Đặc tính bảo vệ của GLP-1 và các hormone peptide liên quan trong rối loạn thoái hóa thần kinh Phần 2

6|GLP-1 MIMETICS CÓ ĐẶC TÍNH KHÁNG VIÊM

Các bệnh thoái hóa thần kinh tiến triển cũng như đột quỵ gây ra phản ứng viêm mãn tính trong não (Clark & ​​Vissel, 2018; deOliveira Manoel & Macdonald, 2018; Ferrari & Tarelli, 2011; Lukiw & Bazan, 2000).

Khi xu hướng già hóa dân số tiếp tục gia tăng, các bệnh thoái hóa đã trở thành một chủ đề được quan tâm lớn. Nhiều người cho rằng trí nhớ sẽ suy yếu dần theo tuổi tác. Tuy nhiên, đây không phải là trường hợp. Trí nhớ của hầu hết người cao tuổi không thay đổi đáng kể dưới ảnh hưởng của các bệnh thoái hóa.

Bệnh thoái hóa thường ảnh hưởng đến mô thần kinh, dẫn đến các vấn đề như suy giảm trí tuệ và rối loạn chức năng nhận thức. Ví dụ, bệnh Alzheimer là một bệnh thoái hóa phổ biến gây ra cái chết và teo các tế bào thần kinh trong não, từ đó ảnh hưởng đến các chức năng như học tập, vận động, suy nghĩ và trí nhớ. Vậy bệnh thoái hóa có ảnh hưởng như thế nào đến trí nhớ?

Nghiên cứu mới nhất cho thấy tác động của bệnh thoái hóa đến trí nhớ là không tuyệt đối. Mặc dù những căn bệnh này có thể ảnh hưởng đến trí nhớ của người cao tuổi ở một mức độ nhất định nhưng tác động này không nhất thiết gây tử vong hoặc không thể khắc phục được. Ngược lại, nhiều người cao tuổi vẫn có thể duy trì trí nhớ tốt sau khi mắc các bệnh thoái hóa, thậm chí có thể cải thiện trí nhớ thông qua các biện pháp tự quản lý và điều trị tích cực.

Ví dụ, người cao tuổi có thể duy trì trí nhớ tốt bằng cách phát triển thói quen sống lành mạnh. Các biện pháp như duy trì tập thể dục vừa phải, ăn uống cân bằng, ngủ đủ giấc và duy trì các hoạt động xã hội cũng như hoạt động học tập có thể làm giảm tác động của bệnh thoái hóa lên trí nhớ một cách hiệu quả.

Ngoài ra, người cao tuổi còn có thể tăng cường trí nhớ thông qua việc học tập và rèn luyện liên tục. Chẳng hạn như rèn luyện trí nhớ, học hỏi kiến ​​thức mới, chơi các trò chơi trí tuệ, tham gia các hoạt động xã hội, v.v. có thể giúp người cao tuổi duy trì sức sống và sự nhạy bén của trí nhớ. Bằng cách này, ngay cả khi người già mắc các bệnh thoái hóa thì trí nhớ của họ vẫn có thể được duy trì ở mức tương đối tốt.

Tóm lại, không có mối liên hệ tất yếu nào giữa bệnh thoái hóa và trí nhớ, chúng ta có thể bảo vệ và tăng cường trí nhớ thông qua một loạt các biện pháp hữu hiệu. Người cao tuổi cần giữ thái độ tích cực, tự tin, nắm bắt mọi cơ hội trong cuộc sống, tham gia nhiều hơn vào các hoạt động xã hội và học tập, tích cực trau dồi khả năng ghi nhớ để dù mắc các bệnh thoái hóa vẫn có thể sống một cuộc sống trọn vẹn, vui vẻ, hạnh phúc. mạng sống. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche có thể cải thiện trí nhớ một cách đáng kể vì Cistanche có tác dụng chống oxy hóa, chống viêm, chống lão hóa, có thể giúp làm giảm quá trình oxy hóa và các phản ứng viêm trong não, từ đó bảo vệ sức khỏe của con người. hệ thần kinh. Ngoài ra, Cistanche còn có thể thúc đẩy sự phát triển và sửa chữa các tế bào thần kinh, từ đó tăng cường khả năng kết nối và chức năng của mạng lưới thần kinh. Những tác động này có thể giúp cải thiện trí nhớ, khả năng học tập và tốc độ tư duy, đồng thời có thể ngăn ngừa sự xuất hiện của rối loạn chức năng nhận thức và các bệnh thoái hóa thần kinh.

Bấm biết 10 cách cải thiện trí nhớ

Quá trình xuôi dòng thứ cấp này gây ra các tác động thoái hóa thần kinh hơn nữa thông qua việc kích hoạt các tế bào miễn dịch như tế bào vi mô trong não. Những tế bào này giải phóng các cytokine gây viêm và các gốc tự do như oxit nitric (NO), chất gây độc thần kinh (Ayasolla et al., 2004).

Tác động thoái hóa thần kinh của tình trạng viêm mãn tính đóng vai trò chính trong sự tiến triển của bệnh (Arnon & Aharoni, 2009) và nghiên cứu về thuốc chống viêm cho những tình trạng như vậy đang được tiến hành (Aisen, 2002; Cole và cộng sự, 2004; Griffin, 2008; Leeet cộng sự, 2010).

Do đó, điều đáng lưu ý là các chất bắt chước GLP{0}}có đặc tính chống viêm. Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng cả microglia hoạt hóa và tế bào hình sao được kích hoạt, tham gia vào phản ứng miễn dịch/viêm, đều tạo ra biểu hiện thụ thể GLP-1.

Phương pháp điều trị GLP-1 đã ngăn chặn sự giải phóng IL-1 do nội độc tố gây ra bởi các tế bào này (Chowen và cộng sự, 1999; Iwai và cộng sự, 2006; Ohshima và cộng sự, 2015). IL-1ß có tác dụng gây viêm và làm giảm sự dẫn truyền thần kinh đồng thời tăng tín hiệu liên quan đến apoptosis (Rothwell &Hopkins, 1995).

Hơn nữa, exendin-4 có thể làm giảm sự kết dính của bạch cầu đơn nhân với nội mô động mạch chủ trong phản ứng viêm trong xơ vữa động mạch và cũng ngăn ngừa sự giải phóng cytokine và chemokine do lipopolysacarit (LPS) gây ra (Arakawa và cộng sự, 2010) và có thể ngăn ngừa sự tăng tính thấm của vi mạch ( Dozier và cộng sự, 2009).

Chúng tôi đã thử nghiệm tác dụng của liraglutide tương tự GLP-1 trong mô hình chuột APP/PS1 của bệnh Alzheimer, căn bệnh phát triển phản ứng viêm mãn tính trong não.

Liraglutide làm giảm số lượng microglia và astroglia được kích hoạt (McClean và cộng sự, 2011; McClean &Holscher, 2014b). Vì đây có thể là tác động gián tiếp do việc giảm amyloid trong não có thể làm giảm phản ứng viêm, chúng tôi đã tiếp tục nghiên cứu này bằng nghiên cứu thứ hai chỉ đo lường tác động của liraglutide đối với tình trạng viêm.

Việc tiếp xúc với tia X được biết là gây ra phản ứng viêm. Sự biểu hiện của các cytokine gây viêm và nitric oxit synthase sau khi tiếp xúc với tia X vào não chuột đã giảm đáng kể bởi liraglutide (Parthasarathy & Holscher, 2013b).

Hơn nữa, liraglutide làm giảm mức độ hoạt hóa của vi mô và astroglia cũng như mức độ của các cytokine gây viêm trong một nghiên cứu về tình trạng viêm do tiêm palmitate vào não thất (icv) (Barreto-Viannaet al., 2017).

Một nghiên cứu khác thử nghiệm liraglutide trên mô hình chuột 5xFAD của bệnh Alzheimer cho thấy tác dụng chống viêm rõ ràng bằng cách giảm mức độ thần kinh đệm được kích hoạt (Paladugu và cộng sự, 2021). Điều quan trọng là liraglutide cho thấy đặc tính chống viêm rõ ràng trong một nghiên cứu linh trưởng trong đó các oligome amyloid được tiêm vào não thất để tạo ra phản ứng viêm.

Điều trị bằngliraglutide làm giảm viêm, giảm mất khớp thần kinh, cải thiện nhận thức và tái nhạy cảm với tín hiệu insulin (Batistaet al., 2018; Lourenco et al., 2013).

Trong mô hình động vật mắc bệnh Parkinson, chất chủ vận thụ thể GLP-1 cho thấy đặc tính chống viêm tương tự. Trong mô hình chuột MPTP mắc bệnh Parkinson, chúng tôi và những người khác nhận thấy rằng việc kích hoạt microglia và sự gia tăng các cytokine tiền viêm trong não đã giảm đi nhiều nhờ các chất chủ vận thụ thể GLP-1 (Feng và cộng sự, 2018; Liu, Jalewa, và cộng sự, 2015; Zhanget cộng sự, 2015, 2018, 2019).

Ngoài ra, trong mô hình chuột 6-hydroxydopamine (6-OHDA) của bệnh Parkinson, chúng tôi còn nhận thấy sự giảm phản ứng viêm do chất độc gây ra (Jalewa và cộng sự, 2017; Zhang và cộng sự, 2020).

7|GLP-1 MIMETICS CÓ BỆNH BẢO VỆ ARENEURO TRONG MÔ HÌNH ĐỘNG VẬT BỆNH ALZHEIMER

Trong một số mô hình gặm nhấm mắc bệnh Alzheimer, chất chủ vận thụ thể GLP-1 được phát hiện là có tác dụng bảo vệ thần kinh. Thụ thể GLP-1 agonistexendin-4 (exenatide) cho thấy tác dụng bảo vệ trong mô hình chuột biến đổi gen ba biểu hiện protein tiền chất beta amyloid đột biến ở người (APP), presenilin-1 (PSEN1) và tau protein liên kết với vi ống (MAPT) các gen có liên quan đến bệnh Alzheimer khởi phát sớm và chứng mất trí nhớ vùng trán-thái dương (FTD) (Li và cộng sự, 2010). Liraglutide (Victoza) (Courrèges và cộng sự, 2008) cho thấy tác dụng bảo vệ thần kinh trong mô hình chuột tgAPP/PS1 của bệnh Alzheimer.

Mất trí nhớ, suy giảm khả năng dẫn truyền qua khớp thần kinh (điện thế kéo dài;LTP) ở vùng hải mã, mất khớp thần kinh, viêm mãn tính ở não, tải mảng bám amyloid ở vỏ não và tổng mức amyloid trong vỏ não đã giảm nhiều (McClean và cộng sự, 2011). ).

Trong mô hình chuột tripletgAPP/PS1/tau, liraglutide đã cải thiện khả năng học tập và trí nhớ, giảm mức tau và tình trạng rối loạn tăng phosphoryl hóa, tăng quá trình phosphoryl hóa ERK và giảm quá trình phosphoryl hóa JNK, cả hai kinase đều liên quan đến tình trạng viêm.

Hơn nữa, Liraglutide còn làm giảm số lượng tế bào thần kinh thoái hóa ở vùng hải mã và vỏ não (Chen và cộng sự, 2017). Trong các nghiên cứu khác, liraglutide có tác dụng bảo vệ thần kinh ở chuột APP/PS1 từ 14- đến 16-tháng tuổi, cho thấy rằng việc điều trị ngay cả ở các giai đoạn tiến triển hơn của bệnh Alzheimer vẫn có thể mang lại lợi ích (McClean & Holscher, 2014a) .

Trong nghiên cứu mãn tính kéo dài một tháng, liraglutide làm giảm các dấu hiệu bệnh lý chính của bệnh Alzheimer như suy giảm trí nhớ, mất khớp thần kinh, giảm lượng mảng amyloid và tình trạng viêm mãn tính trong não và do đó có khả năng được sử dụng như một phương pháp điều trị dự phòng (McClean và cộng sự, 2015). Các nghiên cứu khác có thể tái tạo tác dụng bảo vệ của liraglutide trên mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer (Holubova và cộng sự, 2018; Parthasarathy &Holscher, 2013a; Qi và cộng sự, 2016; Salles và cộng sự, 2020).

Chất chủ vận thụ thể GLP-1 lixisenatide (Lyxumia®) có tác dụng bảo vệ tương đương trong mô hình APP/PS1 (McClean & Holscher, 2014b). Hơn nữa, Liraglutide còn cho thấy tác dụng bảo vệ trong mô hình bệnh Alzheimer APP/PS1/tau và trên mô hình chuột nơi amyloid được tiêm vào não (Cai và cộng sự, 2014).

Một nghiên cứu đã thất bại trong việc tìm ra tác dụng bảo vệ thần kinh của liraglutide trên hai mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer. Lý do cho điều này có thể là nghiên cứu có một số sai sót. Ví dụ, một mô hình chuột biến đổi gen biểu hiện đột biến LondonAPP đã được sử dụng, mô hình này phát triển chủ yếu các tập hợp amyloid nội bào và rất ít mảng ngoại bào (Dewachter et al., 2000).

Thật không may, các tác giả chỉ đo các mảng amyloid và không có dấu ấn sinh học nào về tín hiệu viêm hoặc yếu tố tăng trưởng trong mô hình này và phát hiện ra rằng liraglutide không có tác dụng gì đối với tải lượng mảng bám (Hansen và cộng sự, 2016).

Liraglutide cho thấy tác dụng bảo vệ ở chuột biểu hiện gen tau đột biến P301L ở người, một mô hình của chứng mất trí nhớ thùy trán. Liraglutide làm giảm tình trạng suy giảm vận động, số lượng rối loạn cũng như tau bị tăng phospho trong não (Hansen, Fabricius và cộng sự, 2015).

Trong mô hình chuột SAMP8 lão hóa nhanh, liraglutide đã cải thiện sự hình thành trí nhớ và giảm mất tế bào thần kinh ở vùng hải mã (Hansen, Barkholt và cộng sự, 2015).

Hơn nữa, Liraglutide còn cải thiện khả năng giải mẫn cảm với insulin và tình trạng viêm mãn tính trong não do tiêm oligome amyloid vào vỏ não của khỉ cynomolgus.

Mức độ dấu hiệu khớp thần kinh cũng được bảo vệ khỏi tác động của amyloid trong não, cho thấy tình trạng mất khớp thần kinh đã được ngăn chặn (Batistaet al., 2018; Lourenco et al., 2013). Điều quan trọng là, chất chủ vận thụ thể GLP-1 có thể bình thường hóa sự tăng sinh và hình thành tế bào thần kinh tiền thân ở vùng hải mã của chuột (During và cộng sự, 2003; Hamilton và cộng sự, 2011; Hunter & Holscher, 2012; Li và cộng sự, 2010; McClean và cộng sự, 2011; Parthasarathy & Holscher, 2013a; Porter, Irwin, và cộng sự, 2010;

Một vai trò sinh lý quan trọng khác của chất bắt chước GLP-1 là nó bảo vệ tế bào chống lại độc tính do căng thẳng nội chất lưới và suy giảm khả năng tự thực (Panagakiet al., 2017; Sharma et al., 2013).

8|GLP-1 MIMETICS HIỂN THỊ HIỆU QUẢ BẢO VỆ TRONG MÔ HÌNH ĐỘNG VẬT BỆNH PARKINSON

GLP-1 exendin bắt chước-4 cho thấy tác dụng bảo vệ tốt ở một số mô hình động vật mắc bệnh Parkinson. Trong mô hình tổn thương 6-OHDA ở chuột, thuốc bảo vệ các tế bào thần kinh dopamine và cải thiện hoạt động vận động (Bertilsson và cộng sự, 2008; Harkavyi và cộng sự, 2008).

Exendin-4 có tác dụng bảo vệ tương tự trên mô hình chuột MPTP mắc bệnh Parkinson (Kim và cộng sự, 2009; Li và cộng sự, 2009). Trong một nghiên cứu riêng biệt, exendin-4 có tác dụng bảo vệ tốt trong mô hình chuột rotenone của bệnh Parkinson.

Rotenone là loại thuốc trừ sâu có thể gây ra bệnh Parkinson ở người (Aksoy và cộng sự, 2017). Cả liraglutide và lixisenatide đều có tác dụng bảo vệ bệnh Parkinson trên mô hình chuột MPTP.

Sự phối hợp vận động đã được cải thiện và các tế bào thần kinh ở chất đen (SN) được bảo vệ bởi cả hai loại thuốc. Mức BAX/BAD của ty thể proapoptotic đã giảm, trong khi tín hiệu truyền tin thứ hai liên quan đến insulin đã được bình thường hóa (Liu, Jalewa, et al., 2015). Gần đây, semaglutide tương tự GLP{4}} kháng protease (Ozempic®) tác dụng kéo dài đã được đưa ra thị trường như một phương pháp điều trị bệnh đái tháo đường týp 2 (Dhillon, 2018).

Trong mô hình chuột MPTP mắc bệnh Parkinson, người ta phát hiện thấy semaglutide có đặc tính bảo vệ thần kinh tốt đối với hoạt động vận động, nồng độ dopamine, tế bào thần kinh dopamine trong SN và giảm viêm cũng như mức -synuclein (Zhang và cộng sự, 2018; Zhanget cộng sự, 2019).

Những kết quả tiền lâm sàng đáng khích lệ này cho thấy rằng chất tương tự GLP-1là một chiến lược khả thi để điều trị bệnh Parkinson (Bae &Song, 2017; Candeias và cộng sự, 2015; Hölscher, 2018; Wicinski và cộng sự, 2019).

9|GLP-1 MIMETICS LÀ MÔ HÌNH BẢO VỆ BỆNH ĐỘNG KINH

Chúng tôi đã thử nghiệm liraglutide tương tự GLP-1 trong mô hình động kinh lithium-pilocarpineanimal. Điều trị một lần mỗi ngày trong 7 ngày sau khi gây ra bệnh động kinh đã làm giảm phản ứng viêm mãn tính trong não thể hiện qua việc giảm số lượng tế bào thần kinh đệm và tế bào hình sao được hoạt hóa cũng như giảm mức độ TNF-a và IL-1ß ở vùng hải mã.

Chất đánh dấu cho quá trình apoptosis của ty thể BAX (Bcl-2-giống như protein 4) đã giảm và yếu tố sống sót của ty thể anti-apoptoticprotein (Bcl-2) được tăng cường nhờ liraglutide (Wang và cộng sự, 2018). Một nghiên cứu khác đã thử nghiệm liraglutide trên hai mô hình động kinh ở động vật khác nhau, mô hình axit kainic (KA) trong vùng đồi thị của chuột về bệnh động kinh thùy thái dương và mô hình chuột WAG/Rij không phát sinh động kinh.

Liraglutide làm giảm sự phát triển các cơn động kinh tự phát ở bệnh động kinh do kainate gây ra. Sự suy giảm trí nhớ và hành vi giống như lo âu trong môi trường mở đã được cải thiện.

Trong bài kiểm tra bơi bắt buộc, liraglutide cho thấy tác dụng chống trầm cảm. Liraglutide không làm thay đổi quá trình gây động kinh làm cơ sở phát triển các cơn vắng mặt ở chuột WAG/Rij nhưng lại cho thấy thuốc chống trầm cảm trong thử nghiệm bơi cưỡng bức (Citraro và cộng sự, 2019).

Một nghiên cứu khác so sánh thuốc chống động kinh levetiracetam với tác dụng của liraglutide, ở các nhóm riêng biệt hoặc kết hợp. Trong mô hình thử nghiệm pentylenetetrazol (PTZ), levetiracetam có đặc tính chống động kinh như mong đợi nhưng lại tăng cường hành vi giống trầm cảm ở chuột. Ngoài ra, Levetiracetam còn gây ra tác dụng gây trầm cảm và suy giảm khả năng duy trì trí nhớ tránh né ở nhóm đối chứng không được điều trị bằng pentylenetetrazol.

Liraglutide trì hoãn nhưng không ngăn ngừa được bệnh động kinh hoàn toàn. Liraglutide ngăn chặn hành vi giống trầm cảm gây ra bởi việc sử dụng pentylenetetrazol và điều trị bằng pentylenetetrazol + levetiracetam.

Sự kết hợp levetiracetam + liraglutide bảo vệ chống lại sự lo lắng và suy giảm do pentylenetetrazol gây ra trong vận động và nhận thức. Sự kết hợp levetiracetam + liraglutide hơn nữa còn có tác dụng chống oxy hóa và chống viêm, đồng thời làm giảm nồng độ nitrite và peroxid hóa lipid trong não, đồng thời làm tăng mức độ giảm glutathione.

Liraglutide riêng lẻ hoặc levetiracetam + liraglutide dưới dạng kết hợp làm tăng mức độ yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não vùng đồi thị (BDNF) (de Souza và cộng sự, 2019).

Trong một nghiên cứu riêng biệt kiểm tra tác dụng của liraglutide trên mô hình chuột nhắt pentylenetetrazol, việc xử lý trước bằng liraglutide đã ngăn ngừa mức độ nghiêm trọng của cơn động kinh, bình thường hóa hoạt động hành vi và nhận thức, giảm stress oxy hóa và thay đổi mức độ dẫn truyền thần kinh như glutamate, dopamine/noradrenaline và serotonin trong não chuột.

Sự biểu hiện của thụ thể GLP{0}} trong não cũng được điều chỉnh tăng lên (Koshal& Kumar, 2016b). Nhóm tương tự đã thử nghiệm liraglutide trong một mô hình bệnh động kinh khác, mô hình giác mạc của chuột, trong đó sự kích thích được gây ra bởi kích thích điện.

Đo lường các thông số tương tự như trong nghiên cứu đầu tiên, họ nhận thấy đặc điểm giống nhau về sự cải thiện và tác dụng bảo vệ thần kinh trong não (Koshal & Kumar, 2016a).

Trong mô hình chuột mắc hội chứng aDravet, một dạng động kinh dai dẳng thường gây ra bởi đột biến dị hợp tử của gen Scn1a đối với kênh natri điều khiển điện áp Nav1.1, liraglutide làm giảm đáng kể các cơn động kinh được ghi lại trong điện não đồ (EEG). Sự suy giảm nhận thức đã được cải thiện và số lượng tế bào thần kinh hoại tử ở vùng hải mã đã giảm do thuốc.

Apoptase kinasecaspase-3 đã được điều chỉnh giảm và hoạt động mTOR được cải thiện. Điều này chứng tỏ rằng quá trình apoptosis đã giảm và tín hiệu của yếu tố tăng trưởng được cải thiện. Ngoài ra, ty thể được bảo vệ bằng cách hạ thấp mức BAX và tăng cường mức Bcl-2 (Liu và cộng sự, 2020). Xem Koshalet al. (2018) để đánh giá về chủ đề này.

10|TÁC DỤNG GLP-1 TRONG THƯƠNG TÍCH ĐỘT QUỴ VÀ TÁI TÁC MÁU

Có nhiều bằng chứng trong tài liệu cho thấy thuốc chủ vận thụ thể GLP-1 có tác dụng bảo vệ hệ thống tim mạch cũng như đột quỵ và thiếu máu cục bộ.

Đặc tính chống viêm và tác dụng bảo vệ thần kinh của những loại thuốc này cho thấy những loại thuốc này có thể hữu ích trong việc điều trị nạn nhân đột quỵ. Exendin-4 cho thấy khả năng bảo vệ thần kinh tốt trong mô hình đột quỵ do tắc động mạch não giữa thoáng qua (MCAO) ở chuột.

Người ta phát hiện ra rằng exendin-4 làm giảm vùng não bị thoái hóa sau khi xảy ra đột quỵ. Về điểm chức năng của hoạt động vận động, nhóm được điều trị bằng thuốc hoạt động tốt hơn (Li và cộng sự, 2009). Trong mô hình thiếu máu não thoáng qua ở chuột nhảy, hiệu quả của việc điều trị bằng exendin-4 đã được đo lường ở vùng CA1 hồi hải mã.

Người ta nhận thấy rằng biểu hiện thụ thể GLP-1 đã tăng lên sau 1 ngày và khả năng phản ứng miễn dịch của thụ thể GLP-1 không chỉ được tìm thấy ở các tế bào thần kinh hình chóp mà còn ở tế bào hình sao và tế bào thần kinh nội tạng GABA. Exendin-4 đã đảo ngược tình trạng tăng động do thiếu máu cục bộ, giảm mất tế bào thần kinh và cũng làm giảm hoạt hóa viêm vi mô theo cách phụ thuộc vào liều lượng (Leeet al., 2011).

Trong một nghiên cứu tái tưới máu đột quỵ MCAO trên chuột, cả semaglutide và liraglutide đều được thử nghiệm. Liraglutide được tiêm dưới dạng bolus để giảm kích thước vùng nhồi máu não tới 90% và cải thiện điểm số thần kinh theo cách phụ thuộc vào liều lượng.

Semaglutide và liraglutide khi tiêm dưới da làm giảm kích thước vùng nhồi máu não lần lượt là 63% và 48%, đồng thời cải thiện điểm vận động ở 72-giờ sau phẫu thuật (Basalayet al., 2019).

Ở chuột mắc bệnh tiểu đường, người ta đã tìm thấy sự điều hòa tăng mức độ protein của enzyme tổng hợp oxit nitric cảm ứng (iNOS) và NADPH oxydase cũng như ức chế biểu hiện enzyme tổng hợp oxit nitric nội mô (eNOS) trong động mạch cảnh của chuột mô hình đột quỵ do tiểu đường.

Lixisenatide có thể làm giảm phản ứng viêm và điều chỉnh lại biểu hiện eNOS. Biểu hiện của iNOS và NADPHoxidase đã giảm và các xét nghiệm thần kinh cho thấy kỹ năng vận động được cải thiện (Abdel-Latif và cộng sự, 2018).

Một nghiên cứu sâu hơn đã thử nghiệm tác dụng bảo vệ thần kinh của exendin-4 sau khi gây thiếu máu não cục bộ. Thuốc làm giảm thể tích vùng nhồi máu và cải thiện tình trạng suy giảm vận động.

Nó cũng làm giảm căng thẳng oxy hóa, gây ra phản ứng viêm và chết tế bào thần kinh sau khi tái tưới máu (Teramotoet al., 2011). Trong một nghiên cứu về đột quỵ của MCAO thử nghiệm tác dụng của exendin-4ở chuột mắc bệnh tiểu đường, tình trạng chết tế bào thần kinh ở vỏ não đã giảm đi nhiều nhờ thuốc. Ngoài ra, có sự giảm thâm nhiễm vi mô và sự gia tăng sự tăng sinh tế bào gốc thần kinh do đột quỵ và sự hình thành nguyên bào thần kinh (Darsalia et al., 2012).

Một nghiên cứu riêng biệt đã xác nhận những kết quả này (Li và cộng sự, 2009). Ngoài ra, Exendin-4 còn có tác dụng bảo vệ khi áp dụng đột quỵ sau MCAO ngay cả ở chuột khỏe mạnh và chuột mắc bệnh tiểu đường. Phản ứng viêm trong não cũng giảm (Darsalia và cộng sự, 2014).

GLP tái tổ hợp ở người-1 đã được thử nghiệm trên cùng một mô hình và cho thấy tác dụng bảo vệ tương tự (Jianget al., 2016). Một nghiên cứu thử nghiệm exendin-4 và liraglutide trong mô hình MCAOđột quỵ ở chuột db/db mắc bệnh tiểu đường cũng cho thấy tác dụng bảo vệ thần kinh tốt (Li, Liu, Jou, & Wang, 2016). Trong một nghiên cứu thử nghiệm tác dụng của exendin-4 trong mô hình chuột bị đột quỵ MCAO, động vật được điều trị cùng với thuốc ức chế đông máu warfarin.

Sự thoái hóa thần kinh do đột quỵ do MCAO gây ra đã giảm đi nhiều và sự biến đổi xuất huyết liên quan đến warfarin cũng giảm ở chuột. Thuốc kích hoạt microglia và mức độ các cytokine gây viêm trong não đã giảm đi nhiều.

Ngoài ra, tầng tín hiệu truyền tin thứ hai PI3K/Akt/GSK-3 được kích hoạt bằng insulin đã được cải thiện về mặt chức năng (Chen và cộng sự, 2016). Liraglutide có các đặc tính bảo vệ tương đương trong mô hình đột quỵ MCAO.

Quá trình apoptosis và stress oxy hóa đã giảm trong não, hoạt động của Akt và kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào (ERK) của liraglutide đã bình thường hóa và các kinase liên quan đến viêm c-junNH2-terminal kinase (JNK) và p38 đã giảm hoạt động (Zhuet al ., 2016).

Chúng tôi đã thử nghiệm semaglutide trên mô hình chuột MCAO. Các động vật được điều trị bằng Semaglutide cho thấy mức độ suy giảm thần kinh giảm trong một số nhiệm vụ về sức mạnh vận động và khả năng cầm nắm.

Kích thước nhồi máu não đã giảm và sự mất tế bào thần kinh ở vùng đồi thị CA1 và CA3 cũng như hồi ngà giảm đi nhiều. Tình trạng viêm mãn tính được thấy ở mức độ vi khuẩn hoạt hóa và hoạt động của p38 MAPK/MKK/c-Jun/NF- Con đường truyền tín hiệu viêm κB p65 đã giảm. Ngoài ra, việc truyền tín hiệu của yếu tố tăng trưởng được cải thiện thể hiện ở mức độ ERK1 và IRS-1 được kích hoạt, đồng thời giảm đường dẫn tín hiệu apoptosis C-raf, ERK2, Bcl-2/BAX, andcaspase-3 đã được quan sát.

Sự hình thành thần kinh cũng đã được bình thường hóa ở hồi răng (Yang và cộng sự, 2019). Điều quan trọng là tác động của GLP{1}} lên các thông số tim mạch được phát hiện là không phụ thuộc vào mức đường huyết.

Trong một nghiên cứu thử nghiệm liraglutide cùng với nhóm metformin ở chuột mắc bệnh tiểu đường, người ta phát hiện ra rằng metformin không cho thấy đặc tính bảo vệ thần kinh tương đương như liraglutide, mặc dù cả hai loại thuốc này đều kiểm soát hiệu quả lượng đường trong máu (Filchenkoet al., 2018).

11|XÉT NGHIỆM LÂM SÀNG CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH

Trong một thử nghiệm lâm sàng mù đôi, đối chứng giả dược thử nghiệm liraglutide ở những người mắc bệnh đái tháo đường týp 2 và có nguy cơ tim mạch (LEADERtrial), tác động lên các biến cố tim mạch đã được thử nghiệm. Tổng cộng có 9340 bệnh nhân được theo dõi trong 3,8 năm.

Ít bệnh nhân tử vong do nguyên nhân tim mạch hơn ở nhóm dùng liraglutide (Marso và cộng sự, 2016). Trong một thử nghiệm lâm sàng mù đôi, đối chứng giả dược riêng biệt thử nghiệm chất chủ vận thụ thể GLP-1 dulaglutide (thử nghiệm REWIND), 9900 người mắc bệnh đái tháo đường týp 2 và các yếu tố nguy cơ tim mạch đã được theo dõi trong 2 năm và được xét nghiệm kết hợp 6 tháng một lần. kết quả chính của đột quỵ, nhồi máu cơ tim hoặc tử vong do tim mạch hoặc không rõ nguyên nhân.

Thử nghiệm cho thấy giảm nguy cơ phát triển tình trạng suy giảm chức năng tim mạch và kết quả phụ là nguy cơ phát triển tình trạng suy giảm nhận thức đã giảm 14% nhờ dulaglutide (Cukierman-Yaffe và cộng sự, 2020).

Để biết thêm chi tiết về chủ đề này, vui lòng tham khảo các bài đánh giá (Darsalia và cộng sự, 2018; Erbilet cộng sự, 2019; Groeneveld và cộng sự, 2016; Maskery và cộng sự, 2021).

Tóm lại, khi xem xét thông tin chi tiết về những thay đổi phân tử gây ra bởi các chất chủ vận thụ thể GLP-1 được quan sát trên các nghiên cứu trên động vật và phạm vi đặc tính bảo vệ thần kinh trong đột quỵ và thiếu máu cục bộ được tìm thấy trong các nghiên cứu lâm sàng, bằng chứng mạnh mẽ cho thấy các loại thuốc này có thể giúp làm giảm tác dụng gây độc tế bào mà phát triển trong não sau đột quỵ.

For more information:1950477648nn@gmail.com