Tiến bộ nghiên cứu về các sản phẩm tự nhiên từ y học cổ truyền Trung Quốc trong điều trị bệnh Alzheimer

Liên hệ: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Jianjun Gao, Yoshinori Inagaki, Xuan Li, Norihiro Kokudo, Wei Tang

trừu tượng

Bệnh Alzheimer(AD) là một tình trạng nghiêm trọng trong các xã hội già hóa. Mặc dù nghiên cứu về bệnh này đang tiến triển nhanh chóng, cho đến nay rất ít loại thuốc rất hiệu quả có sẵn cho AD(Bệnh Alzheimer)người bệnh. Các loại thuốc được sử dụng rộng rãi hiện nay như donepezil và galantamine giúp cải thiện nhanh chóng các triệu chứng của bệnh nhân AD nhẹ đến trung bình(Bệnh Alzheimer). Chúng hầu như không có khả năng ngăn ngừa, ngăn chặn hoặc đảo ngược sự tiến triển của bệnh này. Trong lịch sử phát triển lâu đời của y học cổ truyền Trung Quốc, nhiều loại thảo mộc đã được phát hiện và sử dụng để điều trị bệnh sa sút trí tuệ tại các phòng khám ở Trung Quốc. Trong những thập kỷ gần đây, một số tác nhân đã được phân lập từ những loại thảo mộc này và hiệu quả của chúng chống lại AD(Bệnh Alzheimer)đã được kiểm chứng. Một sốflavonoid, ancaloit, phenylpropanoit, saponin triterpenoid, vàpolysaccharidđã được chứng minh là có hiệu quả tiềm năng chống lại AD (Bệnh Alzheimer)thông qua việc nhắm mục tiêu nhiều thay đổi bệnh lý của bệnh này. Trong bài báo này, chúng tôi đã xem xét tiến độ nghiên cứu về hiệu quả và cơ chế cơ bản của những tác nhân này.

Từ khóa: Flavonoid, alkaloid, phenylpropanoids, triterpenoid saponin, polysaccharid

Herba Cistanche

1. Giới thiệu

Bệnh Alzheimer(AD) được đặc trưng bởi sự suy giảm dần dần về trí tuệ bao gồm trí nhớ và chức năng nhận thức. Đây là loại sa sút trí tuệ phổ biến nhất ở người lớn tuổi, chiếm 50-75 phần trăm tổng số trường hợp sa sút trí tuệ (1). Số lượng AD(Bệnh Alzheimer)ước tính khoảng 36 triệu bệnh nhân vào năm 2010 và sẽ tăng gấp 3 trên thế giới vào năm 2050 (2). Ở Trung Quốc, con số này ước tính hiện tại là 9 triệu và tỷ lệ phổ biến của AD(Bệnh Alzheimer)dân số trên 60 tuổi là 2,43 phần trăm (3,4). Số người mắc AD tăng tương ứng trong vòng bốn mươi năm tới(Bệnh Alzheimer)sẽ dốc hơn nhiều ở Trung Quốc vì nước này đang chứng kiến ​​sự già hóa của một xã hội trong đó dân số trên 60 tuổi sẽ chiếm khoảng 31% (khoảng 400 triệu tính theo cơ sở dân số hiện tại) của toàn dân số vào năm Năm 2050 (5). Những dữ liệu dịch tễ học này đã vẽ ra một triển vọng kém lạc quan trong việc phòng ngừa và điều trị căn bệnh này trên thế giới, đặc biệt là ở những nước có xã hội già hóa nhanh chóng như Trung Quốc.

Các loại thuốc hiện được phê duyệt để điều trị AD(Bệnh Alzheimer), ví dụ: donepezil, rivastigmine, galantamine và memantine, nhằm mục đích ức chế acetylcholine esterase để tăng mức độ của chất dẫn truyền thần kinh acetylcholine hoặc đối kháng với N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) - thụ thể glutamate để ngăn chặn kích thích thần kinh không ổn định (6, 7). Tuy nhiên, những loại thuốc này chỉ có tác dụng khiêm tốn và thoáng qua trong việc cải thiện biểu hiện bệnh và hầu như không thể ngăn chặn, ngăn chặn hoặc đảo ngược bệnh (2). Quá trình tiêu biểu của AD(Bệnh Alzheimer)kéo dài khoảng một thập kỷ, từ giai đoạn nhẹ nhất khi các triệu chứng như các vấn đề về trí nhớ xuất hiện đến giai đoạn nặng nhất khi người bệnh phải phụ thuộc vào người khác trong các hoạt động cơ bản của cuộc sống hàng ngày và cuối cùng là chết trong tình trạng hoàn toàn bất lực. Thời gian dài của AD(Bệnh Alzheimer)và tình trạng thiếu các phương pháp điều trị hiệu quả hoặc chữa bệnh mang lại gánh nặng lớn về tinh thần và tài chính cho bệnh nhân, gia đình họ và xã hội.

Khám phá các thành phần hoạt tính tự nhiên từ dược liệu để điều trị AD(Bệnh Alzheimer)đã thu hút sự chú ý đáng kể trên toàn thế giới. Cho đến nay, các loại thuốc, bao gồm galantamine và huperzine A có nguồn gốc từ các loại thảo mộc truyền thống của Trung Quốc đã được phát triển và sử dụng trong các phòng khám để điều trị AD nhẹ đến trung bình.(Bệnh Alzheimer)(8,9). Ngoài ra, các tác nhân tự nhiên khác nhau được phân lập từ các loại thuốc truyền thống của Trung Quốc đã được báo cáo là có tác dụng chống AD(Bệnh Alzheimer)hiệu quả thông qua các cơ chế đa dạng và cần điều tra thêm. Trong bài viết này, chúng tôi đưa ra một cái nhìn hồi tưởng về tiến độ nghiên cứu về các sản phẩm tự nhiên được phân lập từ y học cổ truyền Trung Quốc trong điều trị AD(Bệnh Alzheimer)và các cơ chế cơ bản của chúng.

Cistanche có tác dụng chốngBệnh Alzheimer

2. Căn nguyên của AD(Bệnh Alzheimer)

QUẢNG CÁO(Bệnh Alzheimer)có liên quan nhưng cho thấy sự khác biệt nội tại so với quá trình lão hóa bình thường (2). Các cơ chế cơ bản của sự khởi phát của bệnh này cho đến nay vẫn chưa được làm rõ. AD sau khám nghiệm(Bệnh Alzheimer)bệnh nhân bị teo mô não, đặc biệt là mất tế bào thần kinh ở vùng đồi thị và nền của não trước (2). Các đặc điểm rõ ràng nhất của những thay đổi bệnh lý trong não của AD(Bệnh Alzheimer)bệnh nhân là sự lắng đọng ngoại bào của protein amyloid (A) và sự hiện diện nội bào của các đám rối sợi thần kinh (NFTs). Phân tích các gen trong AD gia đình(Bệnh Alzheimer)bệnh nhân, có thể chiếm ít hơn 1 phần trăm AD(Bệnh Alzheimer)các trường hợp, đã mang lại tiến bộ nghiên cứu quan trọng về cơ chế khởi phát bệnh này (10). Các nghiên cứu chỉ ra rằng sự lắng đọng của A có tương quan với các biến thể gen của protein tiền thân amyloid (APP) và / hoặc quá trình biến đổi bất thường (2). APP được mã hóa bởi gen APP nằm ở nhiễm sắc thể 21 và được biến đổi thành A bằng cách phân cắt với -secretase. Việc hạ gục gen mã hóa -secretase, tức là enzym phân cắt -site APP 1 (BACE1), dẫn đến giảm sản xuất A (11). Sự tập hợp và tích tụ của A có thể là kết quả của việc tăng sản xuất A, giảm sự phân hủy bởi các enzym phân loại A, hoặc giảm độ thanh thải qua hàng rào máu não. Các hoạt động gây độc thần kinh của A được thực hiện thông qua cơ chế tự chết của tế bào và / hoặc quá trình viêm trong mô não. Những phát hiện nghiên cứu này gợi ý các mục tiêu đầy hứa hẹn cho việc thiết kế thuốc. Tuy nhiên, kể từ khi bắt đầu AD gia đình(Bệnh Alzheimer)không phổ biến, các giả thuyết khác về cơ chế bệnh sinh, bao gồm tăng phosphoryl hóa protein Tau, thiếu máu não, ngộ độc glutamate, stress oxy hóa, tổn thương ty thể và mất cân bằng nội môi canxi cũng đã thu hút sự chú ý và trở thành mục tiêu chấp nhận được (12-16).

3. Các thành phần hoạt tính tự nhiên chống lại AD(Bệnh Alzheimer)

Trong vài thập kỷ qua, nhiều nghiên cứu đã được thực hiện để đánh giá chất chống AD(Bệnh Alzheimer)Tác dụng của các tác nhân tự nhiên được phân lập từ các loại thuốc cổ truyền Trung Quốc từ các khía cạnh như loại bỏ các gốc tự do, ức chế quá trình peroxy hóa lipid, ức chế quá trình apoptosis của tế bào thần kinh, tăng cường chức năng của tế bào thần kinh cholinergic và / hoặc cải thiện các bất thường về hành vi trên các mô hình động vật thực nghiệm. Một số flavonoid, ancaloit, phenylpropanoit, saponin triterpenoid và polysaccharid đã được chứng minh là có hiệu quả tiềm năng chống lại AD(Bệnh Alzheimer).

3.1. Flavonoid

Flavonoid là một loạt các hợp chất được phổ biến rộng rãi trong thực vật bậc cao và dương xỉ và đã thu hút nhiều sự chú ý do các hoạt động sinh học khác nhau của chúng (17). Cấu trúc hóa học đặc trưng của các hợp chất này là hai vòng benzen với các nhóm hydroxyl được liên kết bởi một chuỗi ba cacbon. Hoạt động sinh học phổ biến nhất được biết đến của flavonoid là hoạt động chống oxy hóa của chúng, có thể hiểu được từ đặc tính khử của phenol hydroxyl trong cấu trúc hóa học. Điều đó nói rằng, các hợp chất thuộc loại này thể hiện các tác dụng dược lý và hiệu quả lâm sàng khác nhau có thể không chỉ liên quan đến các hoạt động chống oxy hóa của chúng, chẳng hạn như tác dụng trên hệ thống mạch máu, phản ứng viêm và các tác dụng giống như estrogen (17). Những hoạt động này của flavonoid tạo thành cơ sở cơ bản để chống lại AD(Bệnh Alzheimer)các hiệu ứng. Cho đến nay, các flavonoid bao gồm flavonoid ginkgo, isoflavone đậu nành, puerarin, tổng số flavonoid của thân và lá Baical Skullcap, apigenin, rhodopsin, hyperoside và tính thanh khoản đã được báo cáo là có tác dụng mạnh chống lại AD(Bệnh Alzheimer)(Bảng 1).

Flavonoid là chất hữu hiệu chính trong cistanche

3.1.1. Ginkgo flavonoid:Ginkgo flavonoid là thành phần chính trong chiết xuất của Ginkgo biloba (EGB). Ginkgo flavonoid chủ yếu bao gồm các flavonoid như quercetin, kaempferol, isorhamnetin và biflavonoid như ginkgetin, isoginkgetin và amentoflfl avone (18,19). Các flavonoid trong ginkgo này có tác dụng loại bỏ các gốc tự do và có thể ức chế quá trình peroxy hóa lipid. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng DNA ty thể từ não của chuột già biểu hiện tổn thương oxy hóa cao hơn đáng kể so với chuột trẻ (20). Ngoài ra, glutathione ty thể bị oxy hóa nhiều hơn và sự hình thành peroxide trong ty thể ở tuổi già cao hơn ở chuột non (20). Điều trị bằng EGB có thể ngăn chặn một phần các chỉ số tổn thương oxy hóa trong não của động vật già (20). Các nghiên cứu khác đã chứng minh rằng các flavonoid trong ginkgo thể hiện tác dụng bảo vệ thần kinh thông qua hoạt động chống oxy hóa ở những con chuột bị tổn thương não do tái tưới máu do thiếu máu cục bộ (21). Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược và đa trung tâm chỉ ra rằng EGB an toàn và có khả năng ổn định và cải thiện hiệu suất nhận thức cũng như hoạt động xã hội của AD(Bệnh Alzheimer)bệnh nhân từ 6 tháng đến 1 năm (22). Hiện tại, EGB được sử dụng trong các phòng khám như một loại thuốc y tế để điều trị AD(Bệnh Alzheimer)ở Trung Quốc, Pháp và Đức.

3.1.2. Isoflavone đậu nành: Isoflavone đậu nành bao gồm daidzin, daidzein, genistein, genistein, glycerin và glycitein (23,24) thu hút nhiều sự quan tâm trong những năm gần đây do tác dụng giống estrogen và vai trò của chúng trong việc ảnh hưởng đến chuyển hóa hormone giới tính. Estrogen có tác dụng chống AD(Bệnh Alzheimer)tác động thông qua một số cơ chế như giảm sản xuất A (25), đối kháng với độc tính của A (26), thúc đẩy tăng trưởng khớp thần kinh và biểu hiện của yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF) và thụ thể của nó (27), v.v. Mặc dù estrogen thể hiện nhiều tiềm năng trên các hành động, ứng dụng của nó trong các phòng khám để điều trị AD(Bệnh Alzheimer)buồn tẻ vì nó cũng gây ra các tác dụng phụ đối với các tế bào không phải tế bào thần kinh, chẳng hạn như tăng tỷ lệ mắc ung thư vú và ung thư nội mạc tử cung (28-30). Các nghiên cứu đã chứng minh rằng phytoestrogen như genistein, một trong những thành phần chính của isoflavone đậu nành, có tác dụng dược lý theo cách cụ thể trên mô (31). Chúng hoạt động có chọn lọc trên các mô không sinh sản ở một mức độ nhất định và do đó làm giảm nguy cơ tác dụng phụ.

Các nghiên cứu trên động vật chỉ ra rằng isoflavone trong đậu nành có khả năng cải thiện khả năng học tập và trí nhớ thông qua ảnh hưởng đến hệ thống cholinergic của não và giảm sự mất tế bào thần kinh liên quan đến tuổi tác, đặc biệt là ở chuột cái (32-34). Một nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh rằng phụ nữ sau mãn kinh thực hiện liệu pháp thay thế estrogen có nguy cơ khởi phát AD thấp hơn đáng kể.(Bệnh Alzheimer)so với những phụ nữ không (35). Một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng chéo và giả dược khác cho thấy isoflavone đậu nành an toàn và có tác động tích cực đến chức năng nhận thức, đặc biệt là trí nhớ bằng lời nói, ở phụ nữ sau mãn kinh (36). Các cơ chế cơ bản của tác động thuận lợi của isoflavone đậu nành lên chức năng nhận thức được cho là có liên quan đến khả năng bắt chước các hoạt động và chức năng của estrogen trong não (37) và thúc đẩy tổng hợp acetylcholine và các yếu tố dưỡng thần kinh như yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não ( BDNF) và yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF) trong vùng hải mã và vỏ não trước (38,39). Những nghiên cứu này đã cung cấp bằng chứng về khả năng hữu ích của isoflavone đậu nành trong điều trị AD(Bệnh Alzheimer)người bệnh.

3.1.3. Puerarin:Puerarin là một isoflavone glycoside chiết xuất từ ​​các loài trong họ Leguminosae như Radix Pueraria và hiện được sử dụng để điều trị bệnh mạch máu não do thiếu máu cục bộ và các rối loạn chức năng mạch máu khác ở Trung Quốc (40). Các nghiên cứu phát hiện ra rằng puerarin có tác dụng mạnh trong việc cải thiện khả năng học tập và rối loạn trí nhớ do scopolamine hoặc D-galactose gây ra ở mô hình chuột (41). Yan và cộng sự. báo cáo rằng puerarin bảo vệ tế bào thần kinh chống lại quá trình chết rụng ở vỏ não và hồi hải mã của AD(Bệnh Alzheimer)chuột gây ra bởi A 25-35 thông qua việc điều chỉnh giảm biểu hiện A 1-40 và Bax trong các mô não, do đó làm giảm khả năng học tập trong không gian và sự suy giảm trí nhớ của động vật bị bệnh (42). Chống quảng cáo(Bệnh Alzheimer)tác dụng của puerarin cũng được cho là có liên quan đến khả năng làm giảm mức lipid peroxidase và tăng mức superoxide dismutase trong các mô não, tăng cường lưu lượng máu não và cải thiện vi tuần hoàn não (43,44).

3.1.4. Tổng số flavonoid của thân và lá Baical Skullcap:Baical Skullcap là một loại thuốc cổ truyền được sử dụng thường xuyên của Trung Quốc. Các nghiên cứu về các thành phần hoạt tính của nó cho thấy rằng tổng số flavonoid chiết xuất từ ​​thân và lá, chủ yếu bao gồm scutellarin, baicalin và chrysin, thể hiện một loạt các tác dụng dược lý như chống viêm, ngăn ngừa tổn thương cơ tim do tái tưới máu thiếu máu cục bộ, và cải thiện thiếu máu não (45,46). Về tác dụng của nó đối với AD(Bệnh Alzheimer), Zuo và cộng sự. phát hiện ra rằng tổng số flavonoid của thân và lá Baical Skullcap có khả năng bảo vệ tế bào thần kinh hải mã chống lại tổn thương do tiêm A 25-35 vào hải mã ở chuột (47). Các cơ chế cơ bản có liên quan đến hoạt động của nó trong việc giảm sự tích tụ peroxit lipid và tăng sinh tế bào thần kinh đệm do A 25-35 (47) gây ra. Một nghiên cứu khác được thực hiện bởi Ye et al. đã chứng minh rằng tổng số flavonoid làm giảm tổn thương trí nhớ và học tập và bảo vệ tế bào thần kinh hải mã khỏi những thay đổi hình thái trong AD(Bệnh Alzheimer)chuột gây ra bởi tiêm A 25-35 (48). Những nghiên cứu này cho thấy hiệu quả tiềm năng của tổng số flavonoid của thân và lá Baical Skullcap chống lại bệnh AD(Bệnh Alzheimer).

3.1.5. Liquiritin:Liquiritin là một chiết xuất từ ​​rễ của Glycyrrhizauralensis Fisch. (49). Yang và cộng sự. đã nghiên cứu tác dụng bảo vệ của liquiritin đối với tế bào thần kinh hải mã của chuột được nuôi cấy chính (50). Họ phát hiện ra rằng việc điều trị trước với rượu trong 6 giờ làm giảm nồng độ Ca2 trong tế bào cộng với nồng độ Ca2 trong tế bào và sự chết rụng tế bào thần kinh do A 25-35 gây ra. Liquirtin cũng có khả năng tăng cường tác động của các yếu tố tăng trưởng thần kinh trong việc kéo dài thần kinh (50). Cần lưu ý rằng chất lỏng cũng có thể ức chế đặc biệt hoạt động của acetylcholinesterase và thúc đẩy sự biệt hóa của tế bào gốc thần kinh thành tế bào thần kinh cholinergic (50,51). Các tác dụng bảo vệ thần kinh và dưỡng thần kinh làm cho chất lỏng có triển vọng chống lại AD(Bệnh Alzheimer).

3.1.6. Apigenin:Apigenin là một flavone thường thu được từ Apium Tombolens (52). Nó là một chất chelat hóa mạnh có thể làm giảm các ion kim loại tham gia vào các phản ứng gốc và do đó làm giảm việc tạo ra các gốc tự do (53). Ngoài ra, apigenin có thể đóng vai trò như một chất chống oxy hóa để loại bỏ các gốc tự do như oxy, oxit nitric (NO) và anion superoxide. Mặt khác, apigenin có tác dụng giống như estrogen tương tự như tác dụng của estradiol (54). Do các hoạt động sinh học này, apigenin đã được báo cáo để bảo vệ các tế bào u nguyên bào thần kinh SH-SY5Y của con người chống lại quá trình chết rụng gây ra bởi stress oxy hóa trong ống nghiệm (55). In vivo, apigenin được tìm thấy để cải thiện trí nhớ và rối loạn học tập của chuột già do D-galactose gây ra (56).

3.1.7. Các flavonoid khác:Hyperoside là một flavonol được phân lập từ các loài Hypericum (57). Trong mô hình tổn thương do thiếu máu cục bộ tái tưới máu ở chuột, hyperoside đã được chứng minh có khả năng ức chế sự suy giảm hoạt động lactate dehydrogenase trong các mô não và cải thiện trí nhớ và rối loạn học tập của chuột mô hình (58). Rhodopsin cũng là một flavonol thu được từ rễ của Rhodiola Rosea (59). Rhodopsin có chức năng như một chất chống oxy hóa quét các gốc tự do, giảm hàm lượng peroxit lipid và ức chế sự thoái hóa của ty thể trong tế bào đại não và tế bào hình tháp hồi hải mã (44). Sử dụng rhodopsin được báo cáo là có khả năng cải thiện trí nhớ và khả năng học tập của người già hoặc AD(Bệnh Alzheimer)chuột (60).

3.2. Ancaloit

Ancaloit là một nhóm các hợp chất mạch vòng có trong tự nhiên với một số hoạt tính sinh học có chứa các nguyên tử nitơ ở trạng thái ôxy hóa âm. Các hợp chất trong danh mục này có tác dụng chống AD(Bệnh Alzheimer)tác dụng chủ yếu thông qua việc tăng hoạt động của hệ thống cholinergic, ức chế tình trạng viêm và / hoặc làm hưng phấn hệ thần kinh trung ương. Galantamine, một alkaloid được phân lập từ thực vật ở các loài Lycoris, đã được chấp nhận rộng rãi như một loại thuốc hiệu quả để điều trị AD(Bệnh Alzheimer)trên toàn thế giới. Các ancaloit khác bao gồm huperzine A, sophocarpidine, khoản amid, arecoline và securinine được sử dụng tại chỗ như một chất chống AD(Bệnh Alzheimer)đại lý tại các phòng khám hoặc vẫn đang ở giai đoạn nghiên cứu (Bảng 2).

Cistanche chứa phong phúAncaloit

3.2.1. Huperzine A:Huperzine A là một chất ức chế cholinesterase có thể đảo ngược và chọn lọc được phân lập từ loại thảo mộc Trung Quốc Huperzia serrate (61). Nó cũng là một chất đối kháng thụ thể NMDA có thể làm giảm tổn thương do glutamate gây ra trong não (62). Nó rất hòa tan trong lipid và do đó dễ dàng đi qua hàng rào máu não và phân phối đến não sau khi uống. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy nó có khả năng tăng cường chức năng ghi nhớ của chuột (63). Các thử nghiệm lâm sàng ở Trung Quốc đã cho thấy rằng nó có hiệu quả tương tự so với galantamine và donepezil, và thậm chí có thể an toàn hơn về mặt tác dụng phụ (62). Nó đã được phê duyệt và sử dụng rộng rãi để điều trị chứng khó nhớ ở người cao tuổi, chứng hay quên hoặc AD(Bệnh Alzheimer)bệnh nhân ở Trung Quốc từ năm 1994. Trong những năm gần đây, huperzine A ngày càng thu hút sự chú ý ở Hoa Kỳ và các nước Châu Âu về khả năng chống AD(Bệnh Alzheimer)hiệu quả. Một thử nghiệm giai đoạn II đa trung tâm, mù đôi, có đối chứng với giả dược, thu hút 177 người tham gia bị AD nhẹ đến trung bình(Bệnh Alzheimer), được hoàn thành tại Mỹ vào tháng 11 năm 2007 (64). Kết quả của thử nghiệm này đã chứng minh rằng nhận thức và các hoạt động sống hàng ngày được cải thiện nhẹ ở những bệnh nhân được sử dụng 400 ug huperzine A hai lần mỗi ngày trong 16 tuần. Tuy nhiên, không có thay đổi đáng kể nào được ghi nhận trong sự thay đổi bệnh tổng thể hoặc xếp hạng tâm thần theo AD(Bệnh Alzheimer)Thang điểm Đánh giá Nhận thức (ADAS-Cog). Hiện nay, huperzine A được sử dụng như một loại thực phẩm chức năng hỗ trợ trí nhớ ở Mỹ. Điều đó nói rằng, một đánh giá Cơ sở dữ liệu Cochrane được báo cáo vào năm 2009, bao gồm bốn thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng ở Trung Quốc với 474 bệnh nhân đã nhận 300-500 ug huperzine A hàng ngày trong 8-24 tuần, rằng huperzine A được dung nạp tốt thuốc có thể cải thiện đáng kể hiệu suất nhận thức và các hoạt động trên quy mô sống hàng ngày ở bệnh nhân AD(Bệnh Alzheimer)(62). Với sự khác biệt này, cần làm rõ thêm về hiệu quả của huperzine A đối với AD(Bệnh Alzheimer)vẫn cần thiết.

3.2.2. Sophocarpidine:Sophocarpidine được phân lập từ rễ cây Sophora flavescens (65). Các nghiên cứu phát hiện ra rằng sophocarpidine làm giảm mức độ biểu hiện của interleukin -1 trong vỏ não và hồi hải mã, đồng thời làm giảm bớt tổn thương ty thể của tế bào thần kinh hải mã trong AD(Bệnh Alzheimer)Mô hình chuột được thiết lập bằng cách tiêm axit ibotenic vào hồi hải mã (66). Do đó, việc chống AD(Bệnh Alzheimer)tác dụng của sophocarpidine có thể được coi là hoạt động của nó trong việc giảm viêm thông qua việc ngăn chặn sự giải phóng các cytokine gây viêm trong não, do đó cải thiện tình trạng của các tế bào thần kinh bị thương và giảm sự chết của tế bào thần kinh.

3.2.3. Mệnh đề:Khoảnnamide được phân lập từ lá của cây Skeels Clausena lansium (lour) trong họ Rutaceae [67]. Các nghiên cứu trên động vật đã chứng minh rằng L-mệnh đề amid có khả năng cải thiện các rối loạn phân biệt không gian của chuột gây ra bởi A thông qua tăng cường hoạt động của choline acetyltransferase của vỏ não (68). Hơn nữa, mệnh đề L thúc đẩy việc giải phóng axit glutamic từ các synaptosom của tiểu não, tăng cường biên độ của điện thế dài hạn (LTP) trong vùng hippocampus CA1, và tăng độ dày vỏ não, do đó cải thiện khả năng học tập và ghi nhớ của chuột ( 68). Nó đã được chứng minh rằng tác dụng nootropic của amid L-khoản là mạnh hơn so với piracetam (44).

3.2.4. Ancaloit khác:Hợp chất MA9701 được tổng hợp dựa trên cấu trúc của arecoline là một loại alkaloid được phân lập từ hạt của cây Cau. Nó cải thiện khả năng học tập và rối loạn trí nhớ của chuột do sử dụng ethanol hoặc scopolamine (69). Những tác dụng này của MA9701 được coi là có liên quan đến các hoạt động của nó trong việc gây kích thích thụ thể M acetylcholine trong vỏ não và hồi hải mã. Securinine là một alkaloid được phân lập từ lá của cây Securinega Suffruticosa (70). Người ta đã chứng minh rằng securinine có khả năng làm hưng phấn hệ thần kinh trung ương và đối kháng với thụ thể -aminobutyric acid (GABA). Sử dụng securinine cải thiện đáng kể khả năng tái tạo trí nhớ của những con chuột do rượu 40% gây ra (71).

3.3. Phenylpropanoids

Các phenylpropanoit là một họ hợp chất hữu cơ đa dạng được thực vật tổng hợp từ axit amin phenylalanin. Đặc điểm về cấu trúc hóa học của các hợp chất này là chúng bao gồm một hoặc nhiều đơn vị cấu tạo của C 6- C3. Các hợp chất trong danh mục này có tác dụng chống AD(Bệnh Alzheimer)tiềm năng bao gồm axit salvianolic B (SAB), curcumin, Schisandra, schisanhenol và ostiole (Bảng 3).

3.3.1. SAB:SAB, được phân lập từ rễ cây Salvia miltiorrhiza, là một hợp chất đại diện trong loại này (72). Anti-AD của nó(Bệnh Alzheimer)Các tác động và cơ chế đã được Zhang và các đồng nghiệp của ông khám phá rộng rãi (73). Họ đã chứng minh một loạt các kết quả chứng minh rằng SAB là một tác nhân đầy hứa hẹn trong việc điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh. Đầu tiên, SAB là một chất chống oxy hóa tự nhiên mạnh, có thể quét các gốc anion và hydroxyl superoxide và ức chế quá trình peroxy hóa lipid. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng nó làm giảm đáng kể mức độ malondialdehyde (MDA), một sản phẩm của quá trình peroxy hóa lipid, trong mô não của những con chuột được điều trị bằng FeSO 4- cysteine ​​hoặc vitamin C-NADPH (74). Thứ hai, SAB bảo vệ ty thể của các tế bào thần kinh khỏi bị hư hại và ngăn chặn quá trình chết rụng tế bào thần kinh do hoạt động tái tưới máu thiếu máu não gây ra. Các nhà nghiên cứu chỉ ra rằng quá trình chết rụng tế bào xảy ra ở vùng thiếu máu cục bộ sau khi tắc động mạch não trong 1 giờ thiếu máu cục bộ, sau đó là tái tưới máu trong 24 giờ (73,75). Các nghiên cứu sâu hơn cho thấy sự tái tưới máu do thiếu máu cục bộ não này đã làm hỏng cấu trúc màng ty thể và giảm điện thế màng, do đó gây ra sự giải phóng cytochrome c và gây ra biểu hiện tăng cao của caspase {{1 0}} (73,75). Tiền xử lý chuột với 1 0 mg / kg SAB đã ngăn chặn hiệu quả sự thay đổi của ty thể và ngăn chặn quá trình chết rụng của tế bào não (73). Thứ ba, SAB ngăn chặn sự tích tụ của A 1-40, ngăn chặn các ty thể của dòng tế bào thần kinh PC12 bị tổn thương bởi A 1-40, do đó làm giảm quá trình apoptosis của tế bào thần kinh. Quan sát thấy dưới kính hiển vi rằng A 1-40 ở nồng độ 100 mg / L bắt đầu tập hợp và tạo thành sợi khi ủ ở 25 độ trong 30 giờ (73). SAB ở nồng độ 10 nmol / L gần như triệt tiêu hoàn toàn sự hình thành sợi A 1-40 (73). Các nghiên cứu sâu hơn cho thấy rằng SAB ở khoảng nồng độ 0. 01-1 × 10‒6 M đã ức chế quá trình apoptosis của tế bào PC12 do A 1-40 (73) gây ra. Ngoài ra, A {33}} được tập hợp được phát hiện là độc hại đối với tế bào PC12 sau 48 giờ điều trị, có thể được giảm bớt đáng kể bằng 1 μmol / L SAB (73). Thứ tư, SAB có khả năng ngăn chặn sự gia tăng canxi nội bào và các loại oxy phản ứng (ROS) do A 1-40 gây ra. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng nồng độ canxi nội bào tăng từ 188 lên 326 mmol / L trong tế bào thần kinh PC12PS2N1411 sau 24 giờ điều trị với A 1-40 (73). Mức canxi nội bào giảm xuống 249 và 233 mmol / L khi ủ với 0,1 × 10‒6 và 1 × 10‒6 mmol / L SAB, tương ứng. A 1-40 gây ra mức ROS tăng cao trong ti thể cũng giảm đáng kể bởi cùng nồng độ của SAB (73). Những nghiên cứu này cho thấy giá trị tiềm năng của SAB trong điều trị AD(Bệnh Alzheimer). Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng vẫn được yêu cầu để điều tra tính an toàn và chống AD của nó(Bệnh Alzheimer)tính hiệu quả.

3.3.2. Curcumin:Curcumin, được phân lập từ rễ của Curcuma longa L., là một hợp chất đại diện khác trong danh mục này (76). Các nghiên cứu trong những năm gần đây đã chứng minh rằng nó có một loạt các hoạt tính sinh học như chống AD(Bệnh Alzheimer), tác dụng chống khối u, chống viêm, chống oxy hóa và chống lại HIV. Các cơ chế cơ bản của chống AD(Bệnh Alzheimer)tác dụng của curcumin đã được tiết lộ bao gồm các khía cạnh sau. Đầu tiên, curcumin ngăn chặn sự hình thành các mảng amyloid. Người ta phát hiện ra rằng curcumin có khả năng không chỉ can thiệp vào sự kết hợp A dẫn đến sự hình thành các sợi A mà còn làm mất ổn định các sợi A đã được tạo sẵn (77). Ngoài ra, có báo cáo rằng curcumin ngăn chặn sự điều chỉnh của APP và nồng độ mRNA -secretase gây ra bởi các ion đồng hoặc mangan theo cách phụ thuộc vào thời gian và liều lượng (78). Thứ hai, chất curcumin ức chế A gây ra chứng viêm. Giri và cộng sự. đã chứng minh rằng curcumin ở khoảng nồng độ 12. 5-25 μM làm giảm sự biểu hiện của cytokine TNF và IL -1 và chemokine MIP -1, MCP -1 và IL {{11 }} trong bạch cầu đơn nhân bằng cách ngăn chặn sự tương tác của phản ứng tăng trưởng sớm -1 (Egr -1) với A 1-40 hoặc fibrillar A 1-42 (79). Thứ ba, curcumin có tác dụng chống oxy hóa mạnh. Kim và cộng sự. cho thấy rằng curcumin đã bảo vệ các tế bào thần kinh PC12 và các tế bào nội mô tĩnh mạch rốn của con người khỏi bị tổn thương bởi A 42 do đặc tính chống oxy hóa mạnh của nó (80). Một nghiên cứu khác cho thấy rằng việc xử lý trước tế bào PC12 với 10 ug / mL curcumin làm giảm mức độ của enzym chống oxy hóa và tổn thương DNA do A 25-35 (81) gây ra. Thứ tư, curcumin ức chế hoạt động của acetylcholinesterase. Trong một nghiên cứu in vitro, curcumin ức chế hoạt động của acetylcholinesterase với giá trị IC50 là 67,69 μM (82). Với các hoạt động nêu trên của curcumin, cho đến nay ít nhất 6 thử nghiệm lâm sàng đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả của curcumin một mình hoặc kết hợp với các thuốc khác trong điều trị AD(Bệnh Alzheimer)hoặc các bệnh suy giảm nhận thức (83). Trong số các nghiên cứu này, hai nghiên cứu đã hoàn thành, một nghiên cứu đã bị chấm dứt vì nhiều lý do khác nhau, và ba nghiên cứu đang được tiến hành. Các kết quả được tiết lộ cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về chức năng nhận thức giữa nhóm giả dược và curcumin. Kết quả của các thử nghiệm lâm sàng hiện đang được tiến hành được mong đợi và cần phải chứng minh thêm về hiệu quả của curcumin trong điều trị AD(Bệnh Alzheimer).

3.3.3. Schisandrone và schisanhenol:Schisandrone là một lignan được phân lập từ quả của cây Schisandra Chinensis (84). Các nghiên cứu phát hiện ra rằng Ngũ vị tử có khả năng loại bỏ gốc tự do anion superoxide và các ROS khác bao gồm H2O2 và ∙ OH được tạo ra bởi hệ thống xanthine-xanthine oxidase và giảm sản xuất MDA trong quá trình peroxy hóa lipid (44). Ngoài ra, Schisandra ức chế đáng kể căng thẳng oxy hóa và phản ứng viêm do A gây ra. Hơn nữa, Ngũ vị tử ngăn chặn sự gia tăng canxi nội bào do A gây ra, do đó duy trì trạng thái cân bằng nội môi canxi trong tế bào và bảo vệ tế bào thần kinh khỏi quá trình apoptosis (85). Schisanhenol là một thành phần hoạt chất khác được phân lập từ quả của S. Chinensis. Nó được phát hiện có tác dụng bảo vệ các khớp thần kinh và ty thể của não chuột khỏi sự xúc phạm ROS (44). Các nghiên cứu sâu hơn trên động vật được yêu cầu để điều tra việc chống AD(Bệnh Alzheimer)tác dụng của Ngũ vị tử và schisanhenol.

3.3.4. Lỗ hổng:Osthole là một coumarin được phân lập từ thực vật thuộc họ Umbelliferae như Cnidium Monnier (86). Các nghiên cứu đã chứng minh rằng nó cải thiện đáng kể khả năng phân biệt không gian của chuột và rối loạn trí nhớ (87). Tác dụng này của ostiole được cho là có liên quan đến đặc tính ngăn chặn quá trình peroxy hóa lipid và hoạt động của acetylcholinesterase trong mô não của chuột. Người ta cũng báo cáo rằng osthole đã cải thiện tình trạng suy giảm trí nhớ ở chuột được tăng tốc độ lão hóa bằng AlCl 3-, được cho là có tác dụng tăng cường hoạt động của glutathione peroxidase (GSH-Px) và superoxide dismutase (SOD) và do đó làm giảm ROS- tổn thương tế bào thần kinh gây ra (88). Các nghiên cứu trước đây về osthole chủ yếu tập trung vào tác dụng của nó trong việc hạ huyết áp, chống loạn nhịp tim, tăng cường miễn dịch và chống nhiễm trùng. Ứng dụng tiềm năng của nó trong điều trị các bệnh liên quan đến chứng khó nhớ như AD(Bệnh Alzheimer)yêu cầu điều tra bổ sung trong thời gian tới.

3.4. Saponin triterpenoid

Triterpenoid saponin bao gồm sapogenin triterpene và saccharides. Triterpenes bao gồm một nhóm lớn các hợp chất hầu hết được sắp xếp theo cấu hình bốn hoặc năm vòng gồm 30 nguyên tử cacbon với một số oxy được gắn vào. Các hợp chất trong danh mục này bao gồm saponin Panax notoginseng (PNS), ginsenoside và gypenosides được phát hiện có khả năng chống AD(Bệnh Alzheimer)các hoạt động (Bảng 4).

3.4.1. PNS:Những saponin này thuộc loại dammarane là thành phần hiệu quả chính của Panax notoginseng (89). PNS thể hiện các hoạt động sinh học rộng rãi bao gồm chống viêm, chống xơ hóa, loại bỏ các gốc tự do, chống lão hóa, v.v. Guo et al. báo cáo rằng PNS làm tăng khả năng học tập và ghi nhớ ở chuột mất trí nhớ do tiêm axit ibotenic vào bazơ hạt nhân của Meynert (NBM) (90). Người ta thấy rằng PNS làm giảm bớt tổn thương tế bào thần kinh do A 25-35, do đó làm giảm quá trình chết rụng tế bào thần kinh (44). Ngoài ra, PNS bảo vệ các tế bào thần kinh NG 108-15 khỏi quá trình chết theo chương trình do A gây ra thông qua việc ổn định màng tế bào thần kinh (44). Hơn nữa, PNS cũng thúc đẩy sự phát triển của các tế bào thần kinh, kéo dài chiều dài của sợi trục và tăng cường độ dẻo của khớp thần kinh (44). Bên cạnh những tác dụng đó, PNS ngăn chặn việc giảm choline acetyltransferase và do đó tăng cường chức năng của các tế bào thần kinh cholinergic ở AD(Bệnh Alzheimer)chuột mô hình được thành lập bằng cách tiêm D-galactose vào phúc mạc kết hợp với tiêm axit ibotenic độc tố thần kinh kích thích vào NBM hai bên (91). Các hoạt động này của PNS có thể tạo thành cơ sở dược lý chịu trách nhiệm về các hành động chống lại AD(Bệnh Alzheimer).

3.4.2. Ginsenosides:Ginsenosides, được phân lập từ Panax ginseng CA Mey., Là saponin có đặc tính sinh học rộng (92). Wang và cộng sự. báo cáo rằng ginsenoside Rg1 cải thiện rối loạn học tập và trí nhớ ở AD(Bệnh Alzheimer)chuột mô hình gây ra bởi A (93). Các cơ chế cơ bản của anti-AD(Bệnh Alzheimer)tác dụng của ginsenoside bao gồm tăng mức độ acetylcholine trong khe tiếp hợp, tăng số lượng các thụ thể cholinergic, và thúc đẩy sự tổng hợp axit nucleic và protein. Các nghiên cứu trong ống nghiệm đã chứng minh rằng ginsenoside Rg1 làm giảm tổn thương ROS trên các tế bào thần kinh và ức chế quá trình chết rụng của tế bào thần kinh chuột (94). Các nghiên cứu trên động vật đã chứng minh rằng ginsenoside Rg1 thúc đẩy sự phát triển của các dây thần kinh sọ và tăng số lượng khớp thần kinh và mật độ của các thụ thể muscarinic ở chuột (94). Hiện nay, Radix Ginseng, như một loại thuốc truyền thống của Trung Quốc, được sử dụng rộng rãi để điều trị các bệnh về sa sút trí tuệ bao gồm cả AD(Bệnh Alzheimer)ở Trung Quốc. Các nghiên cứu trên cung cấp bằng chứng khoa học về việc sử dụng Radix Ginseng như một chất chống AD(Bệnh Alzheimer)dược phẩm.

3.4.3. Gypenosides:Gypenosides là một loạt saponin được phân lập từ Gynostemma pentaphyllum (95). Chúng thể hiện các đặc tính chống oxy hóa mạnh, biểu hiện như loại bỏ các gốc tự do và tăng mức độ SOD trong các mô não. Ngoài ra, gypenosides có khả năng ổn định màng tế bào thần kinh. Các nghiên cứu in vivo cho thấy gypenosides đảo ngược sự thoái hóa khả năng học tập và ghi nhớ do A gây ra, có thể được coi là tác dụng của chúng trong việc ngăn chặn sự biểu hiện bất thường của cyclin và điều chỉnh sự mất cân bằng của cân bằng nội môi canxi trong tế bào thần kinh vùng hải mã (96). Bằng chứng này ủng hộ việc sử dụng Herba Gynostemmatis Pentaphylli trong điều trị AD(Bệnh Alzheimer)bệnh nhân tại các phòng khám.

3.5. Polysaccharid

Hiện nay, các nghiên cứu về thuốc chống AD(Bệnh Alzheimer)tác dụng của polysaccharid chủ yếu tập trung vào các hoạt động của chúng trong điều hòa miễn dịch, chống oxy hóa và kéo dài tuổi thọ. Ví dụ, polysaccharid spirulina có khả năng cải thiện các triệu chứng của chuột lão hóa do D-galactose gây ra (97). Polysaccharides từ Cistanche Desticola làm tăng khả năng chịu đựng tình trạng thiếu oxy và chống lại quá trình oxy hóa của chuột lão hóa (98). Polysaccharides từ Ganoderma lucidum làm giảm mức MDA thông qua tăng cường các hoạt động SOD trong hồi hải mã của chuột và ngăn chặn sự hoạt hóa của tế bào hình sao do A 25-35 gây ra thông qua cơ chế điều hòa miễn dịch (99). Rehmannia glutinosa oligosaccharides (NGO) tăng cường khả năng học tập và ghi nhớ phụ thuộc vào liều lượng ở chuột bị xúc phạm bởi sự tái tưới máu do thiếu máu cục bộ não thông qua việc giảm mức độ axit glutamic trong hải mã và tăng mức độ kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào được phosphoryl hóa (ERK) và acetylcholine (100). Ngoài ra, các tổ chức phi chính phủ đã bảo vệ các tế bào thần kinh ở hải mã khỏi bị tổn thương bởi axit glutamic, có liên quan đến tác dụng của chúng trong việc ngăn chặn việc hấp thụ quá nhiều glucose của các tế bào thần kinh (100).

4. Kết luận và triển vọng

Trong lịch sử phát triển lâu đời của y học cổ truyền Trung Quốc, nhiều loại thảo mộc đã được phát hiện và sử dụng để điều trị các bệnh sa sút trí tuệ ở Trung Quốc. Trong những thập kỷ gần đây, với sự tiến bộ của kỹ thuật sắc ký và quang phổ, một số tác nhân đã được phân lập từ những loại thảo mộc này và hiệu quả của chúng đối với AD(Bệnh Alzheimer)đã được thử nghiệm cả in vitro và in vivo. Một mặt, những nỗ lực đã minh họa nguyên tắc của y học dựa trên bằng chứng để sử dụng trên lâm sàng những loại thuốc này để điều trị AD(Bệnh Alzheimer), và, mặt khác, đã phát hiện ra nhiều chế phẩm monome như là thuốc có triển vọng hoặc hợp chất dẫn đầu để thiết kế thuốc trong điều trị AD.

Các loại thuốc hiện được sử dụng để điều trị AD(Bệnh Alzheimer)chủ yếu là thuốc điều trị triệu chứng. Mặc dù chúng cải thiện các triệu chứng như rối loạn trí nhớ và đóng một vai trò quan trọng trong việc điều trị AD(Bệnh Alzheimer)hiện tại, những loại thuốc này không có khả năng đảo ngược sự tiến triển của AD. Do sự phức tạp gây bệnh của AD, có lẽ không chắc rằng các loại thuốc nhắm mục tiêu đơn lẻ sẽ đạt được hiệu quả điều trị thỏa đáng. Một số tác nhân trong các loại flavonoid và phenylpropanoid thể hiện nhiều đặc tính sinh học nhằm mục đích loại bỏ các nguyên nhân gốc rễ của sự khởi phát AD và có thể đại diện cho hướng phát triển thuốc mới trong tương lai.

Một số vấn đề cũng tồn tại trong việc nghiên cứu và phát triển các tác nhân tự nhiên như chất chống AD(Bệnh Alzheimer)các loại thuốc. Kết quả của các thí nghiệm đôi khi khó lặp lại hoặc so sánh vì nó khác nhau đối với cùng một loại thảo mộc trong các phương pháp phân lập hoặc tinh chế và hàm lượng của các cấu tử hữu hiệu trong các nghiên cứu khác nhau. Ngoài ra, hiệu quả khó xác định do thiếu thuốc kiểm soát tích cực trong một số trường hợp. Nghiên cứu về các sản phẩm tự nhiên trong việc ngăn ngừa và điều trị AD(Bệnh Alzheimer)bắt đầu muộn và hiện chủ yếu vẫn ở giai đoạn nghiên cứu trong ống nghiệm và động vật. Về lâu dài, cần nỗ lực để sàng lọc và lựa chọn các loại thuốc thô tối ưu, thiết lập các tiêu chuẩn quy định và bình thường hóa các nguyên tắc đánh giá về hiệu quả của thuốc để mở ra những cách thức mới cho AD(Bệnh Alzheimer)nghiên cứu và phát triển thuốc.

ChốngBệnh mất trí nhớ(AD) thuốc: thảo mộc cistanche

Người giới thiệu

1. Báo cáo Bệnh Alzheimer Thế giới 2009. Quốc tế về Bệnh Alzheimer. http://www.alz.co.uk/research/files/ WorldAlzheimerReport.pdf

2. Huang Y, Mucke L. Cơ chế và chiến lược điều trị bệnh Alzheimer. Tế bào. Năm 2012; 148: 1204-1222.

3. Tin tức. Bệnh Alzheimer Trung Quốc (ADC). HTTP: // www.adc.org.cn/html/news/qqzx_1268.shtml (truy cập ngày 21 tháng 9 năm 2012).

4. Chen CF, He CL, Chen HX, Sun YF, Pan X. Tóm tắt các nghiên cứu về chứng mất trí nhớ ở Trung Quốc. Tạp chí Đại học Ninh Ba (Ấn bản Khoa học Giáo dục). Năm 2012; 34: 45- 50.

5. Tin tức. http://news.xinhuanet.com/life/2010-08/20/ c _12465497. htm (truy cập ngày 21 tháng 9 năm 2012).

6. Cummings JL. Bệnh Alzheimer. N Engl J Med. Năm 2004; 351: 56-67.

7. Sun XT, Jin L, Ling PX. Xem xét các loại thuốc cho bệnh Alzheimer. Thuốc Discov Ther. Năm 2012; 6: 285-290.

8. Wang R, Yan H, Tang XC. Tiến bộ trong các nghiên cứu về huperzine A, một chất ức chế cholinesterase tự nhiên từ thảo dược Trung Quốc. Acta Pharmacol Sin. Năm 2006; 27: 1-26.

9. Takata K, Kitamura Y, Saeki M, et al. Sự thanh thải amyloid- {beta} do galantamine gây ra qua trung gian kích thích các thụ thể acetylcholine nicotinic vi mô. J Biol Chem. Năm 2010; 285: 40180-40191.

10. Bertram L, Lill CM, Tanzi RE. Di truyền của bệnh Alzheimer: Trở lại tương lai. Nơron. Năm 2010; 68: 270-281.

11. Chen JG. Thuốc trong điều trị bệnh Alzheimer. Trong: Dược học: Tập 17, Thuốc điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh của hệ thần kinh trung ương (Yang BF, Su DF, eds.). Xuất bản lần thứ 6, Nhà xuất bản Y học Nhân dân, Bắc Kinh, Trung Quốc, 2007; tr. 151-155.

12. Behl C, Davis JB, Lesley R, Schubert D. Hydrogen peroxide làm trung gian gây độc cho protein amyloid beta. Tế bào. Năm 1994; 77: 817-827.

13. Mark RJ, Lovell MA, Markesbery WR, Uchida K, Mattson MP. Có vai trò đối với 4- hydroxynonenal, một sản phẩm aldehyt của quá trình peroxy hóa lipid, trong việc phá vỡ cân bằng nội môi ion và làm chết tế bào thần kinh do amyloid beta-peptide gây ra. J Neurochem. Năm 1997; 68: 255-264.

14. Rottkamp CA, Raina AK, Zhu X, và cộng sự. Sắt có hoạt tính oxy hóa khử làm trung gian độc tính amyloid-beta. Miễn phí Radic Biol Med. Năm 2001; 30: 447-450.

15. Wei W, Wang X, Kusiak JW. Các sự kiện báo hiệu trong quá trình chết tế bào thần kinh do amyloid beta-peptide gây ra và yếu tố tăng trưởng giống insulin I bảo vệ. J Biol Chem. Năm 2002; 277: 17649-17656.

16. Mattson MP, Cheng B, Davis D, Bryant K, Lieberburg I, Rydel RE. Các peptide beta-Amyloid làm mất ổn định cân bằng nội môi canxi và làm cho các tế bào thần kinh vỏ não của con người dễ bị kích thích. J Tế bào thần kinh. Năm 1992; 12: 376-389.

17. Ngô LJ. Flavonoid. Trong: Hóa học Y học Tự nhiên (Wu LJ, ed.). Xuất bản lần thứ 4, Nhà xuất bản Y học Nhân dân, Bắc Kinh, Trung Quốc, 2003; P. 173.

18. Wang Y, Cao J, Weng JH, Zeng S. Xác định đồng thời quercetin, kaempferol và isorhamnetin tích lũy tế bào ung thư vú ở người, bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao. J Pharm Biomed Hậu môn. Năm 2005; 39: 328-333.

19. Hyun SK, Kang SS, Son KH, Chung HY, Choi JS. Biflavone glucosides từ lá vàng Ginkgo biloba. Chem Pharm Bull (Tokyo). Năm 2005; 53: 1200-1201.

20. Sastre J, Millan A, Garcia de la Asuncion J, et al. Chiết xuất Ginkgo biloba (EGb 761) ngăn ngừa lão hóa ty thể bằng cách bảo vệ chống lại stress oxy hóa. Miễn phí Radic Biol Med. Năm 1998; 24: 298-304.

21. Zhu JT, Choi RC, Chu GK, Cheung AW, Gao QT, Li J. Các flavonoid có tác dụng bảo vệ thần kinh đối với tế bào pheochromocytoma PC12 được nuôi cấy: so sánh các flavonoid khác nhau trong việc kích hoạt hiệu ứng estrogen và ngăn ngừa chết tế bào do beta-amyloid gây ra. J Thực phẩm Nông nghiệp Chem. Năm 2007; 55: 2438-2445.

22. Le Bars PL, Katz MM, Berman N, Itil TM, Freedman AM, Schatzberg AF. Một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược về chiết xuất Ginkgo biloba để điều trị chứng mất trí. Nhóm nghiên cứu EGb ở Bắc Mỹ. JAMA. Năm 1997; 278: 1327-1332.

23. Manjanatha MG, Shelton S, Bishop ME, Lyn-Cook LE, Aidoo A. Ảnh hưởng của chế độ ăn uống của isoflavone đậu nành daidzein và genistein trên 7, 12- dimethylbenz [a] anthracene gây ra đột biến ở tuyến vú và sinh ung thư trong chuyển gen Big Blue đã được buồng trứng hóa chuột cống. Chất sinh ung thư. Năm 2006; 27: 2555-2564.

24. Wang CE, Liu SY. Các thành phần, hàm lượng và đặc điểm của isoflavone đậu nành. Khoa học thực phẩm. Năm 1998; 19: 39-43.

25. Yue X, Lu M, Lancaster T, Cao P, Honda S, Staufenbiel M, Harada N, Zhong Z, Shen Y, Li R. Thiếu hụt estrogen trong não làm tăng tốc độ hình thành mảng bám Abeta ở mô hình động vật mắc bệnh Alzheimer. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102: 19198-19203.

26. Yao M, Nguyen TV, Pike CJ. Estrogen điều hòa sự biểu hiện Bcl-w và Bim: Có vai trò bảo vệ chống lại cái chết tế bào thần kinh do peptit beta-amyloid gây ra. J Tế bào thần kinh. Năm 2007;

27: 1422-1433. 27. Heldring N, Pike A, Andersson S, Matthews J, Cheng G, Hartman J, Tujague M, Strom A, Treuter E, Warner M, Gustafsson JA. Các thụ thể estrogen: Chúng phát tín hiệu như thế nào và mục tiêu của chúng là gì. Physiol Rev. 2007; 87: 905-931.

28. Ung thư vú và liệu pháp thay thế hormone: Hợp tác phân tích lại dữ liệu từ 51 nghiên cứu dịch tễ học của 52.705 phụ nữ bị ung thư vú và 108.411 phụ nữ không bị ung thư vú. Nhóm cộng tác về các yếu tố nội tiết trong ung thư vú. Cây thương. Năm 1997; 350: 1047-1059.

29. Beresford SA, Weiss NS, Voigt LF, McKnight B. Nguy cơ ung thư nội mạc tử cung khi sử dụng estrogen kết hợp với liệu pháp progestagen theo chu kỳ ở phụ nữ sau mãn kinh. Cây thương. Năm 1997; 349: 458-461.

30. Ravnikar VA. Tuân thủ liệu pháp thay thế hormone: Phụ nữ có nhận được đầy đủ tác động của các lợi ích sức khỏe dự phòng của liệu pháp hormone thay thế không? Các vấn đề sức khỏe của phụ nữ. Năm 1992; 2: 75-80; thảo luận -2.

31. Escande A, Pillon A, Servant N, Cravedi JP, Larrea F, Muhn P, Nicolas JC, Cavailles V, Balaguer P. Đánh giá tính chọn lọc phối tử bằng cách sử dụng các dòng tế bào báo cáo biểu hiện ổn định thụ thể estrogen alpha hoặc beta. Biochem Pharmacol. Năm 2006; 71: 1459-1469.

32. Lee YB, Lee HJ, Won MH, Hwang IK, Kang TC, Lee JY, Nam SY, Kim KS, Kim E, Cheon SH, Sohn HS. Isoflavone trong đậu nành cải thiện hiệu suất khớp vị trí bị trì hoãn trong không gian và giảm mất tế bào thần kinh cholinergic ở chuột đực già. J Nutr. Năm 2004; 134: 1827-1831.

33. Lund TD, West TW, Tian LY, Bu LH, Simmons DL, Setchell KD, Adlercreutz H, Lephart ED. Trí nhớ không gian-thị giác được tăng cường ở chuột cái (nhưng bị ức chế ở chuột đực) nhờ các phytoestrogen trong đậu nành trong chế độ ăn uống. BMC Neurosci. Năm 2001; 2:20.

34. Pan Y, Anthony M, Watson S, Clarkson TB. Các phytoestrogen trong đậu nành cải thiện hiệu suất mê cung cánh tay hướng tâm ở những con chuột nhà lai tạo đã nghỉ hưu được kích thích noãn và không làm giảm lợi ích của việc điều trị bằng 17beta-estradiol. Thời kỳ mãn kinh. Năm 2000; 7: 230-235.

35. Henderson VW. Liệu pháp hormone chứa estrogen và nguy cơ mắc bệnh Alzheimer: Hiểu được những suy luận khác nhau từ nghiên cứu quan sát và thực nghiệm. Khoa học thần kinh. Năm 2006; 138: 1031-1039.

36. Casini ML, Marelli G, Papaleo E, Ferrari A, D'Ambrosio F, Unfer V. Đánh giá tâm lý về ảnh hưởng của điều trị bằng phytoestrogen đối với phụ nữ sau mãn kinh: Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, chéo, có đối chứng với giả dược. Fertil Steril. Năm 2006; 85: 972-978.

37. Birge SJ. Liệu pháp thay thế estrogen có vai trò gì trong việc phòng ngừa và điều trị chứng sa sút trí tuệ không? J Am Geriatr Soc. Năm 1996; 44: 865-870.

38. Pan Y, Anthony M, Clarkson TB. Ảnh hưởng của estradiol và phytoestrogen trong đậu nành lên choline acetyltransferase và mRNA của yếu tố tăng trưởng thần kinh trong vỏ não trán và hồi hải mã của chuột cái. Proc Soc Exp Biol Med. Năm 1999; 221: 118-125.

39. Pan Y, Anthony M, Clarkson TB. Bằng chứng về việc tăng cường điều hòa mRNA của yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não bởi phytoestrogen đậu nành trong vỏ não trước của chuột cái đã nghỉ hưu. Neurosci Lett. Năm 1999; 261: 17-20.

40. Yeung DK, Leung SW, Xu YC, Vanhoutte PM, Man RY. Puerarin, một isoflavonoid có nguồn gốc từ Radix Pueraria, làm tăng khả năng thư giãn không phụ thuộc vào nội mạc thông qua con đường AMP vòng trong động mạch vành heo. Eur J Pharmacol. Năm 2006; 552: 105-111.

41. Xu XH. Ảnh hưởng của puerarin trên superoxide béo ở chuột già do D-galactose gây ra. Tạp chí Trung Quốc của Trung Quốc Materia Medica. Năm 2003; 28: 66-69.

42. Yan FL, Lu G, Wang YQ, Hong Z. Ảnh hưởng của puerarin đến sự biểu hiện của A 1-40 và Bax trong não của AD(Bệnh Alzheimer)chuột gây ra bởi A 25-35. Chin J Neuromed. Năm 2006; 5: 158-161.

43. Jiang B, Liu JH, Bao YM, An LJ. Quá trình apoptosis do hydro peroxide gây ra trong tế bào pc12 và tác dụng bảo vệ của puerarin. Tế bào Biol Int. Năm 2003; 27: 1025-1031.

44. Zhang JJ, Zhong XM. Thuốc tự nhiên trong điều trị sa sút trí tuệ do tuổi già: Tiến độ nghiên cứu. Tạp chí Đại học Liêu Ninh TCM. Năm 2009; 11: 47-49. 45. Li XL, Tong L. Tiến độ nghiên cứu thành phần hóa học và tác dụng dược lý của thân và lá cây Ba kích Skullcap. Tạp chí của Trường Cao đẳng Y tế Thừa Đức. Năm 2006; 23: 284-286.

46. ​​Zhao SM, Liu S, Yang HG, Kong XY, Song CJ, Liu YP. Tác dụng bảo vệ của lá Scutellaria baicalensis tổng số flavonoid trên quá trình peroxy hóa lipid gây ra bởi sự tái tưới máu do thiếu máu cục bộ cơ tim ở chuột. Tạp chí Giải phẫu Trung Quốc. Năm 2006; 29: 450-452.

47. Zuo YZ, Quan LH, Vương RT. Tác dụng bảo vệ của SSTF đối với tổn thương tế bào thần kinh ở hồi hải mã do tiêm A 25-35. Tạp chí của Trường Cao đẳng Y tế Thừa Đức. Năm 2009; 26: 5-7.

48. Ye H, Wang RT, Zuo YZ, Guan LH, Shen XB. Tác dụng của toàn bộ flavonoid của thân lá Scutellaria Baicalensis chống lại khả năng học tập và suy giảm trí nhớ do tiêm Abeta 25-35 trên hải mã chuột. Nghiên cứu Y học Lishizhen và Materia Medica. Năm 2009; 20: 879- 880.

49. Sun YX, Tang Y, Wu AL, Liu T, Dai XL, Zheng QS, Wang ZB. Tác dụng bảo vệ thần kinh của tính thanh khoản chống lại sự thiếu máu cục bộ / tái tưới máu não khu trú ở chuột thông qua các đặc tính chống oxy hóa và chống quá trình chết của nó. J Châu Á Nat Prod Res. Năm 2010; 12: 1051-1060.

50. Yang Y, Bian GX, Lv QJ. Bảo vệ thần kinh và hiệu ứng dưỡng thần kinh của tính thanh khoản trên các tế bào hải mã được nuôi cấy sơ cấp. Tạp chí Trung Quốc của Trung Quốc Materia Medica. Năm 2008; 33: 931-935.

51. Liu RT, Bian GX, Zou LB, Huang XW, Lv QJ. Tác dụng bảo vệ thần kinh của tính thanh khoản và các hoạt động ức chế của nó đối với hoạt động của cholinesterase. Tạp chí Thuốc mới của Trung Quốc. Năm 2008; 17: 574-581.

52. Ko FN, Huang TF, Teng CM. Cơ chế tác dụng giãn mạch của apigenin được phân lập từ Apium Tombolens trong động mạch chủ ngực chuột. Biochim Biophys Acta. Năm 1991; 11 giờ 15: 69-74.

53. Sugihara N, Arakawa T, Ohnishi M, Furuno K. Tác dụng chống và chống oxy hóa của flavonoid đối với quá trình peroxy hóa lipid phụ thuộc vào hydroperoxide do kim loại gây ra trong tế bào gan được nuôi cấy có chứa axit alpha-linolenic. Miễn phí Radic Biol Med. Năm 1999; 27: 1313-1323.

54. Zhao YH, Chen WQ, Luo SH, Yang H. Ảnh hưởng của apigenin đối với hành vi học tập và trí nhớ ở chuột mắc bệnh Alzheimer do D-galactose gây ra. Tạp chí của Trường Cao đẳng Dược Quảng Đông. Năm 2005; 21: 292-294.

55. Kang SS, Lee JY, Choi YK, Kim GS, Han BH. Tác dụng bảo vệ thần kinh của flavon đối với quá trình apoptosis do hydrogen peroxide gây ra trong tế bào u nguyên bào thần kinh SH-SY5Y. Bioorg Med Chem Lett. Năm 2004; 14: 2261-2264.

56. Zhou MM, Xie HS, Zhang J, Zhang Q. Tác dụng chống lão hóa của apigenin đối với chuột lão hóa do D-galactose gây ra. Acad J Sec Mil Med Đại học. Năm 2007; 28: 452-453.

57. Wu Y, Zhou SD, Li P. Xác định flavonoid trong Hypericum perforatum bằng phân tích HPLC. Yao Xue Xue Bao. Năm 2002; 37: 280-282.

58. Lưu XH, Lou HX. Các tác nhân tự nhiên trong điều trị chứng sa sút trí tuệ. Vấn đề dược phẩm Qilu. Năm 2004; 23: 42-43.

59. Wu L, Cheng SY, Wang Q, Chen YB. Những tiến bộ trong một nghiên cứu về tác dụng dược lý của các thành phần hoạt tính của các loại thảo mộc Trung Quốc đối với bệnh Alzheimer. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. Năm 2004; 29: 387-389.

60. Zhu AQ, Li QX, Zhang XS, Teng CQ, Chu YD, Masters CL, George A, Cardamone T, Evin G. Ảnh hưởng của Rhodiola đối với bệnh lý Alzheimer và hoạt động trường mở ở chuột chuyển gen APP-C100. Tạp chí Lão khoa Trung Quốc. Năm 2004; 24: 530-533.