Lập trình lại quá trình chuyển hóa năng lượng trong bệnh thận

trừu tượng

Ống thận có hoạt động trao đổi chất cao để hỗ trợ vận chuyển chất tan và các chức năng tế bào khác. Sản xuất năng lượng trongquả thậnphần lớn phụ thuộc vào quá trình phosphoryl oxy hóa của ty thể, đặc biệt là ở ống lượn gần. Những thay đổi quan trọng trong con đường tạo ra năng lượng và chuyển hóa tế bào đã được xác định ở giai đoạn đầu vàgiai đoạn cuối của bệnh thận. Tổng quan này cung cấp một bản tóm tắt ngắn gọn về các tài liệu hiện tại về vai trò trung tâm của chuyển hóa năng lượng trong sinh lý bệnh của bệnh cấp tính vàbệnh thận mãn tính.

BẤM VÀO ĐÂY ĐỂ NHẬN CISTANCHE CHOĐIỀU TRỊ BỆNH THẬN MẠN TÍNH

Giới thiệu

Chuyển hóa năng lượng của thận đã nhận được sự chú ý mới trong những năm gần đây. Vai trò quan trọng của nó trong sinh lý bệnh của bệnh thận đã được nhấn mạnh trong tài liệu lâm sàng và tiền lâm sàng. Đặc biệt, tính ưu việt của chuyển hóa ở ống lượn gần trong bệnh thận cấp và mãn tính ngày càng được chứng minh. Như đã biết, ống lượn gần là một trong những phân đoạn hoạt động trao đổi chất mạnh nhất của nephron và sử dụng quá trình phosphoryl oxy hóa ty thể để tạo ATP để hỗ trợ tốc độ vận chuyển cao của các ion khác nhau trong ống. Các chất nền ưu tiên để sản xuất ATP ở ống lượn gần bao gồm axit béo, axit amin và lactate để tạo ra các chất chuyển hóa cho chu trình axit tricarboxylic (TCA) trong ty thể

Trong điều kiện sinh lý, thận lọc một lượng lớn glucose (180 g/ngày). Gần như toàn bộ lượng này được tái hấp thu ở ống lượn gần thông qua các chất đồng vận chuyển natri-glucose ở phía đỉnh và được giải phóng vào tuần hoàn thông qua các chất vận chuyển glucose thuận lợi trên màng đáy. Nồng độ glucose ở ống thận vượt quá nồng độ trong huyết tương tại bất kỳ thời điểm nào để cho phép vận chuyển thuận lợi ra khỏi tế bào ống lượn gần đến mao mạch quanh ống thận. Ống lượn gần cũng tạo ra glucose thông qua quá trình tân tạo glucose, với khoảng 60% lượng glucose nội sinh được giải phóng trong giai đoạn sau bữa ăn. Do đó, ống lượn gần tiếp xúc với dòng glucose cao (∼20 mmol/L/phút) nhưng có khả năng dị hóa glucose làm nhiên liệu trao đổi chất trong điều kiện sinh lý bị hạn chế [1]. Trong số ba đoạn của ống lượn gần, đoạn S3 có khả năng glycolytic cao nhất. Các đoạn nephron khác có thể sử dụng glucose làm chất nền và quá trình dị hóa của nó trong quá trình đường phân tạo ra pyruvate trong bào tương. Pyruvate có thể có số phận khác nhau tùy thuộc vào lượng oxy sẵn có trong môi trường. Nó có thể được chuyển đổi thành acetyl CoA và được vận chuyển đến ty thể cho chu trình TCA trong điều kiện oxy bình thường hoặc chuyển đổi thành lactate trong điều kiện thiếu oxy.

Chuyển hóa năng lượng thận và tái lập trình trao đổi chất trong bệnh thận

Trong những năm gần đây, sự thay đổi quá trình trao đổi chất đã được mô tả một cáchnhiều loại bệnh thận. Cụ thể, quá trình oxy hóa axit béo, phân hủy đường và chuyển hóa oxy hóa đã nhận được sự quan tâm đáng kể trong cơ chế bệnh sinh và sinh lý bệnh của bệnh thận. Dòng trao đổi chất tăng lên cùng với sự điều hòa tăng cường quá trình glycolysis, quá trình oxy hóa axit béo và chu trình TCA ở vỏ não của chuột mắc bệnh tiểu đường đã được báo cáo [2]. Điều này đi kèm với bằng chứng vềrối loạn chức năng ty thể. Những phát hiện tương tự cũng được quan sát thấy trong các mẫu sinh thiết thận của bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 trên các phân tích phiên mã [2]. Hơn nữa, người ta đã tìm thấy sự gia tăng các chất chuyển hóa glycolytic và TCA trong nước tiểu của bệnh nhân tiểu đường và trên thực tế đã dự đoán sự tiến triển của bệnh [2].

Có rất nhiều tài liệu về rối loạn chuyển hóa được điều hòa ởbệnh thận đa nang(PKD) [3]. Trong mô hình động vật và trong mô thận của bệnh nhân mắc bệnh PKD, người ta đã quan sát thấy các gen glycolytic tăng điều chỉnh [4]. Sự ức chế quá trình glycolysis bằng 2-deoxyglucose làm giảm quá trình tạo nang ở mô hình động vật và tế bào PKD ở người [4, 5]. Bên cạnh việc tái lập trình trao đổi chất theo hướng phân hủy đường hiếu khí, những thay đổi trong chuyển hóa lipid cũng đã được báo cáo trong bệnh PKD. Các phân tích phiên mã và chuyển hóa đã cho thấy quá trình oxy hóa axit béo giảm trong các mô hình PKD [3]. Điều trị bằng fenofibrate, một chất chủ vận alpha (PPAR) thụ thể kích hoạt peroxisome proliferator-ac giúp điều chỉnh quá trình oxy hóa axit béo, làm giảm sự hình thành nang trong bệnh PKD [6]. Trong các phân tích chuyển hóa có mục tiêu trong huyết thanh của bệnh nhân trong nghiên cứu HALT-PKD, người ta đã quan sát thấy những thay đổi trong chuyển hóa axit béo [3].

Trong các mô hình xơ hóa tiến triển, các enzym giảm và các chất điều hòa chuyển hóa axit béo đã được mô tả [7]. Trong các mẫu sinh thiết thận của bệnh nhân, sự biểu hiện của các gen liên quan đến chuyển hóa axit béo và các chất điều hòa phiên mã của chúng thấp hơn ở bệnh thận mạn [7]. Điều thú vị là, các chất điều chỉnh quá trình glycolysis cũng thấp hơn ởMẫu thận CKD, gợi ý sự điều hòa giảm tổng thể của quá trình chuyển hóa ở thận. Việc giảm quá trình oxy hóa axit béo đã được chứng minh là đóng vai trò nguyên nhân trong cơ chế bệnh sinh của bệnh xơ hóa thận bằng cách sử dụng các phương pháp di truyền và dược lý [7]. Trong một nghiên cứu gần đây, sự biểu hiện quá mức có điều kiện và có thể gây ra của enzyme oxy hóa axit béo quan trọng, Carni tine palmitoyl-transferase 1A (CPT1A), trong ống thận có tác dụng bảo vệ trong các mô hình xơ hóa với chức năng thận được cải thiện và giảm các dấu hiệu xơ hóa [8]. Nó cũng làm tăng số lượng bản sao DNA của ty thể, biểu thị sự sinh học của ty thể, năng lượng sinh học của ty thể và mức ATP

Sự trao đổi chất bị rối loạn cũng có liên quan đến nhiều dạng AKI khác nhau [9]. Sự điều hòa giảm các enzyme oxy hóa axit béo đã được thể hiện một cách nhất quán trong AKI do thiếu máu cục bộ, nhiễm độc thận và nhiễm trùng huyết như được xem xét gần đây [10]. Quá trình oxy hóa axit béo bị suy giảm trong ty thể và peroxisome đã được chứng minh ở cả AKI do thiếu máu cục bộ và AKI do cisplatin gây ra [11, 12]. Điều này đi kèm với sự tích tụ các axit béo tự do trong ống làm khử cực điện thế màng ty thể và tách rời quá trình phosphoryl hóa oxy hóa [12]. Điều chỉnh tăng các yếu tố phiên mã như PPAR kích hoạt quá trình oxy hóa axit béo, về mặt dược lý (fenofibrate) và di truyền (đặc hiệu ở ống lượn gần), có tác dụng bảo vệ chống lại AKI [11]. Trong mô hình thắt và chọc thủng manh tràng (CLP) của AKI liên quan đến nhiễm trùng huyết, chúng tôi quan sát thấy sự giảm biểu hiện của các enzyme oxy hóa axit béo giới hạn tốc độ bao gồm CPT 1 và 2 và acyl-CoA oxidase 2 [13].

Về chuyển hóa glucose, tài liệu khá khác nhau. Sự điều hòa sớm của các enzyme glycolytic khác nhau trong vòng 24 giờ đầu sau khi thiếu máu cục bộ đã được thấy ở một số nghiên cứu nhưng không thấy ở những nghiên cứu khác [10]. Đoạn S3 có khả năng glycolytic cao hơn đoạn S1 và S2 của ống lượn gần nhưng cũng là đoạn dễ bị tổn thương nhất sau thiếu máu cục bộ. Trong điều kiện thiếu máu cục bộ, khả năng glycolytic của đoạn S3 bị ức chế, dẫn đến chết tế bào ống thận. Mức độ thay đổi glucose, lactate và pyruvate đã được báo cáo sau khi thiếu máu cục bộ [14], nhưng chúng có thể có những cách hiểu khác nhau vì cả việc sử dụng glucose (glycolysis) và tạo ra glucose (gluconeogen) đều xảy ra ở thận và có thể bị ảnh hưởng trong AKI. Trên thực tế, sự giảm biểu hiện của các enzyme tân tạo glucose đã được báo cáo vào 24 giờ sau khi thiếu máu cục bộ, và sự suy giảm tân tạo glucose được chứng minh bằng việc giảm sản xuất glucose và chuyển hóa lactate thành glucose [15]. Sự giảm biểu hiện của một số quá trình tân tạo đường và tăng biểu hiện của một số gen glycolysis cũng được quan sát thấy vào lúc 24 giờ với trình tự RNA [15].

Trong các mô hình nhiễm trùng huyết-AKI, hoạt động hexokinase được tăng cường đã được chứng minh cùng với mức tăng phosphoenol pyru vate, pyruvate và lactate [10]. Chúng tôi quan sát thấy sự gia tăng biểu hiện của các enzym glycolytic giới hạn tốc độ vào 24 giờ sau CLP cùng với sự giảm biểu hiện của pyruvate dehydrogenase tạo điều kiện thuận lợi cho việc chuyển đổi pyruvate thành acetyl-CoA cho chu trình TCA của ty thể [13]. Tuy nhiên, khi đánh giá quá trình glycolysis chức năng ở ống lượn gần, tất cả các thông số bao gồm glycolysis cơ bản và bù cũng như khả năng và dự trữ glycolytic đều thấp hơn trong CLP. Điều này có thể cho thấy quá trình phân giải đường đã cạn kiệt do nó được tiêu thụ quá mức như một nguồn tạo năng lượng hoặc lượng glucose sẵn có cho cơ thể bị suy giảm.đường phântiến hành với. Do đó, đánh giá chức năng chi tiết ngoài sự biểu hiện của enzyme có thể cung cấp những hiểu biết quan trọng về những thay đổi trao đổi chất trong AKI.

Các nghiên cứu gần đây đã xem xét vai trò của việc tái lập trình trao đổi chất trong quá trình chuyển đổi AKI sang CKD, chủ yếu sử dụng các mô hình động vật về tái tưới máu thiếu máu cục bộ. Vào lúc 2 tuần sau khi thiếu máu cục bộ, trong khi một số ống thận dường như đã hồi phục, các ống thận kín có hình thái teo và xơ hóa xung quanh cũng cho thấy biểu hiện cao nhất của enzyme glycolytic [14]. Điều này cho thấy rằng khả năng glycolytic tăng lên của các tế bào hình ống có thể liên quan đến việc thiếu khả năng phục hồi hoặc kiểu hình sửa chữa kém thích nghi. Gần đây, trong một mô hình theo chiều dọc của AKI với quá trình chuyển sang CKD sau khi sử dụng axit aristolochic, đã có sự điều hòa giảm của một số gen liên quan đến quá trình đường phân, chu trình TCA và quá trình oxy hóa axit béo được duy trì từ giai đoạn đầu đến giai đoạn cuối [16]. Điều thú vị là, con đường sinh tổng hợp axit béo được điều hòa lại và liên quan đến tăng lipid máu, cho thấy quá trình tái lập trình trao đổi chất ở thận này có thể dẫn đến những bất thường về lipid gặp ở bệnh thận mạn.

Tóm tắt và góc nhìn

Vai trò của chuyển hóa năng lượng ngày càng được công nhận trong nhiều nguyên nhân khác nhau của bệnh thận. Mặc dù các tài liệu gần đây đã cung cấp những hiểu biết quan trọng về rối loạn điều hòa và lập trình lại quá trình chuyển hóa năng lượng, nhưng vẫn còn một số câu hỏi chưa được trả lời liên quan đến tầm quan trọng, tác động tạm thời và tác động thích ứng so với tác động không tốt của AKI và CKD. Có thể thừa nhận rằng vì quá trình đường phân cho phép tổng hợp sinh khối, điều này rất quan trọng cho việc sửa chữa và tăng sinh tế bào, nên kiểu hình glycolytic được tạo ra như một cơ chế thích nghi sau tổn thương ống thận. Điều này có thể có lợi trong giai đoạn đầu sau chấn thương để hỗ trợ việc sửa chữa và phục hồi. Tuy nhiên, sự tồn tại của kiểu hình này dường như có liên quan đến tình trạng xơ hóa gia tăng. Nghiên cứu bổ sung về tác động thích ứng hoặc không thích ứng của việc tái lập trình trao đổi chất trong quá trình chấn thương, sửa chữa và phục hồi được đảm bảo và sẽ tăng cường phát triển các phương pháp trị liệu tiềm năng nhằm mục tiêu rối loạn chuyển hóa năng lượng trong bệnh thận.

Người giới thiệu

1 Alsahli M, Gerich JE. Chuyển hóa glucose ở thận trong điều kiện sinh lý bình thường và trong bệnh tiểu đường. Bệnh tiểu đường Res Clinic Thực hành. 2017;133: 1–9.

2 Sas KM, Kayampilly P, Byun J, Nair V, Hinder LM, Hur J, và cộng sự. Lập trình lại quá trình trao đổi chất đặc hiệu của mô thúc đẩy dòng chất dinh dưỡng trong các biến chứng của bệnh tiểu đường Cái nhìn sâu sắc của JCI. 2016; 1(15): e{6}}.

3 Nowak KL, Hopp K. Tái lập trình trao đổi chất trong nhiễm sắc thể thường trộibệnh thận đa nang: bằng chứng và tiềm năng điều trị. Lâm sàng J Am Sóc Nephrol. 2020;15(4):577– 84.

4 Rowe I, Chiaravalli M, Mannella V, Ulisse V, Quilici G, Pema M, và cộng sự. Chuyển hóa glucose bị khiếm khuyết trong bệnh thận đa nang xác định một chiến lược điều trị mới Nat Med. 2013;19(4):488–93.