Tác dụng bảo vệ thận của Sacubitril / Valsartan ở bệnh nhân suy tim

Hui ‑ Ling Hsieh và cộng sự

Sacubitril / valsartan là một chất ức chế neprilysin kết hợp / thuốc chẹn thụ thể angiotensin II được thiết kế để điều trị suy tim (HF). Tuy nhiên, nóthậnhiệu quả bảo vệ vẫn còn là một vấn đề tranh luận. Nghiên cứu thuần tập hồi cứu này đã điều trathậntác dụng bảo vệ của sacubitril / valsartan ở bệnh nhân HF. Bệnh nhân HF dùng sacubitril / valsartan hoặc valsartan trong> 30 ngày được kết hợp về giới tính, tuổi tác, mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) và phân suất tống máu thất trái (LVEF) để được đưa vào phân tích. Thời gian theo dõi là 18 tháng. Kết quả bao gồm eGFR cuối,thậnsuy giảm chức năng được định nghĩa là giảm 2 0 phần trăm eGFR, tử vong và nhập viện liên quan đến HF. Mỗi nhóm có 137 bệnh nhân sau khi đối sánh. Độ tuổi trung bình là 72,7 tuổi và 65,7% là nam giới. EGFR trung bình là 70,9 mL / phút / 1,73 m2 và LVEF là 54,0% tại thời điểm ban đầu. Nhìn chung, eGFR của nhóm sacubitril / valsartan cao hơn đáng kể so với nhóm valsartan ở cuối (P< 0.01).="" subgroup="" analysis="" showed="" that="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" significant="" in="" subgroups="" with="" lvef≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" multivariate="" cox="" regression="" model="" showed="" that="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" significantly="" reduced="" risk="" for="" renal="" function="" decline="" (hazard="" ratio:="" 0.5,="" 95%="" confidence="" interval:="" 0.3–0.9).="" kaplan–meier="" curve="" showed="" no="" difference="" in="" the="" risk="" for="" cardiovascular="" mortality,="" all-cause="" mortality,="" or="" hf-related="" hospitalization.="" we="" showed="" a="" renal="" protective="" effect="" of="" neprilysin="" inhibition="" in="" hf="" patients="" and="" specified="" that="" subgroups="" with="" lvef="" ≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2="" were="" sensitive="" to="" this="" effect,="" suggesting="" an="" optimal="" subgroup="" of="" this="">

Suy tim (HF) ảnh hưởng đến 26 triệu bệnh nhân trên toàn thế giới và đã trở thành một vấn đề sức khỏe toàn cầu quan trọng1,2. Ở Mỹ, tỷ lệ mắc bệnh TCM được dự đoán sẽ tăng từ 2,42% năm 2012 lên 2,97% vào năm 2030, dẫn đến chi phí hàng năm là 69,8 tỷ đô la Mỹ3. Trong một báo cáo do Bảo hiểm Y tế Quốc gia Đài Loan công bố, hơn 22, 000 người trong tổng số 2,3 triệu dân ở Đài Loan đã phải nhập viện do HF vào năm 2014. Những báo cáo này cho thấy gánh nặng y tế lớn liên quan đến HF. Một nghiên cứu khác được thực hiện ở Hoa Kỳ cho thấy rằng sau khi chẩn đoán HF, 83,1% bệnh nhân đã phải nhập viện ít nhất một lần. Đáng chú ý, trong báo cáo này, chỉ 16,5% nhập viện do HF và 61,9% nhập viện không do tim mạch, cho thấy vai trò quan trọng của các bệnh đi kèm không do tim ở bệnh nhân HF5.

Nhấp để Cistanche tubulosa bột cho thận

Ở những bệnh nhân bị HF, sự hiện diện củabệnh thận mãn tính(CKD) đã được chứng minh là có thể dự đoán nhập viện do mọi nguyên nhân, cho thấy có sự tương tác giữa rối loạn chức năng của hai cơ quan quan trọng này5–8. Quan niệm về hội chứng cơ tim (CRS) đã được đề xuất vào năm 2008, bao gồm 5 loại được phân loại theo sinh lý bệnh khác nhau. Trong số tất cả các loại, CRS loại 2 bao gồm HF mãn tính gây ra tiến triển của CKD, đáp ứng kịch bản của một phần lớn bệnh nhân mắc HF kết hợp và CKD9. Trong thập kỷ qua, các chiến lược phân loại, sinh lý bệnh, chẩn đoán và điều trị của CRS đã được thừa nhận tốt hơn. Hiện tại, phương pháp điều trị chính cho CRS là phong tỏa trục renin-angiotensin-aldosterone, dựa trênthậnkết quả của một nhóm nghiên cứu lớn10. Tuy nhiên, cho đến nay việc điều trị đặc biệt nhắm vào CKD liên quan đến HF vẫn chưa có.

Sacubitril / valsartan là một chất ức chế neprilysin kết hợp / thuốc chẹn thụ thể angiotensin II (ARB), giúp kéo dài tác dụng có lợi của các peptit lợi niệu và ngăn chặn tác dụng phụ do tích lũy angiotensin II 11–14. Gần đây, các thử nghiệm lâm sàng cho thấy sacubitril / valsartan vượt trội hơn thuốc ức chế men chuyển (ACEI) trong việc cải thiện kết quả của bệnh nhân HF với giảm phân suất tống máu (HFrEF) (thử nghiệm PARADIGM-HF) 15 và giảm N-end-type pro-B-type peptide natri lợi niệu ở bệnh nhân nhập viện do HF16 mất bù cấp tính. Cần chú ý, trong thử nghiệm PARADIGM-HF, nhóm sacubitril / valsartan biểu hiện ít sự kiện hơn đáng kể vềthậnsuy giảm chức năng, ngụ ý rằng sự ức chế neprilysin có thể cóthậntác dụng bảo vệ15. Tuy nhiên, trong thử nghiệm PARADIGM-HF, nhóm đối chứng được điều trị bằng ACEI vàthậnkết quả giữa hai nhóm có thể bị sai lệch do tác dụng khác biệt của ARB và ACEI. Hơn nữa, một thử nghiệm được thiết kế tương tự tuyển dụng các bệnh nhân HF với tốc độ lọc cầu thận ước tính trung bình (eGFR) là 58 mL / phút / 1,73 m2 cho thấy sự khác biệt không đáng kể trongthậnkết quả, lập luận rằngthậnsự suy giảm có thể làm bối rốithậntác dụng của sacubitril / valsartan17. Như vậy, để tiết lộthậnảnh hưởng của sự ức chế neprilysin, một nghiên cứu nên được thiết kế để so sánh sự khác biệt giữa sacubitril / valsartan và valsartan với sự phân tầng bởi sự hiện diện của suy thận từ trước.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã giả thuyết rằng sacubitril / valsartan có thêmthậnhiệu quả bảo vệ so với valsartan ở những bệnh nhân có phân nhóm của các phạm vi cụ thể củathậnhàm số. Để đạt được mục tiêu đó, chúng tôi đã tiến hành một nghiên cứu thuần tập theo chiều dọc, hồi cứu để thu nhận bệnh nhân HF sử dụng sacubitril / valsartan hoặc valsartan. Kết quả Te thận sẽ được phân tích trong các phân nhóm được phân tầng bằng eGFR ban đầu để xác định những bệnh nhân nhạy cảm với tác dụng bảo vệ thận của sự ức chế neprilysin.

Liên hệ: ali.ma@wecistanche.com

Nguyên liệu và phương pháp

Nghiên cứu thiết kế và các môn học.

Nghiên cứu này được thực hiện tại Bệnh viện Wanfang, Đại học Y Đài Bắc từ ngày 1 tháng 1 năm 2016 đến ngày 31 tháng 10 năm 2018. Bệnh nhân từ khoa ngoại trú đáp ứng 3 tiêu chí sau được đưa vào quy trình đối sánh: (1) Chẩn đoán HF được thực hiện bởi tham dự bác sĩ tim mạch như được ghi trên hồ sơ bệnh án; (2) Tuổi lớn hơn hoặc bằng 20 tuổi; (3) Sử dụng sacubitril / valsartan hoặc valsartan hơn 30 ngày trong thời gian nghiên cứu. Chẩn đoán HF dựa trên Bản cập nhật trọng tâm năm 2019 về Hướng dẫn của Hiệp hội Tim mạch Đài Loan về chẩn đoán và điều trị HF. HF được nghi ngờ ở những bệnh nhân có một trong các phát hiện sau: (1) các triệu chứng hoặc dấu hiệu điển hình của HF (ví dụ: mệt mỏi, khó thở, phù ngoại vi) (2) phù phổi hoặc tim to được hiển thị qua tệp X quang ngực (3) T-inversion hoặc ST chênh xuống thể hiện qua điện tâm đồ. Bệnh nhân nghi ngờ mắc bệnh HF sau đó được làm xét nghiệm NT-proBNP huyết tương. NT-proBNP huyết tương nhỏ hơn hoặc bằng 300 pg / mL không loại trừ chẩn đoán HF. Bệnh nhân được chẩn đoán HF sau đó được siêu âm tim để đo phân suất tống máu thất trái (LVEF) 18. Các quyết định sử dụng sacubitril / valsartan là tùy theo quyết định của các bác sĩ chăm sóc sức khỏe dựa trên các yêu cầu cá nhân đối với việc điều trị HF bất kể tiêu chí hoàn trả bảo hiểm. Các bệnh nhân đủ điều kiện được thu thập dữ liệu cần thiết cho quy trình đối sánh, bao gồm giới tính, tuổi, eGFR cơ bản và LVEF được đo bằng siêu âm tim. Quy trình đối sánh này nhằm mục đích tìm ra hai nhóm người dùng sacubitril / valsartan và valsartan có mức độ trầm trọng tương tự của HF và chức năng thận tại thời điểm ban đầu. Bệnh nhân thiếu giá trị, giai đoạn cuốithậnbệnh (ESRD) tại thời điểm ban đầu, và thất bại phù hợp đã được loại trừ. Sau đó, thu thập dữ liệu cuối cùng được tiến hành ở những bệnh nhân đã trải qua quá trình đối sánh thành công trong khoảng thời gian 18- tháng kể từ khi bắt đầu sử dụng sacubitril / valsartan hoặc valsartan để đánh giá các yếu tố dự đoán và kết quả. Các loại thuốc khác ngoài sacubitril / valsartan và valsartan không được kiểm soát. Nghiên cứu này đã được phê duyệt bởi ủy ban đạo đức và Hội đồng đánh giá thể chế của Đại học Y Đài Bắc (N202005099) và sự đồng ý đã được thông báo đã được miễn. Nghiên cứu này cũng được thực hiện theo các nguyên lý của Tuyên bố Helsinki năm 1975, được sửa đổi vào năm 2000.

Định nghĩa của hiệp biến và kết quả.

Baseline demographic profiles, laboratory data, and LVEF measurements were defined as values obtained within 3 months before the initiation of sacubitril/valsartan or valsartan treatment. The definition and classification of HF were adapted from the 2019 Focused Update of the Guidelines of the Taiwan Society of Cardiology for the Diagnosis and Treatment of Heart Failure18. In brief, patients with typical symptoms or signs of HF, NT-proBNP >300 pg / mL và LVEF siêu âm tim <40 phần="" trăm="" được="" xác="" định="" là="" hfref;="" bệnh="" nhân="" có="" các="" triệu="" chứng="" hoặc="" dấu="" hiệu="" điển="" hình="" của="" hf,="" lvef="" siêu="" âm="" tim="" lớn="" hơn="" hoặc="" bằng="" 40="" phần="" trăm,="" và="" những="" thay="" đổi="" quan="" trọng="" trong="" siêu="" âm="" tim="" của="" hf="" được="" định="" nghĩa="" là="" hf="" với="" phân="" suất="" tống="" máu="" được="" bảo="" tồn="" (hfpef)="" 19.="" cả="" hai="" loại="" đều="" được="" coi="" là="" hf="" đủ="" điều="" kiện="" trong="" nghiên="" cứu="">

Các bệnh đi kèm khác, bao gồm đái tháo đường (DM), tăng huyết áp và rung nhĩ (AFib) được xác định theo chẩn đoán được ghi trong hồ sơ y tế. Đáng chú ý, cả AFib kịch phát và dai dẳng đều được coi như AFib trong nghiên cứu này. Những bệnh nhân hoàn thành quá trình đối sánh được theo dõi về mức độ creatinine huyết thanh, eGFR và LVEF ở 3, 6, 12 và 18 tháng. Trong nghiên cứu này, LVEF siêu âm tim được đo bởi các bác sĩ tim mạch tham gia và eGFR được tính toán bằng phương trình được đề xuất bởi ChronicQuả thậnHợp tác Dịch tễ học năm 200920.

Kết thúc của quá trình theo dõi bao gồm việc ngừng sử dụng sacubitril / valsartan hoặc valsartan và tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào. Những bệnh nhân đạt được điểm cuối trước 18 tháng theo dõi đã được kiểm duyệt trong các thống kê liên quan đến phân tích tỷ lệ sống sót. Kết quả chính của nghiên cứu này làthậnsuy giảm chức năng, được định nghĩa là giảm eGFR Lớn hơn hoặc bằng 20 phần trăm bất kỳ lúc nào trong thời gian theo dõi. Đáng chú ý, bất kỳthậnsuy giảm chức năng đã giải quyết trong 3 tháng được xác định là cấp tínhquả thậnchấn thương và không được tính là sự kiện kết quả. Các kết cục phụ bao gồm sự khác biệt về eGFR, LVEF, hemoglobin và nồng độ kali huyết thanh giữa hai nhóm, tử vong do nguyên nhân tim mạch, tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào và nhập viện liên quan đến HF. Nguyên nhân tử vong và nhập viện dựa trên chẩn đoán bệnh án của bản tóm tắt xuất viện được lập chỉ mục.

Phân tích thống kê.

Continuous variables with normal distribution were presented as a mean ± standard deviation, and continuous variables that deviated from normal distribution were presented as the median and interquartile range. Statistical analyses for continuous variables with normal distribution were conducted using a two-tailed t-test for independent samples. Statistical analysis for the difference of a single sample at two-time points was conducted by using a t-test for dependent samples. For continuous variables that deviated from a normal distribution, Wilcoxon-Mann–Whitney two-sample tests were used. Normality of data distribution was tested by using Kolmogorov–Smirnov test, in which P-value >0. 05 chỉ ra phân phối chuẩn. Các biến phân loại được trình bày dưới dạng tần suất và tỷ lệ phần trăm. Phân tích thống kê các biến phân loại được thực hiện bằng cách sử dụng kiểm định chi bình phương.

Các biến te liên quan đến các phép đo lặp lại, bao gồm eGFR, LVEF, hemoglobin và nồng độ kali huyết thanh được đo ở 3, 6, 12 và 18 tháng được phân tích bằng cách sử dụng phương trình ước lượng tổng quát (GEE) 21,22. Trong một phân tích liên quan đến GEE, dữ liệu bị thiếu được quản lý bởi cài đặt mặc định của phần mềm thống kê. Đáng chú ý, dữ liệu bị thiếu là hoàn toàn ngẫu nhiên và do đó không làm sai lệch mô hình23.

Phân tích chothậncác sự kiện suy giảm được tiến hành bằng cách sử dụng mô hình hồi quy tỷ lệ Cox, trong đó mối liên hệ giữa các yếu tố dự báo và kết quả được biểu thị bằng tỷ lệ nguy cơ (HR) với khoảng tin cậy (CI) 95 phần trăm. Phân tích tỷ lệ tử vong do tim mạch, tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và nhập viện liên quan đến HF được thực hiện bằng cách sử dụng đường cong Kaplan-Meier với bài kiểm tra thứ hạng log. Giá trị P<0.05 were="" considered="" significant.="" statistical="" analysis="" was="" performed="" using="" sas="" 9.4="" (sas="" institute="" inc,="" cary,="" nc,="">

Để đánh giá khả năng của các yếu tố gây nhiễu còn lại và cải thiện tính giá trị nội bộ của nghiên cứu không được thực hiện, một phân tích sai lệch đã được thực hiện24,25. Trong nghiên cứu của mình, chúng tôi đánh giá các biến cố của ung thư, viêm phổi và gãy xương là kết quả giả mạo, không có tác động hợp lý về mặt sinh học đối với việc giảm eGFR, tử vong do nguyên nhân tim mạch, tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào và nhập viện liên quan đến HF.

Sự tham gia của bệnh nhân và công chúng.Nghiên cứu này được thực hiện mà không có sự tham gia của bệnh nhân.

Sự chấp thuận về đạo đức.Bản thảo này là bản gốc và chưa được xem xét để xuất bản hoặc xuất bản khác- trong đó bất kỳ hình thức hoặc ngôn ngữ nào. Dữ liệu và văn bản trong bản thảo này được trình bày hoàn toàn không tách rời. Kết quả được trình bày rõ ràng, trung thực và không bịa đặt, làm sai lệch hoặc thao túng dữ liệu không phù hợp.

Kết quả

Đặc điểm cơ sở.

Trong thời gian nghiên cứu, 227 bệnh nhân được kê đơn với sacubitril / valsartan và 23.945 bệnh nhân được kê đơn với valsartan đáp ứng các tiêu chí bao gồm đã được đăng ký để phù hợp. Sau khi loại trừ những bệnh nhân thiếu các giá trị cần thiết để đối sánh, 221 bệnh nhân trong nhóm sacubitril / valsartan và 14.030 bệnh nhân trong nhóm valsartan vẫn tiếp tục thực hiện quy trình đối sánh (Bảng bổ sung 1). Sau khi đối sánh giới tính, tuổi, eGFR và LVEF, 173 bệnh nhân được chọn vào mỗi nhóm. Sau khi loại trừ những bệnh nhân thiếu dữ liệu và ESRD lúc ban đầu, 137 bệnh nhân vẫn ở trong mỗi nhóm để theo dõi kết quả (Hình bổ sung 1).

Trong số những bệnh nhân được bao gồm, tuổi trung bình là 72,7 ± 14,9 tuổi và 65,7 phần trăm là nam giới. EGFR trung bình là 7 0. 9 ± 24,7 mL / phút / 1,73 m2 và LVEF là 54,0 ± 15,7% tại thời điểm ban đầu. Te phần DM hoặc THA không khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm. Nhóm sacubitril / valsartan có nhiều bệnh nhân AFib hơn đáng kể và nhiều lần nhập viện liên quan đến HF hơn trước đó. EGFR ban đầu và creatinine huyết thanh không khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm (Bảng 1). Về các phép đo siêu âm tim, nhóm sacubitril / valsartan có đường kính cuối tâm thu thất trái cao hơn một chút so với nhóm valsartan. Mặt khác, LVEF, độ dày thành tương đối, chỉ số khối cơ thất trái cùng với các phép đo siêu âm tim khác, cùng với tần suất dị tật van tim không khác biệt đáng kể giữa hai nhóm (Bảng 2). Việc sử dụng -blockers, nitroglycerin, amiodarone, aspirin, clopidogrel, rivaroxaban, febuxostat, statin và ivabradine nhiều hơn đáng kể ở nhóm sacubitril / valsartan (Bảng 3). Mặc dù chúng tôi đã so khớp LVEF trong một nỗ lực bao gồm những bệnh nhân có mức độ nghiêm trọng tương tự của HF, về sự khác biệt ở bệnh nhân AFib, lần nhập viện liên quan đến HF trước đó và hồ sơ thuốc, bệnh nhân của nhóm sacubitril / valsartan có thể có mức độ nghiêm trọng của HF cao hơn so với bệnh nhân của nhóm valsartan.

Ảnh hưởng của sacubitril / valsartan lên eGFR so với valsartan.

Vì các bệnh nhân bao gồm đã được so khớp, giá trị eGFR của hai nhóm là bằng nhau tại thời điểm ban đầu (7 0. 9 ± 24,7 mL / phút / 1,73 m2). Sau 18 tháng theo dõi, eGFR giảm xuống còn 69,4 mL / phút / 1,73 m2 ở nhóm sacubitril / valsartan và 63,9 mL / phút / 1,73 m2 ở nhóm valsartan, tương ứng. Sự giảm eGFR ở cả hai nhóm là đáng kể so với các giá trị cơ bản tương ứng (P <0. 01,="" hình="" bổ="" sung.="" 2).="" sự="" khác="" biệt="" về="" egfr="" giữa="" hai="" nhóm="" được="" phân="" tích="" bằng="" cách="" sử="" dụng="" gee,="" trở="" nên="" có="" ý="" nghĩa="" sau="" 18="" tháng,="" cho="" thấy="" rằng="" egfr="" của="" nhóm="" sacubitril="" valsartan="" là="" 7,2="" (95%="" ci:="" 2,9–11,5)="" ml="" phút="" 1,72="" m2="" cao="" hơn="" so="" với="" của="" nhóm="" valsartan="" (p=""><0,01, hình.="" 1a).="" sự="" khác="" biệt="" về="" lvef,="" hemoglobin="" và="" nồng="" độ="" k="" huyết="" thanh="" giữa="" hai="" nhóm="" không="" có="" ý="" nghĩa="" trong="" suốt="" thời="" gian="" nghiên="" cứu="" (hình="" 1b="" –="">

Sự khác biệt về eGFR sau đó được phân tích riêng biệt trong các phân nhóm với LVEF được bảo toàn và giảm. Ở những bệnh nhân có LVEF Lớn hơn hoặc bằng 4 0 phần trăm, sự khác biệt về eGFR tăng lên theo thời gian và eGFR của nhóm sacubitril / valsartan là 8,2 (95 phần trăm CI: 3,8–12,6) mL / phút / 1,72 cao hơn m2 so với nhóm valsartan (P <0,01, hình="" 2a).="" ở="" những="" bệnh="" nhân="" có="" lvef=""><40%, sự="" khác="" biệt="" của="" egfr="" không="" có="" sự="" khác="" biệt="" đáng="" kể="" giữa="" nhóm="" sacubitril="" valsartan="" và="" nhóm="" valsartan="" (hình="" 2b).="" những="" phát="" hiện="" này="" cho="" thấy="" sacubitril="" valsartan="" biểu="" hiện="" tác="" dụng="" bảo="" vệ="" thận="" ở="" bệnh="" nhân="">

Hiệu quả khác biệt của sacubitril / valsartan trên eGFR so với valsartan trong các phân nhóm được phân tầng theo eGFR ban đầu.

Để khảo sát ảnh hưởng khác biệt của sacubitril / valsartan trên eGFR ở những bệnh nhân có các mức độ khác nhauthậnsuy giảm, bệnh nhân được chia thành ba phân nhóm theo eGFR ban đầu: eGFR Lớn hơn hoặc bằng 60 mL / phút / 1,73 m2, eGFR là<60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" and="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" between="" the="" two="" groups="" expanded="" with="" time="" and="" was="" significant="" at="" 18="" months,="" showing="" that="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 8.0="" (95%="" ci:="" 1.3–14.6)="" ml/="" min/1.73="" m2="" significantly="" higher="" than="" that="" of="" valsartan="" group="" (p="0.02," fig.="" 3a).="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 12.7="" (95%="" ci:="" 5.7–19.8)="" ml/min/1.73="" m2="" sig-="" instantly="" higher="" than="" that="" of="" the="" valsartan="" group="" (p="" <="" 0.01,="" fig.="" 3b)="" at="" 18="" months,="" but="" exhibited="" a="" fluctuated="" pattern="" during="" the="" follow-up="" period.="" in="" patients="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" insignificant="" between="" the="" two="" groups="" (p="0.94," fig.="" 3c).="" these="" are="" findings="" suggested="" that="" the="" renal="" protective="" effect="" of="" sacubitril/="" valsartan="" was="" significant="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><, 60="" to="" ≥30="" ml/="" min/1.73="" m2,="" the="">thậntác dụng bảo vệ của sacubitril / valsartan có thể kém chắc chắn hơn trong thời gian dài hơn.

Ảnh hưởng của sacubitril / valsartan đến nguy cơ suy giảm chức năng thận.

Định nghĩa củathậnsuy giảm chức năng là giảm eGFR Lớn hơn hoặc bằng 20 phần trăm so với giá trị cơ sở. Trong phần này của phân tích, tất cả nhân khẩu học, các biến trong phòng thí nghiệm và thuốc được đánh giá bằng hồi quy tỷ lệ Cox đơn biến và những người có giá trị P đơn biến<0.05 were="" included="" in="" the="" multivariate="" cox="" proportional="" regression="" model="" for="">thậnsuy giảm chức năng. Trong số tất cả các biến số nhân khẩu học và phòng thí nghiệm hiện có, tuổi và mức độ hemoglobin đủ ý nghĩa để được đưa vào mô hình đa biến (Bảng bổ sung 2). Trong số các loại thuốc hiện có, việc sử dụng -blockers, statin và sacubitril / valsartan (liên quan đến việc sử dụng valsartan) thể hiện tầm quan trọng cần được đưa vào (Bảng bổ sung 3). Tuy nhiên, vì việc sử dụng -blockers và statin có mối tương quan cao với việc sử dụng sacubitril / valsartan (như trong Bảng 3), hai loại thuốc này không được đưa vào mô hình đa biến để tránh đa cộng tuyến. Mô hình hồi quy tỷ lệ Cox đa biến cuối cùng bao gồm tuổi, mức hemoglobin và nhóm sacubitril / valsartan hoặc valsartan. Nó cho thấy rằng nhóm sacubitril / valsartan có nguy cơ giảm đáng kể đối vớithậnsuy giảm chức năng so với nhóm valsartan (Bảng 4).

Ảnh hưởng của sacubitril / valsartan đến tử vong và nhập viện liên quan đến HF.

Nhìn chung, có 21 trường hợp tử vong do mọi nguyên nhân và 17 trường hợp tử vong do tim mạch khi kết thúc nghiên cứu. Trong thời gian nghiên cứu, 42 bệnh nhân nhập viện liên quan đến HF (Bảng 5). Nguy cơ tử vong do tim mạch, tử vong do mọi nguyên nhân và nhập viện liên quan đến HF không khác biệt đáng kể giữa nhóm sacubitril / valsartan và nhóm valsartan (Hình 4A – C). Như đã nêu trước đây, mặc dù hai nhóm đã được kết hợp với LVEF, liên quan đến AFib cao hơn, nhập viện liên quan đến HF trước đó và hồ sơ thuốc khác nhau, bệnh nhân của nhóm sacubitril / valsartan có thể có mức độ nghiêm trọng của HF cao hơn so với bệnh nhân của nhóm valsartan . Kết quả là, mặc dù nguy cơ tử vong không khác biệt đáng kể giữa hai nhóm, kết quả cho thấy tác dụng có lợi của sacubitril / valsartan ở bệnh nhân HF, liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ nhập viện.

Phân tích sai lệch.

Phân tích kết quả giả mạo được thực hiện bằng cách sử dụng đường cong Kaplan-Meier với bài kiểm tra thứ hạng nhật ký. Tất cả các kết quả giả cho thấy không có sự khác biệt giữa nhóm sacubitril / valsartan và nhóm valsartan, cho thấy khả năng xảy ra hiệu ứng sai lệch thấp (Hình 3).

Thảo luận

Tóm lại, nghiên cứu này bao gồm hai nhóm bệnh nhân HF dùng sacubitril / valsartan hoặc valsartan, được kết hợp theo giới tính, tuổi, eGFR ban đầu và LVEF. Sau 18 tháng của thời gian theo dõi, các nhóm sacubitril / valsartan có mức giảm eGFR thấp hơn đáng kể, đặc biệt ở các phân nhóm có HFpEF hoặc eGFR ban đầu Lớn hơn hoặc bằng 60 mL / phút / 1,73 m2. Ngoài ra, nhóm sacubitril / valsartan có ítthậnsự kiện suy giảm chức năng. Nhìn chung, phát hiện của chúng tôi cho thấy mộtthậntác dụng bảo vệ ức chế neprilysin. Về nguy cơ tử vong và nhập viện liên quan đến HF, không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm, điều này có thể được giải thích là phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu này đã bảo tồn EF.

Trong một thử nghiệm mù đôi ngẫu nhiên được thực hiện bởi Nhóm cộng tác HARP-III của Vương quốc Anh, Haynes et al. so sánh sự khác biệt của eGFR giữa bệnh nhân dùng sacubitril / valsartan và irbesartan. Nghiên cứu này thu nhận bệnh nhân CKD có ít trường hợp HF và eGFR ban đầu là 20 đến 60 mL / phút / 1,73 m2. eGFR được đo tại 12 tháng không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm26. Yếu tố cây cối có thể góp phần vào kết quả tiêu cực trong nghiên cứu này. Đầu tiên, khoảng 40% bệnh nhân trong nghiên cứu này có eGFR <30 ml="" phút="" 1,73="" m2,="" những="" người="" ít="" nhạy="" cảm="" hơn="">thậntác dụng bảo vệ của sacubitril / valsartan như trong nghiên cứu của chúng tôi. Ngược lại, phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu này có eGFR Lớn hơn hoặc bằng 60 mL / phút / 1,73 m2, những người này nhạy cảm hơn với tác dụng bảo vệ thận của sacubitril / valsartan. Thứ hai, 12 tháng theo dõi có thể không đủ để nhận thấy sự khác biệt đáng kể trongthậnsuy giảm chức năng, vì sự khác biệt đáng kể về eGFR xảy ra ở tháng thứ 18 trong nghiên cứu này. Vì lý do tương tự, các thử nghiệm tương tự được tiến hành trong thời gian ngắn hơn cho thấy kết quả tiêu cực về kết quả thận 16,17. Thứ ba, chỉ 3–4 phần trăm những người tham gia trong nghiên cứu trước đây có HF. Ngược lại, nghiên cứu hiện tại chỉ đăng ký bệnh nhân bị HF (HFpEF, 77,4%; HFrEF, 22,6%). Sự khác biệt về tình trạng HF này có thể góp phần vào các kết quả thận khác nhau giữa hai nghiên cứu. Ngoài ra, các kết quả thận khác nhau cho thấy rằngthậntác dụng bảo vệ của sự ức chế neprilysin có thể bị hạn chế đối với bệnh nhân HF, đặc biệt là ở những người bị HFpEF.

Cho dù sự ức chế neprilysin một cách độc lập cóthậnhiệu quả bảo vệ đã là một vấn đề tranh luận. Trong một phân tích thứ cấp của thử nghiệm PARADIGM-HF thu nhận 8399 bệnh nhân trong thời gian theo dõi 44 tháng, nhóm của Zile kết luận rằng việc bổ sung thuốc ức chế neprilysin làm suy giảm chức năng thận ở bệnh nhân HF với DM27. Tuy nhiên, nhóm đối chứng của các thử nghiệm PARADIGM-HF được điều trị bằng enalapril vàthậnKết quả của nghiên cứu này có thể bị sai lệch bởi sự khác biệt giữa valsartan và enalapril hơn là tác dụng ức chế neprilysin. Kết quả của nghiên cứu này, trong đó nhóm đối chứng được sử dụng valsartan, có thể đóng vai trò là thông tin hỗ trợ chothậntác dụng bảo vệ ức chế neprilysin.

Kết quả của nghiên cứu này cho thấy không có sự khác biệt đáng kể giữa sacubitril / valsartan và valsartan về tử vong tim mạch, tử vong do mọi nguyên nhân và nhập viện liên quan đến HF. Một giải thích cho kết quả có thể là nhóm sacubitril / valsartan có mức độ nghiêm trọng của HF cao hơn so với nhóm valsartan trong nghiên cứu này, như đã nêu trước đây. Giải thích thứ hai có thể là nghiên cứu của chúng tôi bao gồm quá nhiều bệnh nhân có EF được phục vụ trước. Trong thử nghiệm PARADIGM-HF thu nhận bệnh nhân HFrEF, sacubitril / valsartan làm giảm đáng kể nguy cơ tử vong và nhập viện vì HF15. Tuy nhiên, trong thử nghiệm PARAGON-HF thu nhận bệnh nhân HFpEF, sacubitril / valsartan không cải thiện đáng kể tỷ lệ tử vong hoặc nhập viện vì bất kỳ nguyên nhân nào28. Theo kết quả của hai thử nghiệm này, tác dụng có lợi của sacubitril / valsartan đối với HF bị hạn chế ở bệnh nhân HFrEF. Điều này cũng có thể giải thích kinh phí cho tỷ lệ tử vong do tim mạch, tử vong do mọi nguyên nhân và nhập viện liên quan đến HF trong nghiên cứu này.

Nghiên cứu hiện tại cho thấy sacubitril / valsartan cóthậnbảo vệ đặc biệt ở bệnh nhân HFpEF. Trong thử nghiệm PARAGON-HF, nghiên cứu ảnh hưởng của sacubitril / valsartan so với valsartan ở bệnh nhân HFpEF, eGFR ban đầu trung bình là 62–63 mL / phút / 1,73 m2 và kết quả tổng hợp thận là sự xuất hiện suy giảm thận Lớn hơn hoặc bằng đến 50 phần trăm, phát triển ESRD, tử vong dothậnthất bại. Trong thử nghiệm này, sự xuất hiện củathậnkết quả tổng hợp không khác biệt đáng kể giữa hai nhóm. Tuy nhiên, tác dụng phụ trên thận (tăng creatinin huyết thanh Lớn hơn hoặc bằng 2. {1}} mg / dL) ít hơn đáng kể ở nhóm sacubitril / valsartan28. Kết quả của thử nghiệm này cùng với sự tài trợ của chúng tôi cho thấy sacubitril / valsartan có thể có tác dụng bảo vệ thận ở bệnh nhân HFpEF.

Một trong những hạn chế của nghiên cứu này là thiết kế hồi cứu đã hạn chế chúng tôi kiểm soát tất cả các yếu tố liên quan đến HF. Mặc dù chúng tôi đã so khớp các bệnh nhân về độ tuổi, giới tính, LVEF và eGFR, mức độ nghiêm trọng của HF được phân loại bởi Nhóm chức năng của Hiệp hội Tim mạch New York là không có. Trong nhóm thuần tập của chúng tôi, nhóm sacubitril / valsartan có nhiều bệnh nhân AFib hơn và những lần nhập viện liên quan đến HF trước đó có nghĩa là mức độ nghiêm trọng của HF cao hơn. Tuy nhiên, mặc dù mức độ nghiêm trọng của HF cao hơn ở nhóm sacubitril / valsartan, kết quả của chúng tôi cho thấy cao hơnthậnkết quả trong nhóm này, cho thấythậntác dụng bảo vệ ở bệnh nhân HF. Hạn chế thứ hai là albumin niệu không được đưa vào các biến kết cục do thiếu một phần lớn các giá trị, đây là một kết quả chính trong hầu hết các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Hạn chế này cũng khiến chúng tôi không thể xác định CKD giai đoạn 1 và 2 trong nghiên cứu này. Hạn chế thứ ba là số lượng trường hợp nhỏ, hạn chế sức mạnh thống kê. Hạn chế thứ tư là sắc tộc đơn lẻ trong nghiên cứu này, điều này đã hạn chế tính hợp lệ của việc áp dụng kết quả của chúng tôi cho bệnh nhân không phải là người châu Á. Ngoài ra, dữ liệu của chúng tôi không có phép đo E / E 'bằng siêu âm tim, điều này làm hạn chế ước tính của chúng tôi về rối loạn chức năng tâm trương.

Kết luận, nghiên cứu thuần tập hồi cứu này cho thấy tác dụng bảo vệ thận của sự ức chế neprilysin ở bệnh nhân HF, đặc biệt ở các phân nhóm có HFpEF hoặc eGFR ban đầu lớn hơn hoặc bằng 60 mL / phút / 1,73 m2. Các phát hiện của nghiên cứu này gợi ý rằng sacubitril / valsartan có thể là phương pháp điều trị tối ưu cho bệnh nhân HF với eGFR Lớn hơn hoặc bằng 60 mL / phút / 1,73 m2. Để xác nhận những phát hiện của nghiên cứu này, một thử nghiệm lâm sàng thu nhận những bệnh nhân nhạy cảm vớithậnhiệu quả bảo vệ là cần thiết trong tương lai.

Người giới thiệu

1. Ambrosy, APet al.Gánh nặng kinh tế và sức khỏe toàn cầu do nhập viện vì suy tim: bài học kinh nghiệm từ các cơ quan đăng ký điều trị suy tim nhập viện.J. Am. Coll. Cardiol. 63(12), 1123–1133 (2014).

2. Savarese, G. & Lund, LH Gánh nặng sức khỏe cộng đồng toàn cầu về suy tim.Card. FaIl. Rev. 3(1), 7–11 (2017).

3. Virani, SSet al.Thống kê về bệnh tim và đột quỵ — cập nhật năm 2020: một báo cáo từ Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ.Circulatitrên 141(9), e139–e596 (2020).

4. Ngô, CKet al.Đăng ký tim mạch Te Đài Loan: ảnh hưởng của nó đối với việc chăm sóc bệnh nhân tim mạch.J. Am. Coll. Cardiol. 71(11), 1273–1283 (2018).

5. Dunlay, SM, Redfield, MM, Weston, SAet al. Nhập viện sau khi chẩn đoán suy tim. Một quan điểm cộng đồng.J. Am. Coll. Cardiol. 54 (18), 1695–1702 (2009).

6. Curtis, LHet al.Kết quả sớm và dài hạn của suy tim ở người cao tuổi, 2001-2005.Arch. Intern. Med. 54(18), 1695–1702 (2008).

7. Braunstein, JBet al.Bệnh đi kèm không do tim làm tăng tỷ lệ nhập viện và tỷ lệ tử vong có thể phòng ngừa được ở những người thụ hưởng Medicare bị suy tim mãn tính.J. Am. Coll. Cardiol. 42(7), 1226–1233 (2003).

8. Jencks, SF, Williams, MV & Coleman, EA Tái nhập viện cho các bệnh nhân trong chương trình Medicare tính phí theo dịch vụ.N. Engl. J. Med. 360(14), 1418–1428 (2009).

9. Ronco, C.et al.Hội chứng tim.J. Am. Coll. Cardiol. 52(19), 1527–1539 (2008).

10. Rangaswami, J.et al.Hội chứng tim: phân loại, sinh lý bệnh, chẩn đoán và chiến lược điều trị: một tuyên bố khoa học của hiệp hội tim mạch Hoa Kỳ.Circulatitrên 139(16), e840–e878 (2019).

11. Wilkins, MR, Redondo, J. & Brown, LA Te natri lợi niệu-peptit họ.Lmộtcet 349(9061), 1307–1310 (1997).

12. De Bold, AJ Yếu tố lợi tiểu natri nhĩ: một loại hormone do tim sản xuất.Science 230(4727), 767–770 (1985).

13. Benigni, A.et al.Thuốc ức chế vasopeptidase khôi phục sự cân bằng của các hormone hoạt tính trong bệnh thận tiến triển. Thận Int. 66 (5), 1959–1965 (2004).

14. Kostis, JB, Packer, M., Black, HRet al. Omapatrilat và enalapril ở bệnh nhân cao huyết áp: thử nghiệm điều trị tim mạch bằng omapatrilat so với enalapril (OCTAVE).Am. J. Hypertens. 17 (2), 103–111 (2004).

15. McMurray, JJVet al.Ức chế angiotensin-neprilysin so với enalapril trong suy tim.N. Engl. J. Med. 371(11), 993–1004 (2014).

16. Velazquez, EJet al.Ức chế angiotensin-neprilysin trong suy tim cấp mất bù.N. Engl. J. Med. 380(6), 539–548 (2019).

17. Yazdani, B., Lutz, N. & Krämer, BK Ức chế Angiotensin – neprilysin trong suy tim với phân suất tống máu được bảo tồn.N. Engl.J. Med. 382(12), 1180–1183 (2020).

18. Wang, CCet al.Cập nhật trọng tâm năm 2019 về các hướng dẫn của Hiệp hội tim mạch Đài Loan về chẩn đoán và điều trị suy tim.Acta Cardiol. Sin. 35(3), 244–283 (2019).

19. Florea, VGet al.Suy tim có cải thiện phân suất tống máu: đặc điểm lâm sàng, tương quan về khả năng hồi phục và khả năng sống sót.Circ. Heart FaIl. 9(7), e003123 (2016).

20. Levey, ASet al.Một phương trình mới để ước tính mức lọc cầu thận.Ann. Intern. Med. 150(9), 604–612 (2009).

21. Hardin, JW Các phương trình ước lượng tổng quát (GEE). TrongEncyclopedia of Statistics in Behavioral Science. (Wiley, Chichester, 2005).

22. Zeger, SL & Liang, KY Phân tích dữ liệu theo chiều dọc cho các kết quả rời rạc và liên tục.Biometrics 42(1), 121–130 (1986).

23. Aloisio, KMet al.Phân tích dữ liệu nhóm được quan sát một phần bằng cách sử dụng các phương trình ước tính tổng quát và nhiều lần áp đặt.Stata J. 14(4), 863–883 (2014).

24. Pizer, SD Falsifcation kiểm định các phương pháp biến công cụ để nghiên cứu hiệu quả so sánh.Health Serv. Res. 51(2), 790–811 (2016).

25. Dusetzina, SB, Brookhart, MA & MacIejewski, ML Kiểm soát kết quả và phơi nhiễm để cải thiện giá trị nội bộ của các nghiên cứu không ngẫu nhiên.Health Serv. Res. 50(5), 1432–1451 (2015).

26. Haynes, R.et al.Tác dụng của sacubitril / valsartan so với irbesartan ở bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính: một thử nghiệm mù đôi ngẫu nhiên.Circulatitrên 138(15), 1505–1514 (2018).

27. Người đóng gói, M.et al.Ảnh hưởng của việc ức chế neprilysin đối với chức năng thận ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 và suy tim mãn tính đang dùng liều đích của thuốc ức chế hệ thống renin-angiotensin: một phân tích thứ cấp của thử nghiệm PARADIGM-HF.Lmộtcet Diabetes Endocrikhôngl. 6(7), 547–554 (2018).

28. Solomon, SDet al.Ức chế angiotensin – neprilysin trong suy tim với phân suất tống máu được bảo tồn.N. Engl. J. Med. 17, 1609–1620 (2019).

Sự nhìn nhận

Chúng tôi cảm ơn các bệnh nhân, gia đình của họ và các bác sĩ của họ đã đóng góp cho nghiên cứu này.

Sự đóng góp của tác giả

Tất cả các tác giả đã lên ý tưởng và thiết kế nghiên cứu; HLH, SCH, và CTL đã soạn thảo bài báo; SCH, WCH, YMS, FYL, CMS, PHH, và CTL đã sửa đổi nghiên cứu; HLH, CYC và CTL đã thực hiện quản lý dữ liệu; HLH, SCH, YCC và CTL thực hiện phân tích chính thức; Tất cả các tác giả đã phê duyệt phiên bản cuối cùng của bản thảo và phải chịu trách nhiệm về tính toàn vẹn và chính xác của tác phẩm.

Kinh phí

Hỗ trợ tài chính cho công việc này được cung cấp bởi Bệnh viện Wan Fang, Đại học Y khoa Đài Bắc (109- wf-swf -05); Bộ Khoa học và Công nghệ Đài Loan (MOST 108-2633- B -009-001); Bộ Khoa học và Công nghệ Đài Loan (MOST 104-2314- B -075-047); Bộ Khoa học và Công nghệ Đài Loan (MOST 106-2314- B -350-001- MY3); chương trình Kỹ thuật Sinh học và Công nghệ Mới để Giải quyết Hai Vấn đề Sức khỏe Chính ở Đài Loan, được tài trợ bởi Chương trình Học thuật Xuất sắc của Bộ Khoa học và Công nghệ Đài Loan (MOST 106-2633- B -009-001); Bộ Y tế và Phúc lợi (MOHW 106- TDU-B -211-113001); và Bệnh viện Đa khoa Cựu chiến binh Đài Bắc (V105C -0207, V106C -045). Các cơ quan tài trợ này không ảnh hưởng đến thiết kế nghiên cứu, thu thập hoặc phân tích dữ liệu, quyết định xuất bản hoặc chuẩn bị bản thảo.

Lợi ích cạnh tranh

Các tác giả tuyên bố không có lợi ích cạnh tranh.