Những tiến bộ gần đây trong biểu sinh của các bệnh thận liên quan đến tuổi tác

Trừu tượng:Lão hóa thận ngày càng thu hút sự chú ý trong xã hội già hóa ngày nay, vì người cao tuổi có tuổi cao dễ mắc các bệnh khác nhau.rối loạn thậnchẳng hạn như chấn thương thận cấp tính(AKI) vàbệnh thận mãn tính(CKD). Không có cơ chế chung rõ ràng để xác địnhbệnh thận liên quan đến tuổi tác, và do đó, chúng gây ra ảnh hưởng đáng kể về mặt y tế vàthách thức sức khỏe cộng đồng. Di truyền biểu sinh đề cập đến việc nghiên cứu các sửa đổi có thể di truyền trong việc điều hòa biểu hiện gen mà không đòi hỏi phải thay đổi trình tự DNA bộ gen cơ bản. Một loạt các chất biến đổi biểu sinh như chất ức chế histone deacetylase (HDAC) và chất ức chế DNA methyltransferase (DNMT) đã được đề xuất làm dấu ấn sinh học tiềm năng và mục tiêu điều trị trong nhiều lĩnh vực bao gồmbệnh tim mạch, bệnh hệ thống miễn dịch, bệnh hệ thần kinh, và các khối u. Bằng chứng tích lũy trong những năm gần đây chỉ ra rằng những thay đổi biểu sinh có liên quan đếnlão hóa thận. Tuy nhiên, chưa có đánh giá hệ thống nào trước đây được thực hiện để khái quát hóa một cách có hệ thống mối quan hệ giữabiểu sinh và bệnh thận liên quan đến tuổi tác. Trong bài tổng quan này, chúng tôi mong muốn tóm tắt những tiến bộ gần đây trong cơ chế biểu sinh của các bệnh thận liên quan đến tuổi tác cũng như thảo luận về việc áp dụng các yếu tố biến đổi biểu sinh như là dấu ấn sinh học tiềm năng và mục tiêu điều trị trong lĩnh vựcbệnh thận liên quan đến tuổi tác. Tóm lại, các loại quá trình biểu sinh chính bao gồm methyl hóa DNA, sửa đổi histone và điều chế RNA không mã hóa (ncRNA) đều có liên quan đến sự tiến triển của các bệnh thận liên quan đến tuổi tác và việc nhắm mục tiêu điều trị của các quá trình này sẽ mang lại các chiến lược điều trị mới. để phòng ngừa và/hoặc điều trị các bệnh thận liên quan đến tuổi tác.

Từ khóa: biểu sinh; sửa đổi histone; Quá trình methyl hóa DNA; điều hòa RNA không mã hóa;abệnh thận liên quan đến địa chất

CLICK VÀO ĐÂY ĐỂ NHẬN CISTANCHE ĐỂ ĐIỀU TRỊBỆNH THẬN LIÊN QUAN ĐẾN TUỔI

1. Giới thiệu

Với sự phát triển nhanh chóng của nền kinh tế xã hội và sự cải thiện về chăm sóc sức khỏe, tuổi thọ của dân số nói chung tiếp tục tăng, dẫn đến tỷ lệ dân số cao tuổi ngày càng tăng đáng kể [1]. Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), ước tính đến năm 2050 trên toàn thế giới sẽ có khoảng hai tỷ người trên 60 tuổi [2–4]. Trong số tất cả các vấn đề do lão hóa gây ra, lão hóa thận đang trở nên không đáng kể. Mặc dù quá trình lão hóa không trực tiếp gây ra bệnh thận, nhưng thận già dễ bị ảnh hưởng bởi các yếu tố bất lợi khác nhau như huyết áp cao, tiểu đường, béo phì hoặc rối loạn thận nguyên phát, có thể góp phần phát triển các bệnh lý về thận. Lão hóa có liên quan đến sự suy giảm chức năng thận không thể tránh khỏi theo thời gian [5,6]. Các đặc điểm bệnh lý chính của thận già bao gồm xơ cứng động mạch, xơ cứng cầu thận, teo ống thận và xơ hóa kẽ [7]. Cụ thể, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng lão hóa được công nhận là nguyên nhân chính làm tăng tỷ lệ mắc bệnh thận cấp tính (AKI) và bệnh thận mãn tính (CKD) trong dân số nói chung [7–9]. Hơn nữa, tỷ lệ tử vong do rối loạn chức năng thận đang gia tăng trên toàn cầu song song với dân số già. Tuy nhiên, cơ chế cơ bản của lão hóa thận vẫn chưa được làm sáng tỏ rõ ràng và vẫn là trọng tâm của nghiên cứu hiện nay. Vì vậy, việc giải quyết một cách khôn ngoan những thách thức của già hóa dân số đòi hỏi phải xác định được nguyên nhân sâu xa của hiện tượng này cũng như giải quyết hiệu quả các vấn đề sẽ mang lại lợi ích xã hội to lớn.

Cho đến nay, một số cơ chế đã được phát hiện có liên quan chặt chẽ đến sự suy giảm chức năng của các cơ quan liên quan đến tuổi tác, bao gồm mất ổn định bộ gen, suy giảm telomere, thay đổi biểu sinh, mất khả năng cân bằng protein, rối loạn cảm giác dinh dưỡng, rối loạn chức năng ty thể, lão hóa tế bào và cạn kiệt tế bào gốc cũng như sự giao tiếp giữa các tế bào bị thay đổi [6,10], trong đó những thay đổi biểu sinh là dấu hiệu mới được xác định của sự lão hóa trong thập kỷ qua [6,11]. Di truyền học biểu sinh chủ yếu đề cập đến nghiên cứu các quá trình phân tử điều chỉnh biểu hiện gen cũng như kiểu hình mà không thay đổi trình tự DNA chính, chủ yếu liên quan đến quá trình methyl hóa DNA, sửa đổi sau dịch mã histone, tái cấu trúc nhiễm sắc thể và điều hòa bởi các RNA không mã hóa (ncRNA). Trong những năm gần đây, vai trò quan trọng của những thay đổi biểu sinh đã nhận được sự chú ý ngày càng tăng do nó liên quan đến các quá trình bệnh khác nhau cũng như các chức năng sinh lý bình thường. Hơn nữa, hiện nay người ta thường chấp nhận rằng quá trình methyl hóa DNA và sửa đổi histone được in dấu trong quá trình phát triển phôi thai và phải được duy trì ở người trưởng thành để đảm bảo sức khỏe và sự ổn định về kiểu hình [12]. Trong khi đó, bằng chứng ngày càng tăng cho thấy sự lão hóa của tế bào và sinh vật có liên quan chặt chẽ với những thay đổi sâu sắc trong một loạt các sửa đổi biểu sinh, dẫn đến các kiểu biểu hiện gen bị thay đổi [13,14]. Đặc biệt, bằng chứng tích lũy đã chứng minh rằng những thay đổi biểu sinh như methyl hóa DNA [15–18], sửa đổi histone [19,20] và điều hòa ncRNA [21–23] có liên quan đến sự khởi đầu và phát triển của quá trình lão hóa thận [24 ]. Gần đây, các sửa đổi biểu sinh bất thường, chủ yếu bao gồm methyl hóa DNA [11,17], sửa đổi histone [20,25,26] và điều chỉnh ncRNA [27,28] cũng ngày càng liên quan đến việc thúc đẩy các rối loạn thận liên quan đến tuổi tác. Tuy nhiên, chưa có đánh giá hệ thống nào trước đây được thực hiện để khái quát hóa một cách có hệ thống mối quan hệ giữa biểu sinh và các bệnh thận liên quan đến tuổi tác.

Di truyền biểu sinh là một lĩnh vực nghiên cứu đang phát triển nhanh chóng và có mối quan tâm sâu sắc đến việc khai thác hiện tượng biểu sinh như dấu ấn sinh học chẩn đoán hoặc mục tiêu điều trị các bệnh liên quan đến lão hóa [29]. Trong tổng quan này, chúng tôi tóm tắt sự hiểu biết hiện tại về vai trò sinh lý bệnh của biểu sinh, đặc biệt tập trung vào quá trình methyl hóa DNA, sửa đổi histone và điều chế ncRNA trong các bệnh thận liên quan đến tuổi tác. Đồng thời, chúng tôi tập trung vào việc sử dụng đầy hứa hẹn những thay đổi biểu sinh này như là công cụ tiềm năng để chẩn đoán sớm, điều trị và phòng ngừa các bệnh thận liên quan đến tuổi tác. Kết hợp lại với nhau, chúng tôi cho rằng biểu sinh đóng một vai trò quan trọng trong quá trình lão hóa và có thể được sử dụng làm mục tiêu điều trị tiềm năng để điều trị bệnh thận liên quan đến tuổi tác, cần được nghiên cứu sâu hơn để nâng cao kiến ​​thức liên quan.

2. Kiểu hình và cơ chế lão hóa ở thận

2.1. Cơ chế phân tử của lão hóa

Lão hóa có liên quan đến sự suy giảm không thể tránh khỏi theo thời gian của các chức năng tế bào, mô và cơ quan [30], điều này đã thu hút sự chú ý và tò mò rộng rãi của các nhà nghiên cứu trong suốt lịch sử loài người [6]. Mặc dù lý thuyết gốc tự do về sự lão hóa đã được đề xuất sớm nhất vào năm 1956 bởi Denham Harman [31], nhưng phải đến năm 1983, khi các chủng sống lâu đầu tiên được phân lập từ Caenorhabditis elegans, một kỷ nguyên mới trong nghiên cứu về lão hóa mới bắt đầu [32 ]. Hiện nay, các cơ chế được đề xuất góp phần vào quá trình lão hóa bao gồm mất ổn định bộ gen, hao mòn telomere, thay đổi biểu sinh, mất khả năng cân bằng protein, cảm biến dinh dưỡng bị mất điều hòa, rối loạn chức năng ty thể, lão hóa tế bào và cạn kiệt tế bào gốc cũng như thay đổi giao tiếp giữa các tế bào. Ngoài ra, quá trình lão hóa còn bị ảnh hưởng sâu sắc bởi các yếu tố bên ngoài [33] như thói quen sinh hoạt không tốt và các yếu tố môi trường bất lợi cũng liên quan đến sự lão hóa của cơ thể [34,35]. Ngược lại, những thói quen lối sống lành mạnh như thói quen ăn uống tốt và tập thể dục vừa phải có thể trì hoãn sự lão hóa một cách hiệu quả và cải thiện chất lượng cuộc sống của những người già [34,35]. Mặc dù có rất nhiều lý thuyết đã được đề xuất trong suốt bốn thập kỷ qua để giải thích hiện tượng quá trình lão hóa, nhưng các cơ chế chính xác thúc đẩy quá trình lão hóa cơ bản vẫn chưa được hiểu đầy đủ [36,37]

Mặc dù quá trình lão hóa của con người có liên quan đến sự suy giảm dần dần chức năng của nhiều hệ thống cơ quan khác nhau, nhưng vẫn có sự khác biệt đáng kể giữa những người có cùng nhóm tuổi do sự kết hợp của các yếu tố di truyền và biểu sinh cũng như các yếu tố môi trường [24]. Do đó, không có tiêu chuẩn vàng nào để xác định điều gì tạo nên sự lão hóa khỏe mạnh, cũng như không có một dấu ấn sinh học nào có thể cung cấp thước đo hợp lệ và đáng tin cậy về sự lão hóa sinh học [38]. Trong nhiều thập kỷ qua, một loạt dấu ấn sinh học có tiềm năng cao về lão hóa đã được đề xuất và đánh giá, nhưng không có dấu hiệu nào trong số chúng có thể áp dụng phổ biến [39–41]. Rõ ràng, cần có nghiên cứu sâu hơn để có được sự hiểu biết có hệ thống về các cơ chế cơ bản của quá trình lão hóa nhằm đưa ra dự đoán chính xác về lão hóa và xác định những cá nhân có nguy cơ cao mắc các bệnh hoặc khuyết tật liên quan đến tuổi tác.

2.2. Đặc điểm bệnh lý của thận lão hóa

Lão hóa có liên quan đến sự suy giảm chức năng thận không thể tránh khỏi theo thời gian và tăng tính nhạy cảm với các bệnh thận cấp tính hoặc mãn tính khác nhau [5,6], tạo ra gánh nặng lớn cho các hệ thống chăm sóc sức khỏe trên toàn cầu. Để khám phá các phương pháp hiệu quả nhằm trì hoãn quá trình lão hóa ở thận, việc xác định các yếu tố thúc đẩy những thay đổi liên quan đến tuổi tác ở thận là rất cần thiết [3,42]. Sức khỏe của thận phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau bao gồm nền tảng di truyền, giới tính, chủng tộc, stress oxy hóa và viêm mãn tính cũng như các yếu tố biểu sinh (ví dụ, methyl hóa DNA, sửa đổi histone), tất cả đều đóng vai trò quan trọng trong quá trình lão hóa thận [ 43]. Mặc dù dữ liệu được tạo ra từ cả thí nghiệm trên tế bào và động vật cho thấy nhiều con đường có tầm quan trọng tiềm ẩn đối với sự lão hóa ở thận (Hình 1), dữ liệu hỗ trợ sự liên quan của chúng ở người hiện rất hiếm, cần có nghiên cứu bổ sung.

Hình 1. Sơ đồ các cơ chế và kiểu hình chính của lão hóa thận. Khi tuổi tác ngày càng tăng, có những thay đổi đáng kể về cả chức năng và cấu trúc của thận. Nhiều con đường liên quan đến tuổi tác góp phần làm thay đổi kết quả thận ở người cao tuổi.

Với tuổi tác ngày càng tăng, thận có những thay đổi không thể đảo ngược ở cả cấp độ vi mô và vĩ mô cũng như lâm sàng và chức năng. Người ta đã báo cáo rằng trọng lượng thận giảm từ thập kỷ thứ ba đến thập kỷ thứ tám của cuộc đời, với mức giảm mạnh nhất xảy ra sau tuổi 50 [44,45], nhưng phân tích hình ảnh cho thấy thể tích nhu mô thận không thay đổi [46]. Nói chung, điều này có thể là do sự phì đại bù trừ của các nephron không bị ảnh hưởng để đáp ứng với sự mất đi các nephron do xơ cứng cầu thận và teo ống thận [47]. Một số thay đổi về cấu trúc xảy ra ở thận khi bị lão hóa, như minh họa trong Hình 1, chủ yếu bao gồm giảm số lượng nephron, giảm tổng kích thước nephron, độ dày màng đáy cầu thận (GBM), xơ cứng cầu thận, xơ hóa kẽ, xơ cứng động mạch và teo ống thận. cuối cùng dẫn đến giảm huyết tương thận (RPF) và mức lọc cầu thận (GFR) [3,48]. Hơn nữa, thận già có biểu hiện dễ bị tổn thương hơn trước các điều kiện bất lợi như stress oxy hóa, các chất trung gian gây viêm và các yếu tố xơ hóa [49,50].

Nói chung, những thay đổi về cấu trúc và chức năng của thận liên quan đến tuổi tác chắc chắn có thể khiến thận mắc các chứng rối loạn thận cấp tính hoặc mãn tính khác nhau.

2.3. Rối loạn chức năng thận liên quan đến tuổi tác

Để hiểu rõ hơn về quá trình lão hóa, can thiệp hiệu quả vào đó, việc phân biệt sự khác biệt giữa quá trình lão hóa tự nhiên và rối loạn chức năng liên quan đến tuổi tác là đặc biệt quan trọng [51]. Điểm này rất phù hợp với nhiều bệnh liên quan đến tuổi tác nhưng đặc biệt có liên quan trong bối cảnh bệnh thận. Mặc dù bản thân lão hóa không gây ra bệnh thận, nhưng những thay đổi về cấu trúc và chức năng liên quan đến tuổi tác có thể khiến người già mắc các bệnh thận khác nhau [7]. Ví dụ, trong các điều kiện bất lợi như tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ (IRI) và độc tố gây độc cho thận, người cao tuổi đã tăng tính nhạy cảm với AKI [42,52]. Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng tỷ lệ mắc bệnh CKD ở người cao tuổi cao gấp 3-13 lần so với người trẻ tuổi [53,54]. Ngoài ra, có bằng chứng cho thấy sự lão hóa tế bào có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của bệnh thận đái tháo đường (DKD) và tăng đường huyết cũng góp phần gây ra tình trạng lão hóa tế bào ở DKD [55,56]. Mặc dù lão hóa tế bào thận là nguyên nhân cơ bản gây ra sự rụng hoặc mất tế bào nhu mô cầu thận hoặc ống thận liên quan đến tuổi tác, lão hóa tế bào không phải lúc nào cũng đóng vai trò bất lợi trong tất cả các bệnh thận. Ví dụ, bệnh thận đa nang di truyền gen trội (ADPKD) là do sự tăng sinh không kiểm soát của các tế bào biểu mô ống thận và chất ức chế CDK, roscovitine, có thể làm giảm sự tiến triển của ADPKD chủ yếu bằng cách thúc đẩy quá trình lão hóa tế bào [57,58]. Hiện nay, mặc dù những thay đổi đặc trưng của thận lão hóa đã được mô tả rõ ràng, nhưng sự khác biệt giữa bệnh thận lão hóa bình thường và bệnh thận liên quan đến tuổi tác cần được làm sáng tỏ hơn nữa. Hiểu được nguyên nhân của lão hóa thận và các bệnh thận liên quan đến tuổi tác có thể cho phép phát triển hợp lý các biện pháp can thiệp dự phòng cũng như các chiến lược điều trị nhắm mục tiêu mới cho rối loạn chức năng thận. Kết quả của các nghiên cứu hiện tại cho thấy những thay đổi biểu sinh gây ra bởi nhiều nguyên nhân khác nhau (ví dụ như tăng urê huyết, lão hóa tế bào, tâm lý, lối sống và các mầm bệnh khác nhau) có thể thúc đẩy sự phát triển của các bệnh thận liên quan đến tuổi tác (Hình 2) [24]. Trong khi đó, người ta ngày càng công nhận rằng những biến đổi biểu sinh trong sự phát triển của thận ở phôi thai và ở người trưởng thành có mối liên hệ với nhau và sự rối loạn điều hòa ảnh hưởng đến các bệnh thận liên quan đến tuổi tác [12]. Do đó, sự hiểu biết sâu hơn về quy định sửa đổi biểu sinh trong sự phát triển thận của phôi thai và người trưởng thành sẽ cải thiện sự hiểu biết của chúng ta về cơ chế phân tử của các bệnh thận liên quan đến tuổi tác và phát triển các phương pháp điều trị mới chống lại các bệnh này.

Tổng hợp lại, từ các nghiên cứu hiện tại, chúng ta có thể kết luận rằng mặc dù đã đạt được tiến bộ lớn trong việc hiểu biết về quá trình lão hóa thận và sự suy giảm chức năng thận liên quan, cơ chế bệnh sinh của bệnh thận liên quan đến tuổi tác vẫn chưa được giải đáp và cần được nghiên cứu thêm.

Hình 2. Bối cảnh biểu sinh làm trung gian cho sự tương tác giữa nguyên nhân và rối loạn chức năng thận liên quan đến tuổi tác. Cả nguyên nhân ngoại sinh và nội sinh đều có thể dẫn đến những thay đổi trong bối cảnh biểu sinh ảnh hưởng đến lão hóa và sinh lý thận

3. Biểu sinh và các bệnh thận liên quan đến tuổi tác

Hiện tại, cơ chế gây ra sự suy giảm chức năng cơ quan liên quan đến tuổi tác vẫn chưa được hiểu đầy đủ, nhưng bằng chứng ngày càng tăng cho thấy những thay đổi biểu sinh, chủ yếu bao gồm quá trình methyl hóa DNA bất thường, sửa đổi sau dịch mã histone và sự điều hòa của ncRNA, đóng một vai trò quan trọng trong nhiều bệnh lý khác nhau. các rối loạn liên quan đến tuổi tác của con người như thoái hóa thần kinh [59], bệnh tim mạch [60] và hẹp ống sống thoái hóa [61] cũng như các bệnh thận khác nhau [24,62]. Trong các phần sau, chúng tôi sẽ tóm tắt kiến ​​thức hiện tại về ý nghĩa của biểu sinh trong các bệnh thận liên quan đến tuổi tác.

3.1. Methyl hóa DNA trong các bệnh thận liên quan đến tuổi tác

Mặc dù các biến đổi cộng hóa trị của các bazơ DNA đã được Hotchkiss mô tả từ năm 1948 [63], nhưng phải đến năm 1969, Griffifith và Mahler mới đề xuất rằng những sửa đổi này có thể liên quan đến việc điều biến biểu hiện gen [64]. Đặc biệt, sự biến đổi chính trong DNA của sinh vật nhân chuẩn là 5-methylcytosine (5mC) [65], chủ yếu xảy ra ở vị trí thứ năm của vòng pyrimidine của cytosine. Quá trình methyl hóa DNA, cơ chế biểu sinh được xác định đầu tiên, xảy ra chủ yếu ở các dinucleotide cytosine-phosphate-guanine (CpG) trong vùng khởi động gen [66], có liên quan đến việc điều chỉnh biểu hiện gen thông qua việc ức chế các yếu tố phiên mã cụ thể liên kết với DNA hoặc huy động các chất trung gian của nhiễm sắc thể tái cấu trúc (ví dụ, enzyme biến đổi histone) [67–70]. Ở động vật có vú, các kiểu methyl hóa DNA được thiết lập và duy trì thường xuyên bởi ba enzyme methyltransferase DNA (DNMT) [70,71] bao gồm DNMT1, DNMT3a và DNMT3b, trong khi ngược lại, quá trình khử methyl DNA có thể đạt được bằng các enzyme chuyển vị 10-11 (TET) thông qua việc chuyển đổi 5mC thành 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) [72,73].

Sự điều hòa năng động của quá trình methyl hóa và khử methyl DNA là một trong những cơ chế điều hòa biểu sinh quan trọng nhất trong các tế bào nhân chuẩn, cho đến nay vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Bằng chứng ngày càng tăng đã chứng minh rằng quá trình methyl hóa DNA bất thường của các vị trí CpG cụ thể có thể đóng vai trò là dấu ấn sinh học nhạy cảm để xác định các cá nhân có nguy cơ mắc các bệnh liên quan đến tuổi tác [61,74]. Đặc biệt, các bệnh thận liên quan đến tuổi tác như CKD và ESRD là một vấn đề sức khỏe cộng đồng lớn trên toàn thế giới vì tỷ lệ mắc bệnh cao ở những người già. Một số nghiên cứu đã khám phá kỹ mối liên hệ giữa kiểu methyl hóa DNA và các bệnh thận liên quan đến tuổi tác [75–77]. Ví dụ, một nghiên cứu gần đây đã điều tra những thay đổi trên toàn bộ bộ gen trong quá trình methyl hóa DNA trong các mẫu sinh thiết thận thu được từ 95 người hiến thận khỏe mạnh từ 16 đến 73 tuổi [11]. Tổng cộng có 92.778 vị trí methyl hóa CpG được xác định là có liên quan đáng kể đến tuổi của người hiến tặng thông qua phân tích những thay đổi trên toàn bộ gen trong quá trình methyl hóa DNA (hơn 800,000 vị trí CpG) (FDR<0.05), corresponding to 10,285 differentially methylated regions. Interestingly, these regions were most frequently located in the Wnt/β-catenin signaling pathway-related genes including the dickkopf Wnt signaling inhibitors (DKK), several SOX transcription factors, Wnt inhibitory factor 1 (WIF1), secreted frizzled-related protein 2 (SFRP2), retinoic acid receptor alfa and beta (RARA and RARB), and so on. Hypermethylation in the promoter region of these Wnt signaling inhibitor genes may contribute to the activation of Wnt/β-catenin signaling in the aged kidney. Furthermore, Wnt/β-catenin signaling, a conserved signaling pathway in organ development, is kept silent in normal adult kidneys [78,79], which is reactivated predominately in tubular epithelial cells in a variety of CKD models [80]. Thus, hypermethylation of these Wnt signaling inhibitor genes induces activation of Wnt/β-catenin signaling, which may lead to aging-related renal changes by triggering tubular epithelial cell transition to mesenchymal or senescent phenotype and promoting renal fibrosis. This study clearly revealed a causal relationship between DNA hypermethylation and age-associated renal dysfunction [11], indicating that DNA methylation alterations could be a new class of potential non-invasive diagnostic and prognostic biomarkers for age-related kidney diseases. Moreover, numerous clinical observations and animal studies have demonstrated that DNA methylome alterations are implicit in the development and progression of CKD [81–84]. For example, an epigenome-wide association study (EWAS) was performed to investigate the genome-wide methylation profiles in whole blood samples from 4859 aging adults, which demonstrated that the epigenetic signatures were significantly associated with kidney function and CKD as well as with the clinical endpoint renal fibrosis [84]. In this study, the researchers identified 19 CpG sites associated with eGFR and CKD from whole blood samples, among which five CpG sites were associated with renal fibrosis and showed consistent and significant DNA methylation changes in renal cortical biopsy samples from CKD patients. The study revealed that eGFR-associated CpG sites were significantly enriched in regions bound to serval transcription factors including Early B-cell Factor1 (EBF1), E1A Binding Protein P300 (EP300), and CCAAT/enhancer-binding protein beta (CEBPB), highlighting the impact of epigenetic modifications on renal function. Moreover, previous studies have demonstrated that several targeted genes regulated by CEBPB, EBF1, and EP300 are essential for kidney development and function [85–88], suggesting that methylation alterations of CEBPB, EBF1, and EP300 target genes may block the regulation of CEBPB, EBF1, and EP300 on their target genes, leading to the development of CKD. Thus, CEBPB, EBF1, and EP300 may serve as promising candidates for future experimental studies to illuminate the underlying gene regulatory mechanisms linking differential DNA methylation to kidney function in health and disease. 

Mặc dù một số nghiên cứu liên kết trên toàn bộ gen và nghiên cứu liên kết trên toàn bộ gen đã xác định được những thay đổi đáng kể trong quá trình methyl hóa DNA với các bệnh thận do lão hóa và liên quan đến tuổi tác, hiện vẫn thiếu bằng chứng trực tiếp cho thấy những thay đổi trong các kiểu biểu hiện gen cụ thể cũng như gen. -Sự methyl hóa DNA đặc hiệu ảnh hưởng đến lão hóa thận [17,18]. Một nghiên cứu gần đây hơn đã cung cấp bằng chứng mạnh mẽ cho việc khám phá các đặc điểm biểu sinh quan trọng của quá trình lão hóa thận [17]. Gần đây, Gao và các đồng nghiệp đã báo cáo rằng việc tiêm lâu dài thận lão hóa do D-galactose (D-gal) gây ra hoặc lão hóa tự nhiên đã dẫn đến sự ức chế đáng kể KLOTHO và biểu hiện yếu tố hạt nhân chống lão hóa có nguồn gốc từ hồng cầu 2-như 2 (NRF2) , kèm theo sự biểu hiện ngày càng tăng của DNMT (các phân nhóm của DNMT1, DNMT3a và DNMT3b) cũng như sự tăng cường methyl hóa của chất kích thích gen NRF2 và KLOTHO [17]. Việc sử dụng tác nhân khử methyl DNA, SGI{20}} và OLP, làm giảm hiệu quả quá trình methyl hóa DNA của chất kích thích NRF2 và KLOTHO, đồng thời làm giảm bớt những thay đổi về chức năng và cấu trúc liên quan đến lão hóa do D-gal gây ra ở thận chuột. Đáng chú ý là tác dụng chống lão hóa thận của SGI-1027 ở chuột lão hóa do D-gal gây ra đã bị loại bỏ đáng kể bằng cách làm KLOTHO im lặng trong cơ thể. Từ nghiên cứu này, chúng tôi có thể kết luận rằng sự rối loạn điều hòa DNMT1/3a/3b góp phần đáng kể vào quá trình lão hóa thận và can thiệp biểu sinh bằng các tác nhân khử bằng DNA có thể làm giảm sự thay đổi lão hóa ở thận, cho thấy rằng sự thay đổi các kiểu biểu hiện gen cụ thể và quá trình methyl hóa DNA bộ gen thực sự có thể ảnh hưởng đến quá trình lão hóa thận. Do đó, việc phát triển các chiến lược trị liệu nhằm đảo ngược những thay đổi biểu sinh bất lợi liên quan đến tuổi tác sẽ góp phần phát triển các biện pháp can thiệp trị liệu mới có thể trì hoãn hoặc làm giảm bớt sự lão hóa thận và các rối loạn thận liên quan đến tuổi tác.

Từ nghiên cứu hiện tại về quá trình methyl hóa DNA trong các bệnh thận liên quan đến tuổi tác (Bảng 1), chúng ta có thể kết luận rằng quá trình methyl hóa DNA có thể đã phát huy các chức năng điều tiết quan trọng trong cả bệnh thận lão hóa bình thường và bệnh thận liên quan đến tuổi tác. Tuy nhiên, các nghiên cứu hiện tại vẫn chưa đủ để làm sáng tỏ các cơ chế phân tử làm thay đổi quá trình methyl hóa DNA trong các bệnh thận liên quan đến tuổi tác. Hơn nữa, hầu hết các cuộc điều tra này đều thiếu xác nhận thử nghiệm in vivo. Do đó, cần có các nghiên cứu có hệ thống hơn tập trung vào sự thay đổi quá trình methyl hóa DNA trong các bệnh thận liên quan đến tuổi tác và các ứng dụng lâm sàng trong tương lai.

Bảng 1. Quá trình methyl hóa DNA trongbệnh thận liên quan đến tuổi tác.