Tiến độ nghiên cứu của Kloto trong bệnh thận mãn tính

Tóm tắt: Kloto là một gen "chống lão hóa", mã hóa protein Kloto và được biểu hiện chủ yếu ở thận, mô não và tuyến cận giáp. Các nghiên cứu trong những năm gần đây đã phát hiện ra rằng, ngoài tác dụng chống lão hóa, Kloto còn có nhiều cơ chế liên quan mật thiết đếntổn thương thận, chẳng hạn như điều hòa chuyển hóa canxi và phốt pho,ức chế vôi hóa mạch máu, chống viêm, chống oxy hóa, vàức chế xơ hóa thận. đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của các biến chứng của nó.

Klotolà mộtgen liên quan đến lão hóađược phát hiện bởi nhóm của học giả Nhật Bản Kuro-o trên mô hình chuột vào năm 1997. Những con chuột thiếu Kloto bị rối loạn chức năng nhiều cơ quan và tuổi thọ bị rút ngắn, biểu hiện các triệu chứng tương tự nhưsự lão hóa của con người, bao gồmxơ cứng động mạch, loãng xương, chứng tăng photphat máu, mạch máuvàvôi hóa mô mềm, v.v. [1]. Sau đó, các nhà khoa học đã xác định được hai từ đồng nghĩa khác là -Kloto và -Kloto, sau đó đặt tên Kloto là -Kloto.

bệnh thận mãn tính(CKD) đề cập đến thiệt hại lâu dài không thể phục hồi và sự suy yếu củacấu trúc và chức năng thậndo nhiều nguyên nhân khác nhau gây ra. Nhưbệnh tiến triển, nó có thểliên quan đến các cơ quan ngoài thận và gây ra nhiều tác động hệ thống tiêu cực, dẫn đến tim mạch và các bệnh khác, từ đó làm tăng nguy cơ tử vong. Nguy cơ mắc CKD tăng theo tuổi và được coi là tình trạng lão hóa [2].

Bấm vào đây để biết thêm chi tiết về

làm thế nào cistanche bảo vệ thần kinh để chống lão hóa

HỎI ĐỂ BIẾT THÊM CHI TIẾT:

wallence.suen@wecistanche.com 0015292862950

Trong 20 năm qua, ngày càng có nhiều bằng chứng từ nghiên cứu cơ bản và lâm sàng cho thấy Kloto, được gọi là "chống lão hóa" gen, có mức độ biểu hiện cao nhất trongmô thận[1]. TrongCKDbệnh nhân và mô hình động vật, mức độ Kloto giảm và kèm theo suy thậnthiếu sót, chuột thiếu Kloto và bệnh nhân CKD có các triệu chứng tương tự nhau, cho thấy Kloto có liên quan chặt chẽ với cơ chế gây bệnh của CKD [3]. Ngoài ra, các nghiên cứu sâu hơn cho thấy Kloto không chỉ là giai đoạn đầu của CKD mà còn là mục tiêu điều trị tiềm năng cho CKD [4].

Vì vậy, bài viết này tập trung vào cơ chế của Kloto trongCKDvà các biến chứng ngoài thận của nó, đồng thời khám phá cơ chế sinh học phân tử của nó trongbệnh thận mãn tính. 1. Cấu trúc, chức năng và biểu hiện của Kloto ở thận Kloto nằm trên nhiễm sắc thể số 13 (13q12) của người, gồm 5 exon và 4 intron, có tổng chiều dài 50kb, và protein -Kloto do Kloto mã hóa, là một loại Tôi glycoprotein xuyên màng đơn kênh có trọng lượng phân tử 130 kDa [1]. Protein Kloto có hai dạng: dạng màng và dạng tiết ra, hàm lượng của dạng tiết ra cao hơn dạng màng.

Kloto có thể được thể hiện trong các mô khác nhau nhưquả thậnnão, tuyến cận giáp và nồng độ biểu hiện ở thận cao nhất so với các cơ quan khác; nồng độ Kloto huyết thanh ở chuột bị cắt bỏ thận hai bên giảm đáng kể, điều này chứng tỏ thận là cơ quan cung cấp Kloto chính và Kloto chủ yếu biểu hiện ở các tế bào biểu mô ống lượn gần và xa [5]. Loại bỏ Kloto trong các tế bào biểu mô ống thận của chuột không chỉ có thể dẫn đến giảm đáng kể mức độ biểu hiện của Kloto, mà còn có các biểu hiện lâm sàng tương tự như ở những con chuột bị loại bỏ Kloto một cách có hệ thống. Trong điều kiện sinh lý bình thường, thận không chỉ là cơ quan điều chỉnh chính để duy trì mức độ Kloto. Các cơ quan và có thể loại bỏ nó khỏi máu vào nước tiểu[6-7], tham gia vào quá trình thoái hóa và chuyển hóa của Kloto, đồng thời duy trì sự cân bằng động của Kloto.

Cơ chế và ý nghĩa của Kloto trong CKD

Tăng Kloto hoặc cung cấp protein Kloto ngoại sinh có thể cải thiện chức năng thận và giảm mức độ tổn thương thận. So với chuột hoang dã, chuột thiếu Kloto bị tổn thương thận nghiêm trọng hơn, bệnh CKD tiến triển nhanh hơn và xơ hóa cao hơn [8]. Những nghiên cứu này đã xác nhận rằng Kloto có tác dụng bảo vệ thận. Ngoài tác dụng "chống lão hóa" cổ điển, Kloto dạng màng chủ yếu hoạt động như một yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23 (FGF23)

Các đồng thụ thể của Kloto tham gia vào quá trình điều hòa chuyển hóa canxi và phốt pho và duy trì cân bằng nội môi khoáng chất [9]; Ngoài tác dụng điều hòa chuyển hóa canxi và phốt pho, Kloto tiết ra còn có chức năng ức chế vôi hóa mạch máu, ức chế xơ hóa, chống stress oxy hóa, chống viêm, ức chế quá trình chết theo chương trình của tế bào và các chức năng bảo vệ tế bào khác.

1. Kloto tham gia chuyển hóa khoáng chất và ức chế vôi hóa mạch máu

CKD thường gây rối loạn chuyển hóa khoáng chất, dẫn đến bất thường xương và khoáng chất CKD (CKD-MBD) và vôi hóa mạch máu. CKD-MBD làm giảm Kloto trong giai đoạn đầu, thậm chí kích thích chuyển dạng nguyên bào xương mạch máu, tăng tế bào xương tiết ra protein, từ đó gây vôi hóa mạch máu. Vôi hóa [10].

Do đó, việc điều chỉnh Kloto và duy trì cân bằng nội môi khoáng chất không chỉ có lợi cho quá trình chuyển hóa xương và khoáng chất mà còn làm giảm bệnh tim mạch và cải thiện chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân mắc bệnh CKD vàbệnh thận giai đoạn cuối(ESRD). Thiếu Kloto có thể ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa khoáng chất theo những cách sau.

(1) Tăng phosphat máu: Tăng phosphat máu phổ biến ở những bệnh nhân mắc ESRD, và nó là yếu tố gây bệnh chính của CKD-MBD, đồng thời cũng là nguyên nhân chính dẫn đến sự tiến triển của vôi hóa mạch máu. Những con chuột thiếu Kloto bị tăng phosphat máu nghiêm trọng, trong khi những con chuột biểu hiện quá mức Kloto đã làm giảm phosphat huyết thanh [1]. Biểu hiện protein Kloto và mRNA ở thận của những con chuột bình thường được cho ăn chế độ ăn nhiều phốt pho đã giảm đáng kể, trong khi những con được cho ăn chế độ ăn ít phốt pho

Chuột phân nhóm Kloto trong chế độ ăn uống có thể khôi phục một phần biểu hiện Kloto [11]. Các nghiên cứu trên cho thấy Kloto đóng vai trò điều tiết trong cân bằng nội môi phốt phát và sự thiếu hụt Kloto có thể liên quan đến sự phát triển của chứng tăng phốt phát trong máu. Đồng thời, thiếu Kloto sẽ làm giảm bài tiết phốt phát qua nước tiểu, do đó làm tăng nhanh quá trình tích lũy phốt pho máu trong bệnh thận mạn. Nồng độ phốt pho huyết thanh càng cao thì mức độ vôi hóa mô mềm càng lớn.

(2) Tăng mức độ FGF23: Kloto và FGF23 là những yếu tố mới nổi trong CKD-MBD. FGF23 là một loại protein được phosphoryl hóa giúp duy trì sự cân bằng trao đổi chất của phốt phát bằng cách tương tác với Kloto, hormone tuyến cận giáp (PTH) và 1,25-(OH)2-VitD3[12]. Chuột thiếu Kloto có nồng độ FGF23 trong huyết thanh rất cao và Kloto có thể là chất điều chỉnh tiêu cực của FGF23.

Các thí nghiệm cũng chứng minh rằng chức năng của FGF23 bị suy yếu đáng kể khi thiếu Kloto [13]. Dữ liệu gần đây cho thấy mối quan hệ giữa FGF23 và tái tạo tim phụ thuộc vào Kloto, và sự liên quan của FGF23 với chứng phì đại và xơ hóa tim chỉ rõ ràng khi không có Kloto [7]. Là một đồng thụ thể tăng cường, Kloto dạng màng thúc đẩy sự kết hợp giữa FGF23 và FGFR nội tiết thông qua sự hình thành phức hợp thụ thể Kloto/FGF (FGFR)/FGF23, sau đó kích hoạt đường dẫn truyền tín hiệu FGF trong các cơ quan đích của nó [12,14 ]. Trong CKD, nồng độ FGF23 trong huyết thanh tăng sớm hơn phosphate và các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng nó có liên quan chặt chẽ đến bệnh cơ tim do tăng ure máu [15]. Người ta suy đoán rằng FGF23 không chỉ có thể được sử dụng như một dấu ấn sinh học để chẩn đoán sớm bệnh CKD mà còn là một dấu hiệu cho bệnh tim mạch ở bệnh nhân mắc CKD và ESRD. và các yếu tố dự báo tử vong.

(3) Thiếu vitamin D: thấp 1,25-(OH)2-VitD3 là

Nó là một trong những yếu tố chính gây rối loạn chuyển hóa khoáng chất và thường được quy cho bệnh xương và cường cận giáp thứ phát do CKD. Tuy nhiên, ở chuột bị loại trừ Kloto, việc vô hiệu hóa FGF23-trục Kloto dẫn đến tăng biểu hiện của 1 -hydroxylase, dẫn đến nồng độ vitamin D hoạt động trong huyết thanh tăng cao, cho thấy rằng sự thiếu hụt Kloto làm gián đoạn 1 -hydroxylase Quy định phản hồi tiêu cực giữa vitamin D hoạt động và vitamin D hoạt động, sau đó

Vitamin D hoạt tính cao quá mức là nguyên nhân chính gây ra hiện tượng phốt pho trong máu bất thường và vôi hóa mô mềm ở chuột thiếu Kloto[16-17].

(4) Cường cận giáp thứ phát: Cường cận giáp thứ phát là một biến chứng phổ biến của CKD và ESRD. Trong điều kiện sinh lý, FGF23 tác động lên FGFR và đồng thụ thể Kloto trong tuyến cận giáp, ức chế sự tiết hormone tuyến cận giáp và duy trì cân bằng nội môi canxi và phốt pho [18].

Nghiên cứu cho thấy mức độ FGF23 huyết thanh ở bệnh nhân cường cận giáp thứ phát cao hơn đáng kể so với người khỏe mạnh, trong khi mức độ Kloto thấp hơn đáng kể. Sau khi cắt bỏ tuyến cận giáp, nồng độ FGF23, PTH, canxi và phốt pho bắt đầu giảm, và mức độ Kloto cũng giảm vào ngày đầu tiên sau phẫu thuật, nhưng sau đó cho thấy sự gia tăng phản hồi tiêu cực [19]. Kloto có thể ức chế trực tiếp hoặc gián tiếp quá trình tổng hợp và bài tiết PTH, đồng thời tham gia vào sự xuất hiện và phát triển của bệnh cường cận giáp.

2. Kloto ức chế xơ hóa thận

Xơ hóa thận là một biểu hiện bệnh lý phổ biến của CKD. có nghiên cứu cho thấy rằng trong mô hình động vật bị xơ hóa mô kẽ thận (RIF), RIF Kloto do tắc nghẽn niệu quản một bên (UUO) có thể trầm trọng hơn do khiếm khuyết tiếp cận niệu quản, trong khi mức độ RIF ở động vật chuyển gen Kloto giảm đáng kể. 20-21]; sử dụng protein Kloto ngoại sinh cũng có thể làm giảm RIF ở động vật UUO [22]. Các thí nghiệm in vitro cũng cho thấy Kloto có thể ức chế sản xuất các yếu tố gây xơ trong tế bào biểu mô ống thận, tế bào nội mô và nguyên bào sợi kẽ, đồng thời làm giảm quá trình tổng hợp và bài tiết chất nền ngoại bào [23]. Kloto có thể ức chế nhiều loại truyền tín hiệu

con đường tái bảo vệ chống xơ hóa.

(1) Con đường truyền tín hiệu của yếu tố tăng trưởng biến đổi 1 (TGF- 1): Kloto ức chế biểu hiện của TGF- 1 ở chuột bị xơ hóa thận do UUO và TGF- 1 cũng làm giảm biểu hiện của Kloto trong tế bào biểu mô thận. Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng Kloto được tiết ra có thể liên kết trực tiếp với thụ thể loại II của TGF- 1, do đó ức chế quá trình xơ hóa thận bằng cách ức chế hoạt động của TGF- 1[24].

(2) Con đường truyền tín hiệu Wnt/-catenin: Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng việc giảm Kloto có thể kích hoạt con đường xơ hóa qua trung gian Wnt/-catenin và Kloto có thể kết hợp với các thành phần khác nhau của Wnts, chẳng hạn như Wnt1, Wnt4 và Wnt7a và hoạt động như một con đường Wnt. Các chất đối kháng cạnh tranh ức chế

Kích hoạt Wnt và chuyển nhân -catenin, do đó ức chế hoạt động của thận

Vai trò của xơ hóa [21].

(3) Angiotensin II (Ang II): Ang II điều chỉnh quá trình xơ hóa thận bằng cách điều chỉnh tăng sự biểu hiện của các yếu tố khác, chẳng hạn như TGF-, yếu tố tăng trưởng mô liên kết, chất ức chế hoạt hóa plasminogen 1, yếu tố hoại tử khối u- và yếu tố hạt nhân κB (NF -κB)[25]. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng tổn thương thận do Ang II gây ra ức chế biểu hiện của Kloto, trong khi biểu hiện của Kloto có thể làm giảm bớt tổn thương thận do Ang II gây ra.

(4) Con đường truyền tín hiệu kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào (ERK) 1/2-p38: các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng Kloto ngoại sinh làm giảm lượng fibronectin cao do glucose gây ra và phì đại tế bào thông qua tín hiệu ERK1/2-p38 kinase con đường, do đó gây ra tổn thương bệnh thận đái tháo đường trong ống nghiệm[23], việc sử dụng protein Kloto có thể kiểm soát yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản 2-gây xơ hóa thận[26]

3. Kloto điều hòa stress oxy hóa trong mô thận

Các loại oxy phản ứng được tạo ra bởi quá trình trao đổi chất của cơ thể có thể gây tổn thương tế bào, đây là một trong những cơ chế bệnh sinh quan trọng của bệnh thận. Ở những bệnh nhân bị CKD, trong khi Kloto giảm, thì cũng có phản ứng căng thẳng oxy hóa mạnh. Kloto có thể làm giảm bớt sự lão hóa của tế bào và quá trình chết theo chương trình do stress oxy hóa trong các tế bào nội mô. Một nghiên cứu lâm sàng trên 282 bệnh nhân mắc bệnh thận đái tháo đường cho thấy nồng độ Kloto huyết thanh ở bệnh nhân mắc bệnh thận đái tháo đường thấp hơn so với nhóm đối chứng, trong khi prostaglandin đồng phân lipid peroxide 8-cao hơn đáng kể và cả hai đều âm tính. tương quan[27]; Một nghiên cứu cắt ngang trên 78 bệnh nhân lọc màng bụng cũng cho thấy nồng độ Kloto trong huyết thanh có tương quan nghịch với stress oxy hóa [28]. Các thí nghiệm trên động vật đã chỉ ra rằng chất oxy hóa có thể điều chỉnh giảm biểu hiện của Kloto và gây tổn thương tế bào; biểu hiện quá mức của Kloto oxy hóa

Phản ứng căng thẳng đã giảm đáng kể, kèm theo sự gia tăng biểu hiện của mangan-superoxide dismutase (Mn-SOD) và giảm biểu hiện của dấu hiệu tổn thương oxy hóa DNA 8-hydroxydeoxyguanosine[20], cho thấy rằng sự mất mát của Biểu hiện của Kloto thúc đẩy việc kích hoạt các loại oxy phản ứng. Sản xuất chất và phản ứng căng thẳng oxy hóa. Ngoài con đường insulin/yếu tố tăng trưởng giống insulin 1, cơ chế hoạt động chống oxy hóa của Kloto cũng có thể liên quan đến các con đường truyền tín hiệu như thụ thể erythropoietin [29]. Một nghiên cứu khác cho thấy rằng tác dụng chống apoptotic và chống lão hóa của Kloto trong các tế bào nội mô mạch máu tĩnh mạch rốn của con người (HUVEC) có thể được trung gian thông qua con đường kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào / protein kinase được hoạt hóa bằng mitogen và Kloto kích hoạt adenophosphate tuần hoàn. của Mn-SOD được tạo ra bởi con đường glycoside (cAMP)/protein kinase A (PKA), do đó phát huy tác dụng chống oxy hóa trong HUVEC [30]. Ngoài ra, Kloto cũng có thể làm giảm tổn thương oxy hóa do Ang II gây ra và quá trình chết theo chương trình trong các tế bào cơ trơn mạch máu bằng cách kích thích sự ức chế qua trung gian cAMP/PKA đối với biểu hiện protein nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 2 [31].

4. Kloto ức chế phản ứng viêm thận

Khi bị suy thận, các yếu tố tiền viêm trong CKD tăng dần, bao gồm IL-6, yếu tố hoại tử khối u, v.v. và việc giảm Kloto có liên quan chặt chẽ đến phản ứng viêm. Trong các mô hình động vật của bệnh thận đái tháo đường, việc xóa Kloto có thể thúc đẩy sản xuất các chất trung gian gây viêm trong mô thận như IL-6, IL-8 và yếu tố hoại tử khối u, đồng thời làm trầm trọng thêm phản ứng viêm thận; Động vật chuyển gen Kloto phản ứng viêm mô thận và viêm trung bình giảm đáng kể [29]. Các nghiên cứu lâm sàng cũng cho thấy nồng độ Kloto trong huyết thanh ở bệnh nhân CKD giảm, kèm theo sự gia tăng biểu hiện của các dấu hiệu viêm như IL-6, IL-18, yếu tố hoại tử khối u, v.v., và có mối tương quan nghịch giữa Kloto và các dấu hiệu viêm [32].

Cơ chế chống viêm của Kloto có thể liên quan đến sự ức chế phản ứng viêm qua trung gian NF-κB và NF-κB là một yếu tố phiên mã quan trọng trong phản ứng viêm. Một nghiên cứu đã chỉ ra rằng có mối quan hệ hai chiều giữa Kloto và NF-κB[33], nghĩa là Kloto có thể ức chế các phản ứng viêm và các chất trung gian gây viêm cũng có thể điều chỉnh biểu hiện của Kloto. Kloto có thể ức chế hơn nữa việc kích hoạt NF-κB bằng cách ức chế quá trình phosphoryl hóa p65, do đó ức chế quá trình phiên mã của các chất trung gian gây viêm [13]. Kloto cũng có thể ức chế phản ứng viêm qua trung gian gen cảm ứng axit retinoic I [34]. Do đó, Kloto có thể hoạt động như một chất điều biến chống viêm ở thận.

5. Kloto ức chế quá trình chết theo chương trình của tế bào thận. Tăng biểu hiện của Kloto có thể ức chế quá trình chết theo chương trình của tế bào.

Ngược lại, việc xóa Kloto có thể thúc đẩy quá trình chết theo chương trình của tế bào biểu mô ống thận. Trong mô hình chuột bị tổn thương thận cấp tính do nhiễm độc thận, biểu hiện của Kloto đã giảm và tác nhân gây chết theo chương trình yếu liên quan đến yếu tố hoại tử khối u đã bị chặn [35], và việc bổ sung protein Kloto ngoại sinh có thể ức chế quá trình chết theo chương trình của các tế bào biểu mô ống thận. bởi UUO[22]. Kloto có thể ức chế quá trình chết theo chương trình của các tế bào tuyến tụy và có tác dụng đối với lượng đường trong máu cao và các yếu tố khác.

Nó có thể ức chế quá trình chết theo chương trình của các tế bào biểu mô ống thận [36]. Kloto cũng có thể làm giảm quá trình lão hóa tế bào và quá trình chết theo chương trình do stress oxy hóa trong các tế bào nội mô. Banerjee và cộng sự. [37] cho thấy cơ chế ức chế quá trình chết theo chương trình của Kloto có thể đạt được bằng cách điều chỉnh căng thẳng lưới nội chất. Liệu Kloto có thể ức chế quá trình chết theo chương trình thông qua các con đường khác hay không vẫn còn phải nghiên cứu thêm.

Tóm tắt và triển vọng

Với việc nghiên cứu sâu hơn, các chức năng sinh lý liên quan đến Kloto đã liên tục được phát hiện và người ta suy đoán rằng nó không chỉ có thể được sử dụng như một dấu ấn sinh học nhạy cảm để chẩn đoán sớm và đánh giá tiên lượng trong lĩnh vực bệnh thận và các bệnh liên quan, mà còn như một phương pháp điều trị mới. Về lý thuyết, bổ sung protein Kloto ngoại sinh hoặc điều chỉnh biểu hiện của Kloto in vivo có thể bảo vệ chức năng thận, trì hoãn sự tiến triển của CKD và cải thiện các biến chứng. Mặc dù một số chức năng đã được làm rõ, vai trò sinh lý chính xác và chức năng phân tử của Kloto vẫn chưa được giải mã đầy đủ. Hầu hết các nghiên cứu hiện tại chỉ giới hạn ở các thí nghiệm trên động vật. Hiệu quả và độ an toàn của Kloto trong điều trị CKD ở người cần được xác minh thêm bằng nghiên cứu lâm sàng nghiêm ngặt. Trong tương lai, việc hiểu rõ hơn về các cơ chế phân tử mà Kloto điều trị bệnh thận và ngăn ngừa bệnh tim mạch sẽ giúp phát triển các chiến lược điều trị mới.