảm lượng mảng bám amyloid trong não. Căng thẳng của lưới nội chất và mức độ dấu ấn sinh học tự thực cũng được cải thiện nhờ DA3-CH (Panagakiet al., 2018).

Khi so sánh trực tiếp giữa liraglutide và DA{0}}JC, chất chủ vận kép vượt trội hơn trong việc cải thiện sự hình thành trí nhớ và tăng cường độ dẻo khớp thần kinh lâu dài ở vùng hải mã của chuột APP/PS1. Hơn nữa, DA4-JC có hiệu quả hơn trong việc giảm mức độ mảng bám amyloid. Tình trạng viêm mãn tính thể hiện ở hoạt hóa vi mô và mức độ của các cytokine gây viêm đã giảm mạnh hơn nhờ DA4-JC (Hình 3) (Maskery và cộng sự, 2020).

DA5-CH cũng cho thấy tác dụng bảo vệ tốt trong mẫu chuột APP/PS1. DA5-CH đã cải thiện trí nhớ làm việc và không gian, đồng thời hạ thấp mảng bám amyloid và mức protein tau bị phosphoryl hóa trong não. Trong các bản ghi điện sinh lý, DA5-CH có thể đảo ngược sự suy giảm độ dẻo của khớp thần kinh (LTP) trong hồi hải mã.

Ngoài ra, tín hiệu insulin DA5-CH đã bình thường hóa và tín hiệu truyền tin thứ hai PI3K và AKT (Cao và cộng sự, 2018). Mô hình giải mẫn cảm insulin trong não của chuột icv streptozotocin (STZ) được coi là mô hình của bệnh Alzheimer lẻ tẻ (Lester-Coll và cộng sự, 2006; Moloney và cộng sự, 2010; Steen và cộng sự, 2005; Talbot và cộng sự ., 2012).

Việc nâng cao mức độ GLP-1 có hiệu quả trong việc đảo ngược quá trình giải mẫn cảm với insulin trong mô hình này (Knezovic và cộng sự, 2018). Khi thử nghiệm DA{2}}JC trong mô hình streptozotocin, việc điều trị bằng thuốc đã cải thiện sự hình thành trí nhớ và giảm mức độ tau bị phosphoryl hóa trong não. DA4-JC cũng làm giảm phản ứng viêm mãn tính.

Quá trình chết tế bào và quá trình thực bào giảm thiểu do DA{0}}JC và tín hiệu insulin được điều chỉnh lại như thể hiện qua việc giảm mức độ phốt pho-IRS1Ser1101 và tăng mức độ phospho-AktSer473 trong não (Shi và cộng sự, 2017). Trong một nghiên cứu riêng biệt, DA5-CH cho thấy tác dụng bảo vệ thần kinh tốt trên mô hình chuột streptozotocin. Sự phosphoryl hóa Tau trong não đã giảm đi, tín hiệu insulin được bình thường hóa và các dấu hiệu viêm nhiễm giảm đi.

Trong bản ghi điện não đồ, việc tiêm streptozotocin icv làm giảm nhịp theta và việc điều trị bằng DA5-CH đã đảo ngược tình trạng suy giảm này (Li và cộng sự, 2020). Vì liraglutide đã cho thấy tác dụng bảo vệ trong thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn II ở bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer nên kết quả là được báo cáo ở đây gợi ý rằng DA4-JC và DA5-CH có thể có tác dụng vượt trội trong việc làm chậm sự tiến triển của bệnh.

HÌNH 3 So sánh tác dụng của chất chủ vận kép DA4-JC với tác dụng của liraglutide song song trong mô hình APP/PS1 của bệnh Alzheimer (AD). (a) Thời gian tiếp thu để huấn luyện mê cung nước. Chất chủ vận kép cải thiện thời gian học tập tốt hơn liraglutide. (b) Thăm dò tỷ lệ phần trăm thời gian bơi của góc phần tư mục tiêu. Trong thử nghiệm thu hồi này, DA4-JC vượt trội hơn về khả năng củng cố và thu hồi bộ nhớ so với liraglutide.

Các đường bơi mẫu được hiển thị bên dưới. (c) Định lượng tải lượng mảng bám beta-amyloid trong vỏ não mới. DA4-JC có hiệu quả hơn trong việc giảm lượng theamyloid so với mẫu liraglutide. Ảnh vi thể được hiển thị: A=WT; B=APP/PS1 Sal; C=APP/PS1 lira; D=APP/PS1 DA4-JC.Thanh tỷ lệ=50 μm. (d) Định lượng các cytokine gây viêm trong não. DA4-JC có hiệu quả hơn trong việc giảm phản ứng viêm mãn tính. *P < 0,05; Các dải mẫu được hiển thị. Chuyển thể từ (Maskery và cộng sự, 2020).

22|DUAL GLP-1/Thuốc thụ thể GIP CÓ THỂ BẢO VỆ TRONG CÁC MÔ HÌNH ĐỘNG VẬT ĐỘT QUỴ VÀ ĐỘNG CƠ

Chúng tôi đã thử nghiệm chất chủ vận kép DA1-JC trong mô hình truyền dịch ratreperfusion MCAO và so sánh nó với chất tương tự GLP-1 Val(8)-GLP-1(glu-PAL). Các nhóm được điều trị bằng thuốc cho thấy điểm số về rối loạn chức năng thần kinh, kích thước vùng nhồi máu não và tỷ lệ tế bào thần kinh tự chết trong não giảm đi.

Ngoài ra, mức độ của dấu hiệu phân bào Bax và dấu hiệu viêm iNOS đã giảm, trong khi đó mức độ của dấu hiệu phân bào Bcl-2 lại tăng đáng kể. DA1-JC có hiệu quả hơn trong việc bảo vệ chống thoái hóa thần kinh so với Val(8)-GLP-1(glu-PAL), vì các biện pháp đo lường rối loạn chức năng thần kinh, kích thước nhồi máu não và biểu hiện của Bcl-2 đã được cải thiện , trong khi tỷ lệ tế bào thần kinh tự hủy và mức Bax và iNOS thấp hơn trong nhóm DA{7}}JC (Han và cộng sự, 2016).

Trong mô hình chuột phát sinh động kinh do pilocarpine gây ra, DA{1}}CH đã làm giảm sự kích hoạt của microglia và tế bào hình sao cũng như sự giải phóng liên quan của các cytokine gây viêm trong não.

Hơn nữa, DA3-CH làm giảm hàm lượng Bax protein hỗ trợ quá trình apoptotic của ty thể trong khi tăng mức độ protein chống apoptotic Bcl-2. DA3-CH bảo vệ tế bào thần kinh khỏi nhiễm độc thần kinh ở vùng hải mã CA1 được đánh giá bằng cách định lượng số lượng tế bào thần kinh.

Những phát hiện này trong hai mô hình rối loạn thoái hóa thần kinh khác nhau chứng minh chất chủ vận DualGLP-1/GIP có các đặc tính bảo vệ thần kinh chung cho thấy rằng những loại thuốc này có thể có tác dụng bảo vệ trong việc điều trị các tình trạng này.

23|PHẦN KẾT LUẬN

Có bằng chứng tiền lâm sàng rõ ràng cho thấy chất chủ vận thụ thể GLP-1 và GIP có tác dụng bảo vệ thần kinh trong nhiều loại rối loạn thoái hóa thần kinh.

Quan sát cho thấy chúng làm giảm phản ứng viêm mãn tính, bình thường hóa insulin và tín hiệu của yếu tố tăng trưởng khác, tăng cường sử dụng năng lượng và bảo vệ ty thể có thể giải thích tại sao những loại thuốc này có tác dụng bảo vệ trong nhiều loại rối loạn thoái hóa thần kinh có chung các đặc điểm bệnh lý này.

Chất chủ vận thụ thể GLP-1/GIP kép có thể hiệu quả hơn chất chủ vận thụ thể đơn và khả năng vượt qua BBB là thông số chính quyết định hiệu lực của chúng.

Kết quả đầu tiên từ các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer hoặc chất chủ vận thụ thể GLP-1 thử nghiệm bệnh Parkinson cho thấy tác dụng bảo vệ rõ ràng và là bằng chứng cho thấy chiến lược nghiên cứu này là khả thi.

Các loại thuốc cải tiến được thiết kế để điều trị các bệnh về hệ thần kinh trung ương và có thể vượt qua BBB với tốc độ tốt hơn so với các chất chủ vận thụ thể GLP-1 đã được phát triển để tồn tại trong máu trong thời gian dài hơn nhằm điều trị bệnh đái tháo đường týp 2 hứa hẹn sẽ có hiệu quả hơn trong việc điều trị bệnh Alzheimer hoặc bệnh Parkinson.

Thuốc chủ vận thụ thể kép được thiết kế để vượt qua BBB hiện là ứng cử viên tốt nhất cho các phương pháp điều trị mới cho các rối loạn thoái hóa thần kinh như vậy.

23.1|Danh pháp của mục tiêu và phối tử

Các mục tiêu protein và phối tử chính trong bài viết này được siêu liên kết với các mục tương ứng trong Hướng dẫn Dược lý học IUPHAR/BPS http://www.guidetopharmacology.org và được lưu trữ vĩnh viễn trong Hướng dẫn ngắn gọn về Dược lý học 2019/20(Alexander, Christopoulos, et al., 2019; Alexander, Fabbro và cộng sự, 2019; Alexander, Mathie và cộng sự, 2019).

XUNG ĐỘT LỢI ÍCH

Tác giả là nhà phát minh có tên tuổi về các bằng sáng chế và đơn xin cấp bằng sáng chế đề cập đến việc sử dụng chất chủ vận thụ thể GLP-1, GIP và chất chủ vận thụ thể GLP-1/GIP kép để điều trị rối loạn thoái hóa thần kinh. Các bằng sáng chế thuộc sở hữu của Đại học Ulster và Đại học Lancaster, Vương quốc Anh. Ông là CSO của công ty Kariya Pharmaceuticals.

BÁO CÁO SẴN SÀNG DỮ LIỆU

Đây là một đánh giá và tất cả dữ liệu trong bài viết này đã được xuất bản ở nơi khác.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.Abdel-Latif, RG, Heeba, GH, Taye, A., & Khalifa, MMA (2018).Lixisenatide, một chất tương tự GLP-1 mới, bảo vệ chống lại tổn thương do thiếu máu não cục bộ/tái tưới máu ở chuột mắc bệnh tiểu đường. Kho lưu trữ dược lý của Naunyn-Schmiedeberg, 391(7), 705–717.

2.Airaksinen, MS, & Saarma, M. (2002). Họ GDNF: Tín hiệu, chức năng sinh học và giá trị trị liệu. Tạp chí Tự nhiên Khoa học thần kinh,3(5), 383–394.

3.Aisen, PS (2002). Tiềm năng của thuốc chống viêm trong điều trị bệnh Alzheimer. Thần kinh học Lancet, 1(5), 279–284.

4. Akimoto, H., Negishi, A., Oshima, S., Wakiyama, H., Okita, M., Horii, N.,Inoue, N., Ohshima, S., & Kobayashi, D. (2020) . Thuốc trị đái tháo đường giúp giảm nguy cơ mắc bệnh Alzheimer ở ​​bệnh nhân đái tháo đường týp 2 sử dụng FAERS. Tạp chí Bệnh Alzheimer và Chứng mất trí nhớ khác của Mỹ, 35,1533317519899546.

5.Akiyama, H., Barger, S., Barnum, S., Bradt, B., Bauer, J., Cole, GM, Cooper, NR, Eikelenboom, P., Emmerling, M., Fiebich, BL, Finch , CE, Frautschy, S., Griffin, WS, Hampel, H., Hull, M.,Landreth, G., Lue, L., Mrak, R., Mackenzie, IR, … Wyss-Coray, T.(2000 ). Viêm và bệnh Alzheimer. Sinh học thần kinh của sự lão hóa,21(3), 383–421.

6.Aksoy, D., Solmaz, V., Cavusoglu, T., Meral, A., Ates, U., & Erbas, O.(2017). Tác dụng bảo vệ thần kinh của exenatide trong mô hình chuột gây ra bệnh Parkinson do rotenone. Tạp chí Khoa học Y tế Hoa Kỳ, 354(3), 319–324.
7. Alexander, SPH, Christopoulos, A., Davenport, AP, Kelly, E.,Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Armstrong, JF, Faccenda, E.,Harding, SD, Pawson, AJ, Cộng tác viên Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA và CGTP. (2019). HƯỚNG DẪN SÚC LẬP VỀ DƯỢC PHẨM 2019/20: Các thụ thể kết hợp với protein G. Tạp chí Dược học Anh, 176(Bổ sung 1), S21–S141.

8. Alexander, SPH, Fabbro, D., Kelly, E., Mathie, A., Peters, JA, Veale,EL, Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ, Sharman, JL, Cộng tác viên Southan, C., Davies, JA và CGTP.(2019). HƯỚNG DẪN SÚC LẬP VỀ DƯỢC PHẨM 2019/20: Thụ thể xúc tác. Tạp chí Dược học Anh, 176(Bổ sung 1),S247–S296.

9. Alexander, SPH, Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Striessnig, J., Kelly, E., Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ, Sharman, JL, Cộng tác viên Southan, C., Davies, JA và CGTP. (2019). HƯỚNG DẪN SÚC LẬP VỀ DƯỢC PHẨM 2019/20: Kênh ion. Tạp chí Dược học Anh, 176(Phụ lục 1), S142–S228.

10. Allen, SJ, Watson, JJ, Shoemark, DK, Barua, NU, & Patel, NK(2013). GDNF, NGF và BDNF là những lựa chọn điều trị cho bệnh thoái hóa thần kinh. Dược lý & Trị ​​liệu, 138(2), 155–175.

For more information:1950477648nn@gmail.com