Suy nghĩ lại về việc phong tỏa điểm kiểm tra miễn dịch: 'Vượt ra ngoài tế bào T'
Nov 09, 2023
TRỪU TƯỢNG
Thành công lâm sàng của thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã làm nổi bật vai trò trung tâm của hệ thống miễn dịch trong việc kiểm soát ung thư. Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch có thể phục hồi khả năng miễn dịch chống ung thư và hiện là tiêu chuẩn chăm sóc cho một số bệnh ác tính. Tuy nhiên, nghiên cứu về phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch phần lớn được xây dựng dựa trên giáo điều trung tâm rằng các liệu pháp điểm kiểm tra về bản chất nhắm vào tế bào T, kích hoạt khả năng tiêu diệt khối u của hệ thống miễn dịch thích ứng. Mặc dù tế bào T chắc chắn vẫn là một phần quan trọng của câu chuyện, nhưng bằng chứng ngày càng tăng, được xem xét ở đây, chỉ ra rằng phần lớn hiệu quả của các liệu pháp điểm kiểm tra có thể là do hệ thống miễn dịch bẩm sinh. Nghiên cứu mới nổi cho thấy rằng các kháng thể điểm kiểm tra hướng đến tế bào T như protein chết tế bào kháng lập trình-1 (PD-1) hoặc phối tử chết được lập trình-1 (PD-L1) có thể tác động đến khả năng miễn dịch bẩm sinh của cả hai con đường trực tiếp và gián tiếp, cuối cùng có thể định hình hiệu quả lâm sàng. Tuy nhiên, cơ chế và tác động của các hoạt động này vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn và các liệu pháp điểm kiểm soát có thể có tác dụng có lợi và có hại đối với khả năng miễn dịch chống ung thư bẩm sinh. Nghiên cứu sâu hơn về vai trò của các tập hợp con bẩm sinh trong quá trình phong tỏa điểm kiểm tra có thể rất quan trọng để phát triển các liệu pháp kết hợp nhằm giúp khắc phục tình trạng kháng điểm kiểm tra. Tiềm năng của các liệu pháp điểm kiểm tra nhằm khuếch đại khả năng miễn dịch chống ung thư bẩm sinh là một lĩnh vực mới đầy hứa hẹn có thể được chuyển thành các liệu pháp miễn dịch cải tiến cho những bệnh nhân đang chiến đấu với các khối u ác tính khó chữa.
cistanche tubulosa-cải thiện hệ thống miễn dịch
GIỚI THIỆU
Nghiên cứu về ung thư đã được chuyển đổi với việc phát hiện ra rằng rối loạn chức năng tế bào T đặc hiệu của khối u có thể đảo ngược bằng cách phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch.1 Kháng thể đối kháng nhắm vào protein 4 liên quan đến tế bào lympho T gây độc tế bào (CTLA-4) và protein chết tế bào được lập trình{{7 }} (PD-1) hoặc deathligand được lập trình-1 (PD-L1) kích thích khả năng miễn dịch chống ung thư và hiện là liệu pháp được phê duyệt trong nhiều loại ung thư, bao gồm u ác tính di căn và ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. 2 Những thành công lâm sàng này nêu bật tiềm năng to lớn của liệu pháp miễn dịch hướng tế bào T trong bệnh ung thư; tuy nhiên, chúng ta mới bắt đầu hiểu được hoạt động phân tử đầy đủ của các tác nhân đó. Những thành tựu đáng chú ý của các liệu pháp này trong phòng khám đã nâng tế bào T lên trên tất cả các dòng miễn dịch khác trong lĩnh vực miễn dịch chống ung thư. Do đó, phạm vi nghiên cứu về phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch có thể đã bị giới hạn bởi 'chủ nghĩa trung tâm tế bào T'. Bằng chứng ngày càng tăng, được xem xét dưới đây, nêu bật sự đánh giá cao rằng các tế bào miễn dịch bẩm sinh làm trung gian cho các khía cạnh quan trọng của sinh học trị liệu điểm kiểm tra. Mặc dù có nhiều thành công lâm sàng nhưng nhiều bệnh nhân không đáp ứng với các liệu pháp điểm kiểm soát và một số loại ung thư gần như kháng thuốc hoàn toàn. Sự hiểu biết được cải thiện về cơ chế hoạt động của các chất ức chế điểm kiểm tra hiện tại sẽ cho phép các bác sĩ lâm sàng mở rộng lợi ích của các phương pháp điều trị này cho số lượng bệnh nhân lớn hơn.
cistanche tubulosa-cải thiện hệ thống miễn dịch
Kiểm soát tế bào T
PD-1 và các phối tử của nó đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh tình trạng viêm và khả năng chịu đựng ngoại biên. Chuột PD{1}} null tự phát triển hội chứng giống lupus một phần do sự tăng sinh không kiểm soát của tế bào T tự phản ứng.3 PD-1 hạn chế hoạt động của tế bào T khi được tham gia bởi các phối tử của nó, PD-L1 và PD- Biểu hiện L2.4 PD-L1 có thể được cảm ứng ở nhiều loại tế bào, bao gồm tế bào miễn dịch thích nghi và bẩm sinh, tế bào trung mô và tế bào ung thư.4 Ngược lại, biểu hiện của PD-L2 chỉ giới hạn ở các tế bào trình diện kháng nguyên (APC) và một tập hợp con nhỏ hơn của các loại tế bào khối u.4 Tín hiệu PD-1/PD-L1 điều chỉnh sâu sắc sự bài tiết cytokine của tế bào T, làm giảm tín hiệu của thụ thể tế bào T (TCR) và rút ngắn sự tương tác khớp thần kinh giữa tế bào T và APC, dẫn đến suy giảm khả năng chống ung thư khả năng miễn dịch.5 Sự phong tỏa PD{21}}/PD-L1 đảo ngược một phần các tác động tiêu cực này, làm tăng sự tăng sinh tế bào T, thâm nhiễm khối u và gây độc tế bào.4
CTLA-4 là một thụ thể đồng ức chế tế bào T quan trọng khác, được điều hòa tăng cường trong các tế bào T đã hoạt hóa và được biểu hiện nguyên gốc bởi các tế bào T điều hòa (Tregs).6 Trong các tế bào T ở trạng thái nghỉ, CTLA-4 được lưu trữ trong nội bào tế bào. 6 Sau khi tương tác TCR và truyền tín hiệu kích thích thông qua CD28, các phân tử CTLA-4 di chuyển đến bề mặt tế bào, nơi chúng cạnh tranh với CD28 về các phối tử của nó, B7.1 và B7.2, được biểu hiện trong APC, hạn chế sự tăng sinh và kích hoạt của tế bào T .6 CTLA-4 có vai trò ức chế miễn dịch không dư thừa; Những con chuột bị thiếu CTLA{14}}chết khi được 1 tháng tuổi do rối loạn tăng sinh tế bào lympho gây chết người.7 Trong nhiều mô hình, việc phong tỏa CTLA{17}} dẫn đến đào thải khối u qua trung gian tế bào T.1 Những phát hiện này đã thúc đẩy các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh tính hiệu quả của thuốc chống CTLA-4 trong nhiều bệnh ung thư dưới dạng một tác nhân đơn lẻ hoặc kết hợp với thuốc chống PD-1.
Hình 1 Sự điều hòa trực tiếp và gián tiếp các tập hợp con miễn dịch bẩm sinh bằng cách phong tỏa PD{1}}. Sự điều hòa các tế bào miễn dịch bẩm sinh bằng cách phong tỏa PD{2}} được chia thành các con đường trực tiếp (trái) và gián tiếp (phải). Theo con đường trực tiếp, sự phong tỏa PD-1 định hình lại kiểu hình và chức năng của các tập hợp con miễn dịch bẩm sinh, chẳng hạn như TAM, DC, MDSC, tế bào NK và ILC2, biểu hiện PD-1 (trái). Trong con đường gián tiếp, các tế bào T được kích hoạt bởi chất chống PD{7}} sẽ tiết ra IFN-y, từ đó phân cực kiểu hình các tế bào tủy trong TME (phải). Mũi tên đậm chỉ sự tương tác. DC, tế bào đuôi gai; IFN-y, interferon-gamma; ILC, tế bào bạch huyết bẩm sinh; MDSCs, tế bào ức chế có nguồn gốc từ myeloid: NK, tế bào tiêu diệt tự nhiên; PD-1, protein chết tế bào được lập trình 1; TAM, đại thực bào liên quan đến khối u; TEM, môi trường vi mô khối u.
Tác động của thuốc ức chế điểm kiểm soát lên tế bào miễn dịch bẩm sinh
Trong hai thập kỷ qua, nghiên cứu về chất ức chế điểm kiểm soát đã tập trung vào tế bào T làm mục tiêu điều trị chính; tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã nhấn mạnh tác dụng đáng kể của thuốc ức chế điểm kiểm soát đối với các tế bào miễn dịch bẩm sinh. Phong tỏa điểm kiểm tra có cả tác động trực tiếp và gián tiếp đến dòng miễn dịch bẩm sinh (hình 1). Theo con đường gián tiếp, kháng thể kháng PD{2}}/PD-L1 hoặc kháng CTLA{6}} phục hồi khả năng miễn dịch của tế bào T, từ đó định hình hoặc phân cực kiểu hình các phản ứng của tế bào miễn dịch bẩm sinh trong vi môi trường khối u (TME) ). Theo con đường trực tiếp, các tế bào miễn dịch bẩm sinh là mục tiêu trực tiếp của sự phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch vì các phân nhóm của tế bào dòng tủy và tế bào lympho bẩm sinh biểu hiện PD{7}} và/hoặc PD-L1. Sự tương tác mang nhiều sắc thái này của các loại tế bào sau khi điều trị bằng điểm kiểm tra chứng tỏ tầm quan trọng của việc nghiên cứu xem sinh học điểm kiểm tra ảnh hưởng như thế nào đến quần thể miễn dịch bẩm sinh.
Các đại thực bào liên quan đến khối u và các tế bào tủy khác trong phong tỏa điểm kiểm tra PD{1}}/PD-L1
Điều tiết gián tiếp
Chức năng của đại thực bào được điều phối bởi các tế bào T đã hoạt hóa.8 Các cytokine liên quan đến tế bào T như interferon-gamma (IFN- ) kích thích các đại thực bào tăng biểu hiện của các phân tử phức hợp tương hợp mô chính (MHC), các thụ thể đồng kích thích và phân cực Th1- cytokine IL-12.9 Theo đó, các tế bào T được kích hoạt bằng phong tỏa điểm kiểm tra làm thay đổi đáng kể kiểu hình của các đại thực bào liên quan đến khối u (TAM) và bạch cầu đơn nhân. Gubin và các đồng nghiệp đã sử dụng phương pháp giải trình tự RNA đơn bào (scRNA-seq) và phương pháp tế bào khối để đánh giá những thay đổi về phiên mã và chức năng trong các tế bào tủy xâm nhập khối u sau khi điều trị bằng phong tỏa kháng PD-1.10 PD-1 dẫn đến giảm TAM CD206+ và tăng TAM nitric oxit synthase+ (iNOS+ ) cảm ứng.10 Cụm INOS+ TAM này được làm giàu cho các gen liên quan đến tín hiệu IFN, hoạt động glycolytic cao và hoạt động NF-κB, gợi ý về tiềm năng chống ung thư.10 Hơn nữa, khi trung hòa IFN, quá trình tái cực qua trung gian chống PD{27}}của TAM/bạch cầu đơn nhân đã giảm đi đáng kể.10 Những kết quả này chứng minh tiềm năng của các tế bào T được kích hoạt bằng điểm kiểm tra trong việc tiết ra các yếu tố, chẳng hạn như IFN - , điều chỉnh TME theo hướng môi trường thù địch với khối u, giàu iNOS+ TAMS, có liên quan đến kết quả được cải thiện trong nhiều mô hình khối u. Do đó, chất chống PD-1 có thể được thêm vào danh sách các liệu pháp ngày càng tăng nhằm mục đích 'tái phân cực' các TAM khỏi kiểu hình cho phép của khối u.
cistanche tubulosa-cải thiện hệ thống miễn dịch
Nhấn vào đây để xem các sản phẩm Tăng cường miễn dịch Cistanche
【Hỏi thêm] Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Quy định trực tiếp
Các tế bào tủy hiển thị các mức PD{0}} có thể phát hiện được.11 TAM biểu hiện PD{2}} đã được chứng minh là có tác dụng thúc đẩy sự phát triển của khối u ở một số bệnh ung thư bao gồm ung thư dạ dày,12 bệnh ung thư đại trực tràng,13 và ung thư phổi.14 Sự xuất hiện của PD{ {6}} ở các tế bào tiền thân myeloid là một sự kiện sớm trong quá trình phát triển của khối u, vì thụ thể có thể được tạo ra bởi các tình trạng viêm.15 Thật vậy, các đại thực bào có nguồn gốc từ tủy xương (BMDM) nhanh chóng điều chỉnh lại PD-1 sau thụ thể giống Toll ( TLR)−2 mức độ tương tác16; tương ứng, PD{12}} đã được điều chỉnh lại bởi các đại thực bào trong mô hình nhiễm trùng huyết ở chuột.17 Tín hiệu xuôi dòng của PD-1 trong các đại thực bào đang gây tranh cãi và có thể phụ thuộc vào ngữ cảnh. BMDM PD{15}}null thể hiện nhiều IL-6 và CCL2 (MCP-1) hơn sau 4 giờ kích thích sau TLR2, cho thấy vai trò chống viêm của PD-1.16 Ngược lại, bằng chứng in vivo lại cho thấy tác dụng ngược lại. Chuột nhiễm trùng PD{25}}null cho thấy mức độ CCL2 phúc mạc, yếu tố hoại tử khối u (TNF- ) và IL-1 giảm, một quan sát đã bị loại bỏ do sự suy giảm của đại thực bào phúc mạc.17 Những dữ liệu in vivo này cho thấy biểu hiện PD{31}} trên đại thực bào làm tăng thêm tình trạng viêm toàn thân. Mặc dù thiếu đường dẫn tín hiệu rõ ràng ở hạ lưu PD-1 trong đại thực bào, nhưng vẫn có mối liên hệ rõ ràng giữa PD{34}} do TAM biểu hiện và tình trạng viêm liên quan đến ung thư. Trong các mô hình ung thư, tác dụng hiệp đồng chống ung thư đã được tìm thấy với sự kết hợp giữa phong tỏa PD-1/PD-L1 và trung hòa IL-618 hoặc IL-1, 19 cho thấy rằng việc nhắm mục tiêu vào TME gây viêm có thể khuếch đại hiệu quả phong tỏa PD{42}}. Hiệu ứng này có thể liên quan đến PD{44}} được biểu hiện bởi đại thực bào, vì các tác giả nhận thấy rằng chất chủ vận PD-1 đã ngăn chặn việc sản xuất IL-6 bởi các TAM mang PD-1-, trong khi chống PD -L1 tăng cường sản xuất IL-6.18 Do đó, các liệu pháp chống viêm có thể cần thiết để tối đa hóa lợi ích của việc phong tỏa điểm kiểm tra. Những dữ liệu này cho thấy vai trò phức tạp của tín hiệu PD{54}} nội tại của tủy và nêu bật sự cần thiết phải phân định sự khác biệt cơ học giữa phong tỏa PD-1 và xóa PD-1. Các hệ thống mô hình mới đã cho phép điều tra các tác động đặc hiệu lên dòng tủy của việc phong tỏa điểm kiểm tra. Strauss và cộng sự đã tạo ra một mô hình chuột trong đó PD{58}} được xóa có chọn lọc trong các tế bào dòng tủy.15 Các tác giả đã sử dụng những con chuột này để phân tích sự đóng góp tương đối của tín hiệu PD{60}} của dòng tủy so với tế bào T trong bệnh ung thư ruột kết. 11 Điều thú vị là việc xóa PD{63}} đặc hiệu của tủy có hiệu quả trong việc hạn chế sự phát triển của khối u tương đương với việc xóa PD{64}} toàn cầu và hiệu quả hơn so với việc cắt bỏ có chọn lọc PD-1 trong tế bào T.15 Một lưu ý Đối với những nghiên cứu này, các phương pháp di truyền nhằm làm gián đoạn tín hiệu PD{67}}/PDL-1 có thể không mô hình hóa chính xác các liệu pháp đối kháng trị liệu. Tuy nhiên, các tác giả đã điều trị cho những con chuột không có gen kích hoạt tái tổ hợp{69}}thiếu tế bào T và B bằng kháng thể PD{71}} và vẫn quan sát thấy sự giảm đáng kể về sự phát triển của khối u,15 một lần nữa nhấn mạnh tầm quan trọng đặc biệt của hệ thống miễn dịch bẩm sinh để phong tỏa trạm kiểm soát.
Sự gắn kết PD{0}} trên các tế bào dòng tủy ảnh hưởng đến sự xâm nhập, biệt hóa, chức năng tác động và chuyển hóa tế bào. Một số con đường và kết quả này được nêu rõ trong Hình 2. Sự tham gia của PD{2}} làm thay đổi quá trình chuyển hóa bạch cầu đơn nhân đã kích hoạt ở người theo hướng phosphoryl hóa oxy hóa. Sự phong tỏa PD{3}}/PD-L1 có thể cứu vãn quá trình phân giải đường, tương quan với khả năng thực bào phụ thuộc vào kháng thể được tăng cường. Các tế bào tủy thiếu hụt PD-1- biểu hiện sự phát triển bị thay đổi so với các tế bào tiền thân tủy thông thường, với sự tích tụ bạch cầu hạt giảm đi /tế bào tiền thân đại thực bào trong tủy xương và tăng sự mở rộng của bạch cầu đơn nhân Ly6C+ và tế bào đuôi gai (DC) trong khối u.15 Những dữ liệu này cho thấy rằng tín hiệu PD{12}} ở các tế bào tiền thân myeloid có thể hướng quá trình tạo tủy đến dòng bạch cầu hạt, dẫn đến số lượng lớn hơn của MDSC bạch cầu hạt ức chế miễn dịch. Những phát hiện này cho thấy các liệu pháp điểm kiểm tra có thể được hưởng lợi từ sự kết hợp thuốc nhằm hạn chế sự xâm nhập của khối u bởi các tập hợp tủy. Về chức năng tác động, các TAM biểu hiện PD{14}} thể hiện hàm lượng CD206, arginase 1 (ARG1) và IL-10 cao, làm giảm phản ứng miễn dịch chống ung thư. 13 Ngược lại, sự thiếu hụt PD{20}} trong TAM sẽ chuyển kiểu hình của chúng sang đặc tính chống ung thư, với mức độ TNF, iNOS và MHCII cao hơn.21 Trong nhiều mô hình ung thư, thâm nhiễm TAM nghiêng về phía CD206+, ARG1đại thực bào cao22; tuy nhiên, liệu pháp chống PD{26}} đảo ngược xu hướng này, làm tăng biểu hiện của iNOS, TNF- và IL-6, điều này có thể làm tăng khả năng miễn dịch chống ung thư.14 Những phát hiện này chứng thực kết quả scRNA-seq của Gubin et al và nhấn mạnh một cách nổi bật rằng ở cấp độ phiên mã, liệu pháp điểm kiểm tra có tác động đồng thời, nếu không muốn nói là lớn hơn, đến kiểu hình TAM so với kiểu hình tế bào T. Cùng với nhau, những dữ liệu này cho thấy rằng việc phong tỏa PD{31}} sẽ lập trình lại các TAM theo hướng có kiểu hình chống ung thư.
cistanche tubulosa-cải thiện hệ thống miễn dịch
Tác dụng đặc hiệu của tủy của việc phong tỏa PD-L1
Về mặt kỹ thuật, PD-L1 tương tác với thụ thể PD{2}} của nó trên các tế bào T đặc hiệu cho khối u và hạn chế hoạt động chống ung thư của chúng. 23 Liệu pháp chống PD-L1 ngăn chặn sự tương tác này, từ đó phục hồi các chức năng tăng sinh và tác động của tế bào T như bài tiết IFN.24 Tuy nhiên, giống như chống PD{11}}, việc phong tỏa PD-L1 cũng có thể điều chỉnh trực tiếp và gián tiếp tế bào tủy chức năng. Anti-PD-L1 đã được chứng minh là có khả năng tái phân cực gián tiếp các TAM thành kiểu hình tiền viêm, trong một quá trình qua trung gian IFN{18}}phụ thuộc vào tế bào T.25 Các TAM được xử lý bằng anti-PD-L1-này biểu hiện giảm biểu hiện của ARG1 và biểu hiện iNOS, MHCII và CD40 được tăng cường, cho thấy kiểu hình chống ung thư.25 Trong con đường trực tiếp, TAM có thể tương tác với các tế bào T đã hoạt hóa biểu hiện PD-L1. Tế bào T PD-L1 liên kết với PD{31}} được biểu hiện bằng TAM và tạo ra kiểu hình có khả năng dung nạp.26 Những phát hiện này chỉ ra rằng kháng PD-L1 có thể phá vỡ nhiều trục liên kết với PD-1 để khôi phục tiềm năng chống ung thư của TAM .
Hình 2 Các đường truyền tín hiệu trực tiếp và gián tiếp ở hạ lưu của sự phong tỏa PD{1}} trong các tế bào tủy. Việc phong tỏa PD{2}} dẫn đến kết quả truyền tín hiệu trực tiếp (trái) và gián tiếp (phải). Sự phong tỏa PD-1 trực tiếp trong các tế bào tủy biểu hiện PD-1- sẽ kích hoạt các đường truyền tín hiệu NF-κB và pSTAT1 và lập trình lại quá trình chuyển hóa đường huyết (trái). Trong con đường gián tiếp, các tế bào T được kích hoạt chống PD{8}} tiết ra IFN-y kích hoạt các con đường truyền tín hiệu NF-κB và pSTAT1 trong các tế bào tủy (phải). Mũi tên biểu thị kết quả xuôi dòng của việc phong tỏa PD{12}}. IFN-, interferon-gamma; PD-1, protein chết tế bào được lập trình 1.
Phần lớn nghiên cứu về liệu pháp kháng PD-L1 nhấn mạnh sự tương tác bị gián đoạn giữa PD-L1 do khối u biểu hiện và PD{7}} do tế bào T biểu hiện. Tuy nhiên, PD-L1 có thể được cảm ứng rộng rãi trên các tập hợp con miễn dịch, tế bào khối u và thậm chí cả tế bào nội mô trong một quá trình phụ thuộc vào IFN{10}}.27 Do đó, cả khối u và vật chủ PD-L1 đều có liên quan mật thiết đến việc phong tỏa điểm kiểm tra.28 Trong một số khối u ác tính như ung thư ruột kết, thâm nhiễm miễn dịch khối u biểu hiện PD-L1 ở mức cao hơn đáng kể so với tế bào khối u.29 Vì vậy, việc nghiên cứu vai trò của PD-L1 bên ngoài khối u là cần thiết. Thật vậy, các APC thường trú hạch biểu hiện PD-L1 có thể ức chế sự kích hoạt tế bào T và ngăn chặn việc tuyển dụng các tế bào T đã mồi vào bạch cầu trung tính TME.30 PD-L1+ đã được chứng minh là làm suy giảm khả năng miễn dịch của tế bào T trong ung thư biểu mô tế bào gan.31 Trong một số mô hình, sự biểu hiện PD-L1 của tế bào ung thư có thể được phân phối để có hiệu quả chống PD-L1. Hiệu quả phong tỏa 28 30 32 PD-L1 vẫn được duy trì trong mô hình thiếu hụt PD-L1-của ung thư biểu mô tuyến đại tràng.30 Tuy nhiên, hiệu quả sẽ bị mất nếu tủy xương từ chuột PD-L1-null bị loại bỏ được cấy vào chuột mang khối u, cho thấy rằng tế bào tạo máu chịu trách nhiệm cho phản ứng.30 Hiệu quả lại bị mất sau khi làm cạn kiệt tế bào CD11b+ PD-L1+, có lẽ là do không có PD-L{{46} }biểu hiện APC.30 Những dữ liệu này hỗ trợ vai trò thiết yếu của tế bào tủy PD-L1+ trong liệu pháp chống PD-L1. Các tác giả khác đã tranh luận về bản chất có thể phân phối của PD-L1 biểu hiện khối u và đã chứng minh rằng cả khối u và PD-L1 biểu hiện APC đều liên quan đến các khía cạnh quan trọng nhưng khác biệt của việc phong tỏa PD-1/PD-L1.{{62 }} Những phát hiện này có ý nghĩa rộng lớn đối với việc sử dụng PD-L1 làm dấu ấn sinh học cho hiệu quả của điểm kiểm tra. Bệnh nhân có thể được hưởng lợi từ việc định lượng riêng biệt biểu hiện PD-L1 xâm nhập miễn dịch khối u và khối u, và các loại ung thư khác nhau có thể có sinh học khác nhau ở đây. Chân dung của sự gắn kết PD-L1 tủy còn phức tạp hơn bởi bằng chứng in vitro cho thấy PD-L1 có thể có tín hiệu nội tại của riêng nó. Khi được tham gia, PD-L1 có thể tạo ra sự tăng sinh, biểu hiện phân tử có giá trị, sản xuất cytokine và truyền tín hiệu mTOR trong đại thực bào.33 Điều đáng chú ý là TAM có thể biểu hiện cả PD-L1 và các phối tử PD{76}} và B7.1 (CD80 của nó) ), có đủ ái lực để tương tác với cis.34 Bằng chứng được trình bày ở trên cho thấy rằng chất ức chế PD-L1 có thể có tác dụng nội tại lên tế bào tủy bằng cách ngăn chặn sự tham gia trực tiếp vào quá trình chuyển hóa hoặc phá vỡ tương tác cis. Cần nghiên cứu sâu hơn để làm sáng tỏ cơ chế chính của hiệu quả kháng PD-L1 đặc hiệu với tủy. Các phương thức tiềm năng bao gồm ức chế sự gắn kết PD{87}} trên các tế bào dòng tủy, làm gián đoạn sự gắn kết PD-L1 của dòng tủy với PD của tế bào T-1 hoặc ức chế tín hiệu trực tiếp thông qua PD-L1 dòng tủy. Bất kể phương thức chính nào, người ta ngày càng đánh giá cao rằng việc chặn PD-L1 có thể mang lại kết quả rất khác so với việc chặn PD{95}}. Thật vậy, trong một mô hình ung thư tuyến tụy, sự kết hợp giữa PD{96}} và PD-L1 mang lại lợi ích tổng hợp so với chỉ điều trị bằng một trong hai liệu pháp.35 Dựa trên vai trò thiết yếu của PD{100}}/PD-L1 trong tủy tế bào, có khả năng là sự thành công của liệu pháp kết hợp antiPD-L1 và anti-PD{106}} phụ thuộc cả vào sự gián đoạn của nhiễu xuyên âm tế bào TAM-T ức chế miễn dịch và vào việc trực tiếp định hình lại kiểu hình TAM theo hướng đặc tính chống ung thư.
Liên kết phong tỏa PD{0}}/PD-L1 và chức năng DC
Điều tiết gián tiếp
Hiệu quả của việc phong tỏa PD{0}} có thể phụ thuộc vào việc kích hoạt gián tiếp các DC xâm nhập vào khối u. Các tế bào T được kích hoạt chống PD{3}}tiết ra IFN-, từ đó tạo ra sự thay đổi phiên mã đáng kể về kiểu hình DC, khi chúng biểu hiện cơ chế trình diện kháng nguyên, điều hòa IL-12, CCR7, MHCII, CD80, CD40, TLR-2 và TLR-4.36 37 CCR7 cho phép DC di chuyển đến các hạch bạch huyết dẫn lưu khối u, nơi DC tạo ra các phản ứng của tế bào T CD8 và CD4 thông qua MHC lớp I và II và các phân tử có giá trị CD80/CD{17}}.36 37 Tín hiệu thông qua CD40 và TLR tiếp tục tăng cường sản xuất IL-12, kích hoạt các tế bào T CD8 và phân cực các tế bào T CD4 được mồi về phía tập hợp con Th1, từ đó tiết ra IFN- bổ sung trong vòng lặp chuyển tiếp nguồn cấp dữ liệu.36–38 Tóm lại, DC được kích thích bằng IFN{28}}là các APC hiệu quả cao, chuyên dùng để mồi cho các phản ứng của tế bào T in vivo. Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng DC cũng cần thiết để có hiệu quả chống PD-1. Trong mô hình sarcoma xơ, sự hồi quy khối u qua trung gian kháng PD{32}} đã bị mất khi DC cạn kiệt hoặc khi IL-12 bị trung hòa.38 Ngoài ra, chuột mang khối u có DC biểu hiện đột biến có điều kiện trong IFN- thụ thể chứng tỏ khả năng sản xuất IL-12 bị suy giảm nghiêm trọng và mất khả năng phản hồi của điểm kiểm tra.38 Điều thú vị là, các DC IL-12+ này được bổ sung thêm các thành phần đường dẫn tín hiệu NF-κB không chính tắc, chẳng hạn như CD40, Nfkb2 và Relb. 38 Thật vậy, việc vô hiệu hóa con đường NF-κB không chính tắc cũng làm mất hiệu quả của điểm kiểm tra.38 Những quan sát này đã thúc đẩy các nhà nghiên cứu kết hợp chất chủ vận CD40 với phong tỏa PD{49}}/PD-L1 do sức mạnh tổng hợp tiềm năng.38 Cải thiện tế bào T- Nhiễu xuyên âm DC thông qua tín hiệu NF-κB không chính tắc mang lại khả năng thuyết phục để chuyển đổi TME từ trạng thái lạnh về mặt miễn dịch sang phản hồi điểm kiểm tra.
Quy định trực tiếp
Mặc dù quy định gián tiếp đối với DC của người chống PD{1}} đã được thiết lập rõ ràng nhưng bằng chứng về quy định trực tiếp vẫn đang xuất hiện. Bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan39 và ung thư buồng trứng40 có số lượng DC1-mang PD tăng lên, cho thấy rằng biểu hiện PD-1 của DC có thể phụ thuộc vào ngữ cảnh. Bằng chứng mới nổi chỉ ra rằng tín hiệu PD-1 trong DC có thể ức chế khả năng sống sót41 và giảm bài tiết IL-12 và TNF-, ngăn chặn khả năng chống ung thư của tế bào T CD8+.42 PD{{13} } truyền tín hiệu ở các DC cũng tham gia vào con đường NF-κB chuẩn và ngăn chặn cơ chế trình diện kháng nguyên bằng cách ngăn chặn sự biểu hiện bề mặt của MHCI.40 43 Các mô hình in vivo của ung thư biểu mô tế bào gan hỗ trợ vai trò ức chế miễn dịch đối với PD-1 ở các DC. Sự cắt bỏ cụ thể PD{17}} trên các DC trong khối u dẫn đến tăng cường khả năng mồi của các tế bào T CD8 đặc hiệu cho khối u, biểu hiện sự biểu hiện gia tăng của các phân tử tiêu tế bào perforin và granzyme-B.39 Ngoài ra, sự ức chế PD-1 làm tăng DC biểu hiện của các phân tử có giá trị, CD40, CD80 và CD86,43 có thể là do tín hiệu MAPK tăng lên.41 Các nghiên cứu trên chứng minh rằng PD{28}} điều chỉnh chức năng DC cả trực tiếp và gián tiếp trong cơ chế viêm TME. Trong một số mô hình, hiệu quả chống PD{30}} gián tiếp yêu cầu các thành phần của con đường NF-κB không chính tắc và trong các mô hình khác, hiệu quả chống PD-1 trực tiếp thúc đẩy quá trình điều chỉnh lại các thành phần như CD40. Do đó, nhiều dòng bằng chứng cho thấy sự kết hợp giữa chất chủ vận CD40 và chất chống PD-1 như một phương tiện để cải thiện khả năng miễn dịch chống ung thư và khắc phục tình trạng kháng điểm kiểm soát.
cistanche tubulosa-cải thiện hệ thống miễn dịch
Tác dụng đặc trưng của DC của việc phong tỏa PD-L1
Liệu pháp chống PD-L1 hiện được sử dụng để điều trị nhiều loại khối u rắn; tuy nhiên, cơ chế hoạt động vẫn còn được tranh luận. Một manh mối về cơ chế này là quan sát gần đây cho thấy biểu hiện của PD-L1 do thâm nhiễm miễn dịch trong khối u có mối tương quan tốt hơn với phản ứng lâm sàng chống PD-L1 so với biểu hiện PD-L1.4444 của khối u. Điều thú vị là, một dấu hiệu phiên mã đặc hiệu DC, được tính từ mức độ biểu hiện của XCR1, BATF3, IRF8 và Flt3, bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào thận và ung thư phổi được điều trị bằng thuốc chống PD-L1-phân tầng thành những người sống sót lâu dài và ngắn hạn, cho thấy rằng PD-L1 được biểu hiện bằng DC có thể là mục tiêu chính của liệu pháp chống PD-L1 thành công. 45 PD-L1 được thể hiện rộng rãi trong các tập hợp con DC, với biểu hiện gia tăng trong bối cảnh viêm và ung thư. 45 46 PD-L1 được biểu hiện bằng DC hoạt động như một biện pháp kiểm soát cân bằng nội môi đối với khả năng tự miễn dịch và trực tiếp hạn chế các phản ứng của tế bào T có hoạt tính cao.47 Trong hai ấn phẩm gần đây, các nhà nghiên cứu đã tìm cách nghiên cứu sự đóng góp của DC vào liệu pháp chống PD-L1 bằng cách có điều kiện xóa PD-L1.48 49 Trong cả hai trường hợp, việc cắt bỏ có chọn lọc PD-L1 trên DC đã hạn chế sự phát triển của khối u một cách hiệu quả như chuột loại bỏ PD-L1 toàn thân, cho thấy rằng DC có thể rất quan trọng đối với phản ứng tế bào T được xếp hạng revigo sau khi kháng -PD-L1 liệu pháp miễn dịch. 48 49 Ở những thời điểm đầu, việc xóa PD-L1 đặc hiệu DC đã dẫn đến sự xâm nhập khối u tăng cường của các tế bào T CD{52}} tác động, nhưng không tăng sinh, cho thấy có thể có sự gia tăng tuyển dụng tế bào T.48 Những phát hiện này nêu bật rằng những bệnh nhân đáp ứng điểm kiểm tra có thể được xác định tốt nhất bằng cách đo biểu hiện DC của PD-L1 thay vì biểu hiện khối u.
Ngoài trục PD{0}}/PD-L1 cổ điển, PD-L1 được biểu hiện bằng APC cũng có thể liên kết phân tử có giá trị B7.1 (CD80) trong cis với ái lực cao hơn thụ thể có giá trị của tế bào T chính tắc CD28.34. , Khả năng miễn dịch của tế bào T có thể bị ức chế bởi cả trục PD-L1−B7.1 và PD-L1−PD1, bằng cách làm giảm trực tiếp tín hiệu TCR hoặc bằng cách hạn chế tín hiệu kích thích cần thiết.50 Trong hai ấn phẩm gần đây, các nhà nghiên cứu đã đưa ra các kết luận khác nhau về việc liệu việc chặn tương tác cis của PD-L1 có tăng cường tín hiệu CD28 hay không.45 48 Việc phá vỡ tương tác PD-L1−B7.1 trên thực tế có thể đẩy nhanh sự phát triển của khối u bằng cách cho phép sự tham gia của PD-L1/PD{29}}; tuy nhiên, quan sát này đi kèm với sự gia tăng đáng kể số lượng tế bào T trong khối u, cho thấy rằng quá trình mồi được tăng cường thông qua CD28-B7.1 cũng có thể đã xảy ra.48 Cần nghiên cứu thêm để làm rõ vai trò của cis PD-L1− Liên kết B7.1 trên DC và liệu PD-L1 dành riêng cho DC có tham gia PD{41}} được biểu thị bằng các tập hợp con tủy khác như TAM hay không. DC là các APC chuyên biệt duy nhất có tác dụng tạo ra các phản ứng tế bào T ngây thơ một cách hiệu quả.51 Bằng chứng ở trên chứng minh rằng DC rất quan trọng đối với hiệu quả chống PD-L1. Do đó, việc phong tỏa PD-L1 có thể đưa ra một cách tiếp cận có mục tiêu để cải thiện quá trình mồi qua trung gian DC của các phản ứng tế bào T chống ung thư, bằng cách giải phóng B7.1 và khử hoạt hóa TCR ở hạ lưu.
Vai trò phức tạp của MDSC trong việc phong tỏa PD{0}}/PD-L1
MDSC là một nhóm không đồng nhất gồm các tế bào tủy tương đối non nớt, có thể đóng vai trò ức chế miễn dịch trong nhiều bệnh ung thư.52 53 Tác động của việc phong tỏa PD-1/PD-L1 đối với MDSC là nhiều mặt và thể hiện một con dao hai lưỡi thanh kiếm vì chúng có thể đồng thời tạo ra khả năng miễn dịch chống ung thư và thúc đẩy khả năng chịu đựng.
Điều tiết gián tiếp
Mặc dù các liệu pháp chống PD{1}}/PD-L1 đã cho thấy khả năng tạo ra hoạt động của dòng tủy chống khối u nhưng chúng cũng có thể gây ra các kết quả tạo khối u phức tạp, chẳng hạn như tuyển dụng các MDSC ức chế miễn dịch.54 MDSC lưu hành có liên quan đến khả năng sống sót kém ở bệnh nhân mắc khối u ác tính những người đã được điều trị bằng điểm kiểm tra.53 Tần số của MDSC xâm nhập vào khối u tăng lên đáng kể trong các sinh thiết khối u ác tính di căn thu được từ những bệnh nhân đang điều trị bằng liệu pháp chống PD-1. 55 Việc tuyển dụng này có thể được thúc đẩy bởi các tế bào T được kích hoạt chống PD tiết ra IFN-, một phần kích hoạt dòng hồng cầu NLRP3 nội tại khối u.54 Hoạt động NLRP3 thúc đẩy việc tuyển dụng các MDSC bạch cầu hạt qua trung gian CXCL{17}}.54 Do đó , liệu pháp chống PD{20}} có thể dẫn đến tình trạng kháng thuốc chống PD{22}}, theo một vòng phản hồi tiêu cực rõ ràng. Ngoài IFN-, các tế bào T CD{25}} được kích hoạt bằng điểm kiểm tra còn tiết ra nhiều TNF- hơn, cả hai đều dẫn đến việc sản sinh khối u CSF1. Ngược lại, CSF1 tạo ra sự biệt hóa và khả năng sống sót của TAM và MDSC nguyên sinh, do đó làm tăng khả năng kháng điểm kiểm tra.56 Dựa trên những dữ liệu này, một chiến lược rõ ràng để cải thiện hiệu quả của điểm kiểm tra là hạn chế sự xâm nhập của MDSC. Thật vậy, trong các mô hình ung thư tuyến tụy, ung thư ruột kết và ung thư vú, việc phong tỏa CXCR2 sẽ ngăn chặn việc tuyển dụng MDSC, kích hoạt khả năng miễn dịch chống khối u, tăng số lượng tế bào T và làm nhạy cảm các khối u với liệu pháp chống PD{31}}. 57 Các nghiên cứu trên chứng minh rõ ràng rằng việc phong tỏa điểm kiểm tra PD{33}}/PD-L1 có thể gián tiếp thúc đẩy tình trạng kháng điểm kiểm tra bằng cách mở rộng và tuyển dụng MDSC. Điều trị nhiều khối u rắn có thể được hưởng lợi từ việc kết hợp liệu pháp điểm kiểm tra với các chiến lược nhắm mục tiêu để hạn chế hóa trị MDSC.
Quy định trực tiếp
MDSC có thể biểu hiện cả PD{0}} và PD-L1, điều này có thể dẫn đến đảo ngược tình trạng ức chế miễn dịch liên quan đến MDSC khi bị nhắm mục tiêu bởi phong tỏa điểm kiểm tra.58–60 Cũng như các dòng tủy khác, biểu hiện MDSC của PD-1 và PD-L1 có thể được cảm ứng trong môi trường viêm.58 Các tế bào T được kích hoạt có thể thúc đẩy sự biểu hiện MDSC của PD-L1 thông qua trục IFN- −IFNGR1−STAT1−IRF1.59 MDSC có biểu hiện cao của PD-1/PD-L1 chứng minh tỷ lệ tăng sinh cao, dẫn đến sự mở rộng mạnh mẽ của chúng trong TME của nhiều bệnh ung thư.58 Biểu hiện chung của PD-1 và PD-L1 của MDSC cho thấy rằng cả kháng PD-1 và kháng PD-L1 nên được đánh giá về tiềm năng tu sửa MDSC của chúng. Thật vậy, trong một mô hình bệnh đa u tủy, liệu pháp phối hợp với chất chống PD{29}} và chất chống PD-L1 đã ngăn ngừa sự phát triển ung thư qua trung gian MDSC ở mức độ lớn hơn so với dùng riêng lẻ.60 Ngược lại với các bệnh ung thư như u ác tính, ung thư đầu và ung thư biểu mô tế bào vảy ở cổ (HNSCC) cho thấy thâm nhiễm MDSC bạch cầu hạt giảm sau phong tỏa PD-1/PD-L1.61 Không rõ liệu mô hình này có liên quan đến các cơ chế tuyển dụng MDSC khác nhau hay liệu phong tỏa trực tiếp PD{40 }} đang ức chế sự tăng sinh MDSC. Sự đối kháng của PD-L1 trong MDSC đã được chứng minh là làm giảm sự phân cực ức chế miễn dịch của tế bào T. Trong các thí nghiệm nuôi cấy, việc xử lý MDSC bằng antiPD-L1 đã dẫn đến tăng tỷ lệ tăng sinh tế bào T và sản xuất IFN-, có thể là kết quả của việc giảm sản xuất IL6 và IL10.62 63 Các nghiên cứu được thảo luận ở trên nêu bật các sắc thái phức tạp tác dụng của liệu pháp điểm kiểm tra trên MDSC. Việc phong tỏa PD{49}}/PD-L1 có thể cải thiện kết quả thông qua việc đảo ngược trực tiếp tình trạng ức chế miễn dịch liên quan đến MDSC, đồng thời thúc đẩy đồng bộ tình trạng kháng điểm kiểm tra thông qua tuyển dụng MDSC.
Tế bào lympho bẩm sinh và sự phong tỏa PD{0}}/PD-L1
Các nghiên cứu gần đây đã xác định tế bào lympho bẩm sinh là mục tiêu mới của chất ức chế điểm kiểm tra.64 65 Tế bào lympho bẩm sinh được chia thành hai nhánh lớn: tế bào diệt tự nhiên (NK) và tế bào bạch huyết bẩm sinh (ILC). Các ILC được chia tiếp thành các tế bào ILC1, ILC2, ILC3 và tế bào cảm ứng mô bạch huyết (LTi).66 Tế bào NK phản chiếu chức năng của các tế bào T CD8+ vì chúng thể hiện hoạt động gây độc tế bào chống khối u. Để so sánh, các tập hợp con ILC là các quần thể cư trú ở mô có vai trò tương tự như các tập hợp con tế bào CD4+ T trợ giúp (Th). ILC1 tạo ra IFN- để kiểm soát mầm bệnh nội bào, ILC2 tạo ra IL-4, IL-5 và IL-13 để nhắm mục tiêu ký sinh trùng và ILC3 tiết ra IL-17 và IL{16 }} để chống lại vi khuẩn và nấm ngoại bào.67 Tế bào LTi rất quan trọng cho sự hình thành các mô bạch huyết thứ cấp.67
tế bào NK
Các khối u rắn, chẳng hạn như ung thư biểu mô tế bào thận, có thể bị các tế bào NK xâm nhập mạnh.66 Các tế bào lympho bẩm sinh này được điều hòa bởi các thụ thể kích hoạt và ức chế được biểu hiện cấu thành, nhận biết các phối tử gây ra căng thẳng và các mô típ được bảo tồn khác nhau trên các phân tử MHC loại I và không chính tắc. .68 Có nhiều báo cáo trái ngược nhau về việc liệu tế bào NK có biểu hiện mức độ đáng kể của PD{4}} hay không. Một số nhóm cho rằng cả tế bào NK của chuột và người đều không biểu hiện PD-1;69 tuy nhiên, các nhóm khác đã báo cáo rằng PD-1-biểu hiện tế bào NK ở một số loại ung thư.70 Có khả năng là PD-1 được biểu hiện bởi các tế bào NK trong một số tình trạng viêm nhất định. Các tế bào NK được tạo ra từ khối u sẽ điều chỉnh tăng cường PD{11}}, khi được PD-L1 tham gia sẽ làm giảm khả năng miễn dịch chống ung thư qua trung gian tế bào NK. 71 Bằng chứng mới nổi cho thấy rằng việc phong tỏa PD{16}}/PD-L1 làm tăng cả việc tuyển dụng tế bào NK và gây độc tế bào chống lại nhiều tế bào u tủy.64 Ngoài ra, liệu pháp chống PD-1 có khả năng kích hoạt hoạt hóa tế bào NK và sản xuất tế bào NK IFN- . 72 Để làm phức tạp thêm vấn đề, các tế bào NK có thể biểu hiện PD-L1, giúp tăng cường chức năng chống ung thư khi bị đau đớn.73 Các nghiên cứu in vivo cho thấy rằng việc sử dụng antiPD-L1 không chỉ ngăn chặn sự tham gia PD{29}} âm tính trên các tế bào NK mà còn kích hoạt các tế bào NK PD-L1+, dẫn đến tăng cường đào thải khối u.73 Mặc dù các tế bào NK có thể là mục tiêu bổ sung của việc phong tỏa PD-1/PD-L1, nhưng vẫn cần nghiên cứu thêm để xác định liệu tế bào NK- Sự phong tỏa PD{37}}/PD-L1 cụ thể có liên quan về mặt lâm sàng ở các khối u rắn và liệu có vai trò sinh lý đối với việc truyền tín hiệu PD-L1 trong các tế bào miễn dịch bẩm sinh này hay không.
Tế bào lympho bẩm sinh
Các chất ức chế điểm kiểm tra cũng có khả năng định hình lại phản ứng ILC trong các tình trạng bệnh lý chẳng hạn như ung thư.74 Trong khi biểu hiện PD{1}} cao trên các tế bào tiền thân ILC bị mất khi biệt hóa, mức PD-1 có thể được điều chỉnh tăng lên để đáp ứng với đặc hiệu của mô tín hiệu. PD-1 được điều chỉnh tăng trong các ILC2 cư trú tại mô trong bối cảnh viêm phổi.75 Sự suy giảm của các ILC2 tác động cao PD1 làm giảm tình trạng viêm khi tiếp xúc với cúm và chất gây dị ứng.75 Biểu hiện của PD1 trên ILC cũng liên quan đến khả năng miễn dịch chống ung thư. Các ILC2 thâm nhiễm khối u (TILC2) dự đoán khả năng sống sót lâu dài ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy.76 TILC2 biểu hiện mức độ đáng kể của PD{18}} và mật độ TILC2 làm tăng liệu pháp chống PD{22}} sau điều trị. 76 Trong mô hình chỉnh hình của ung thư tuyến tụy, các TILC2 được chuyển tiếp vào các vật chủ thiếu ILC{25}}chịu trách nhiệm một phần trong việc giảm gánh nặng khối u sau liệu pháp chống PD-1.76 Ngoài ILC2, ILC3 còn là cũng bị ảnh hưởng bởi các liệu pháp điểm kiểm tra. ILC3 biểu hiện PD-1 trong các khối u nguyên phát và di căn,65 và trục PD-1/PD-L1 trong ILC3 điều chỉnh sự tiết cytokine và khả năng dung nạp miễn dịch.77 Mặc dù vẫn còn ở giai đoạn đầu, nghiên cứu về vai trò của ILC trong quá trình điều trị bằng điểm kiểm tra đại diện cho một lĩnh vực mới đầy hứa hẹn cho liệu pháp miễn dịch ung thư.
Tác động của việc phong tỏa CTLA{0}} lên các tế bào miễn dịch bẩm sinh
Mặc dù biểu hiện CTLA{0}} phần lớn bị hạn chế ở các dòng tế bào T và một số bệnh ung thư, nhưng có rất nhiều tác động gián tiếp của liệu pháp chống CTLA-4 đối với các tập hợp con miễn dịch bẩm sinh. Sự phong tỏa chống CTLA-4 làm giảm số lượng MDSC xâm nhập khối u và TAM nguyên sinh trong mô hình HNSCC tự phát.78 Ngoài ra, những bệnh nhân mắc khối u ác tính tiến triển được điều trị bằng kháng CTLA-4 có biểu hiện giảm số lượng MDSC trong khối u với sự đảo ngược trong đặc tính dung nạp của chúng.79 Như đã đề cập trước đó, Gubin và cộng sự đã chứng minh khả năng phong tỏa điểm kiểm tra, bao gồm liệu pháp chống CTLA{11}}, để định hình lại khoang tủy.10 Liệu pháp chống CTLA-4 gián tiếp phân cực các TAM, trong một quy trình phụ thuộc IFN{15}}, hướng tới kiểu hình chống ung thư được đặc trưng bởi sự biểu hiện ngày càng tăng của các gen liên quan đến NF-κB.10 Đáng chú ý là một ấn phẩm gần đây đã chứng minh rằng hiệu quả của thuốc chống CTLA{{ ở người 20}} một phần là do phần Fc của kháng thể và ái lực của nó với các thụ thể Fc chẳng hạn như CD32a, được biểu hiện bằng nhiều tập hợp con bẩm sinh.80 Việc điều trị bằng chất kháng CTLA-4 đã dẫn đến sự suy giảm CTLA{{26} } biểu hiện Tress, nêu bật vai trò bổ sung của các tập hợp con bẩm sinh chịu trách nhiệm gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể trong quá trình phong tỏa điểm kiểm tra.80 Tuy nhiên, những tác động này có thể phụ thuộc nhiều vào lớp IgG của kháng thể nhắm mục tiêu CTLA{30}}. Có ít bằng chứng hạn chế hơn về sự tham gia trực tiếp của CTLA-4 vào dòng miễn dịch bẩm sinh. Các tập hợp con của các tế bào NK xâm nhập vào khối u biểu hiện CTLA{33}} và CD28, đồng thời sự phong tỏa CTLA-4 được phát hiện là có tác dụng ức chế sự giải phóng IFN- bởi các tế bào NK trong quá trình nuôi cấy chung với các DC trưởng thành.81 Tóm lại, giống như kháng thể kháng PD1/ Liệu pháp PD-L1, liệu pháp chống CTLA{43}} có khả năng tạo ra sự thay đổi toàn cầu trong các tập hợp con miễn dịch bẩm sinh xâm nhập vào khối u. Các báo cáo về sự biểu hiện của CTLA-4 và CD28 trong các tế bào NK xâm nhập vào khối u cho thấy rằng cần có những nỗ lực hơn nữa để đánh giá xem liệu tác động đặc hiệu lên tế bào NK của việc phong tỏa kháng CTLA-4 có bị phân bổ sai cho tế bào T hay không .
cistanche thực vật tăng cường hệ thống miễn dịch
Các chất ức chế điểm kiểm soát mới nổi và tác động của chúng lên các tế bào miễn dịch bẩm sinh
Thành công lâm sàng của các liệu pháp điểm kiểm tra nhắm vào PD{0}}/PD-L1 và CTLA-4 đã thúc đẩy sự quan tâm sâu sắc đến việc xác định các thụ thể đồng ức chế và kích thích đồng thời bổ sung làm mục tiêu điều trị tiềm năng. Sau PD-1 và CTLA-4, gen kích hoạt tế bào lympho 3 (LAG3) là thụ thể ức chế thứ ba được nhắm mục tiêu lâm sàng.82 Trong các dòng bạch huyết, LAG3 được biểu hiện cao ở các tế bào T, Tregs và tế bào T được kích hoạt Tế bào NK.82 Trong các tập hợp con myeloid, LAG3 được tìm thấy trong DC plasmacytoid (pDC), rất quan trọng để tạo ra phản ứng chống vi-rút,83 và trong TAM ở một số tình trạng ung thư cụ thể, chẳng hạn như ung thư hạch tế bào B.84 Điều thú vị là LAG{{ 17}}chuột null có số lượng đại thực bào, bạch cầu hạt và pDC tăng lên; do đó, thụ thể có thể đóng một vai trò trong việc điều hòa quá trình tạo máu.83 Một quần thể Tregs cùng tồn tại LAG3 và tế bào T-immunoglobulin-and-mucin-domain-có chứa phân tử-3 (TIM3) ngăn chặn sự kích hoạt tiền viêm của đại thực bào,85 gợi ý rằng việc phong tỏa LAG3 có thể phối hợp với các tác động gián tiếp của các liệu pháp chống PD{31}}/PD-L1 và/hoặc chống CTLA-4, giúp chuyển kiểu hình TAM sang trạng thái chống ung thư. Mặc dù vai trò ức chế miễn dịch đã được biết đến của LAG3 trong tế bào T, nghiên cứu về sự điều hòa các tập hợp con tủy bằng LAG3 vẫn còn hạn chế.
Giống như LAG3, các miền thụ thể miễn dịch tế bào T với Ig-và-ITIM (TIGIT) là một thụ thể đồng ức chế chủ yếu được biểu hiện ở tế bào T và tế bào NK. TIGIT tương tác với nhiều phân tử giống nectin biểu hiện trong APC và nhiều loại ung thư khác nhau, dẫn đến suy giảm sự tăng sinh tế bào T và NK cũng như sản xuất IFN-.86 Điều thú vị là, việc ức chế tế bào NK qua trung gian MDSC có thể phụ thuộc một phần vào TIGIT vì kháng thể kháng TIGIT có thể đảo ngược rối loạn chức năng tế bào NK trong các thí nghiệm nuôi cấy MDSC.87 Cơ chế đằng sau phát hiện này có thể liên quan đến việc giảm biểu hiện Arg1 trong MDSC, như đã được báo cáo trong bối cảnh tế bào T.88 Cũng như với PD{16 }} chuột null, chuột TIGIT-null đã làm giảm sự phát triển khối u ở nhiều mô hình ung thư khác nhau,89 và các tế bào NK phân lập từ những con chuột này chứng tỏ sự tiết IFN-y được tăng cường khi được kích hoạt bởi các tế bào đích.90 Cần nghiên cứu thêm để đánh giá tác động gián tiếp của thuốc chống ung thư. -TIGIT phong tỏa các tập hợp con tủy. Không giống như TIGIT và LAG3, TIM3 được biểu hiện rộng rãi và điều chỉnh trực tiếp cả tập hợp con miễn dịch bẩm sinh và thích nghi.91 Cụ thể, TIM3 được tìm thấy trong tế bào T, tế bào NK, đại thực bào, TAM, DC và tế bào mast.91 Chất chủ vận TIM3 làm giảm tín hiệu viêm ở cả hai các loại tế bào thích nghi và bẩm sinh, và do đó, là mục tiêu hấp dẫn cho các liệu pháp miễn dịch trong tương lai.92 Trong tế bào T, sự phong tỏa TIM3 làm tăng sự tăng sinh Th1 và sản xuất IFN.93 Những phát hiện gần đây nhấn mạnh rằng độc tính tế bào của tế bào NK cũng bị suy giảm do biểu hiện TIM3, điều này có thể đóng một vai trò trong khả năng dung nạp giữa mẹ và thai nhi.91 Trong các đại thực bào, tín hiệu TIM3 làm giảm tình trạng viêm và hạn chế khả năng thực bào.91 Ngoài ra, việc phong tỏa TIM3 làm giảm việc tuyển dụng MDSC và làm chậm sự phát triển của khối u trong mô hình HNSCC.94 Trong dòng DC, TIM3 là chủ yếu được biểu hiện bằng CD{41}} /CD103+ DC, chuyên dùng để mồi các phản ứng của tế bào T CD8+ thông qua trình bày chéo.91 Kết quả của tín hiệu TIM3 trong DC rất đa dạng và có thể có cả hai tác dụng ức chế miễn dịch và protumorigenic. Việc xử lý dòng tế bào DC bằng lipopolysaccharide và phối tử TIM3 galectin-9 làm tăng đáng kể việc sản xuất TNF-.95 Tuy nhiên, TIM3 cũng đã được chứng minh là làm giảm tình trạng viêm bằng cách can thiệp vào sự tham gia của các TLR đặc hiệu DNA.96 Sự phong tỏa TIM3 giúp cải thiện khả năng chống ung thư Giao tiếp xuyên âm tế bào DC-T bằng cách tăng cường sự trình bày chéo của CD103+ DC,91 và tăng biểu hiện DC của CXCL9, một chất hóa học hấp dẫn tế bào T.97 Điều thú vị là, trong mô hình sarcoma xơ, DC được yêu cầu để chống TIM{61 }}nâng cao hiệu quả hóa trị. Những kết quả này gợi ý rằng TIM3 có thể ức chế sự kích hoạt DC, trình diện kháng nguyên và nhiễu xuyên âm DC trong bối cảnh tế bào miễn dịch chết do hóa trị liệu.96 Kết hợp lại với nhau, sự biểu hiện rộng rãi của TIM3 trong các tập hợp con bẩm sinh và thích nghi, và vai trò đã được chứng minh của nó trong nhiễu xuyên âm giữa hai yếu tố này , nhấn mạnh TIM3 là mục tiêu trị liệu miễn dịch đầy hứa hẹn. Sự xuất hiện của các thụ thể đồng ức chế mới sẽ cần phải đánh giá cẩn thận xem mục tiêu nào phối hợp với các liệu pháp điểm kiểm tra hiện có và tăng cường rộng rãi khả năng miễn dịch chống ung thư ở cả khoang bẩm sinh và khoang thích nghi.
KẾT LUẬN
Các nghiên cứu được nêu bật trong tổng quan này đã vẽ nên một bức tranh phức tạp về mối quan hệ giữa phong tỏa điểm kiểm soát và khả năng miễn dịch bẩm sinh. Tế bào tủy và tế bào lympho bẩm sinh góp phần vào cả hiệu quả và sức đề kháng của trạm kiểm soát, thông qua cả cơ chế trực tiếp và gián tiếp. Thách thức đối với các nhà nghiên cứu và bác sĩ lâm sàng là cân bằng các tác dụng đa dạng và đôi khi đối nghịch của các liệu pháp điểm kiểm soát để họ có thể sử dụng và kết hợp các liệu pháp miễn dịch một cách thông minh trong cuộc chiến chống ung thư. Chuyển trọng tâm của việc phong tỏa điểm kiểm tra từ 'chủ nghĩa tập trung tế bào T' sang một cái nhìn toàn diện hơn về TME phức tạp và liên kết với nhau có thể tiết lộ những cơ hội mới để mở rộng lợi ích của việc phong tỏa điểm kiểm tra cho nhiều bệnh nhân cần các liệu pháp thay đổi tiên lượng.
NGƯỜI GIỚI THIỆU
1 Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Tăng cường khả năng miễn dịch chống ung thư bằng cách phong tỏa CTLA-4. Khoa học 1996;271:1734–6.
2 Wilky BA. Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch: mấu chốt của liệu pháp miễn dịch hiện đại. Thuốc miễn dịch Rev 2019;290:6–23.
3 Nishimura H, Mũi M, Hiai H, và cộng sự. Sự phát triển của các bệnh tự miễn dịch giống lupus do sự gián đoạn của gen PD-1 mã hóa thụ thể miễn dịch mang mô típ ITIM. Miễn dịch 1999;11:141–51.
4 Henick BS, Herbst RS, Goldberg SB. Con đường PD-1 là mục tiêu điều trị nhằm khắc phục các cơ chế thoát khỏi miễn dịch trong bệnh ung thư. Ý kiến của chuyên gia về mục tiêu 2014;11:1–14.
5 Baumeister SH, Freeman GJ, Dranoff G, và cộng sự. Con đường đồng ức chế trong liệu pháp miễn dịch đối với bệnh ung thư. Annu Rev Immunol 2016;34:539–73.
6 Krummel MF, Allison JP. Sự tương tác của Ctla-4 ức chế sự tích lũy IL-2 và sự phát triển của chu kỳ tế bào khi kích hoạt các tế bào T đang nghỉ ngơi. J Exp Med 1996;183:2533–40.
7 Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, và cộng sự. Mất CTLA-4 dẫn đến tăng sinh tế bào lympho trên diện rộng và phá hủy mô đa cơ quan gây tử vong, cho thấy vai trò điều hòa tiêu cực quan trọng của CTLA-4. Miễn dịch 1995;3:541–7.
8 Mark Doherty T, Doherty TM. Tế bào T điều hòa chức năng đại thực bào. Curr Opin Immunol 1995;7:400–4.
9 Hsieh C, Macatonia S, Tripp C, và cộng sự. Sự phát triển của tế bào T Th1 CD4+ thông qua IL-12 được tạo ra bởi các đại thực bào do Listeria gây ra. Khoa học 1993;260:547–9.
10 Gubin MM, Esaulova E, Ward JP, và cộng sự. Phân tích chiều cao mô tả quá trình tu sửa khoang tủy và bạch huyết trong quá trình điều trị ung thư Điểm kiểm tra miễn dịch thành công. Ô 2018;175:1443.
11 Rudd CE. Một góc nhìn mới trong liệu pháp miễn dịch ung thư: PD{1}} trên tế bào dòng tủy đóng vai trò trung tâm trong việc điều phối việc phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch. Khoa học Miễn dịch học 2020;5:eaaz8128.
12 Wang F, Li B, Wei Y, và cộng sự. Các exosome có nguồn gốc từ khối u tạo ra quần thể đại thực bào PD1+ trong bệnh ung thư dạ dày ở người nhằm thúc đẩy sự tiến triển của bệnh. Sự phát sinh ung thư 2018;7:41.
13 Gordon SR, Maute RL, Dulken BW và cộng sự. Biểu hiện Pd-1 của đại thực bào liên quan đến khối u ức chế quá trình thực bào và khả năng miễn dịch của khối u. Thiên nhiên 2017;545:495–9.
14 Dhupkar P, Gordon N, Stewart J, và cộng sự. Liệu pháp chống Pd-1 chuyển hướng các đại thực bào từ kiểu hình M2 sang kiểu hình M1 gây ra sự hồi quy của di căn phổi os. Ung thư Med 2018;7:2654–64.
15 Strauss L, Mahmoud MAA, Thợ dệt JD. Việc xóa mục tiêu PD{1}} trong tế bào tủy tạo ra khả năng miễn dịch chống ung thư 2020;5.
16 Chen W, Wang J, Jia L, và cộng sự. Sự suy giảm con đường chết tế bào được lập trình-1 làm tăng sự phân cực M1 của đại thực bào do zymosan gây ra. Cái chết của tế bào Dis 2016;7:e2115.
17 Huang X, Venet F, Wang YL, và cộng sự. Biểu hiện Pd-1 của đại thực bào đóng vai trò bệnh lý trong việc thay đổi độ thanh thải của vi khuẩn và phản ứng viêm bẩm sinh đối với nhiễm trùng huyết. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:6303–8.
18 Tsukamoto H, Fujieda K, Miyashita A, và cộng sự. Sự phong tỏa kết hợp tín hiệu IL6 và PD{2}}/PD-L1 hủy bỏ sự điều hòa lẫn nhau về tác dụng ức chế miễn dịch của chúng trong môi trường vi mô khối u. Ung thư Res 2018;78:5011–22.
19 Kaplanov I, Carmi Y. Chặn IL-1 đảo ngược tình trạng ức chế miễn dịch trong bệnh ung thư vú ở chuột và phối hợp với chất chống PD-1 để loại bỏ khối u 2019;116:1361–9.
20 Qorraj M, Bruns H, Böttcher M, và cộng sự. Trục PD{1}}/PD-L1 góp phần gây rối loạn chức năng chuyển hóa miễn dịch của bạch cầu đơn nhân trong bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính. Bệnh bạch cầu 2017;31:470–8.
21 Yao A, Liu F, Chen K, và cộng sự. Sự thiếu hụt cái chết được lập trình 1 gây ra sự phân cực của đại thực bào/microglia thành kiểu hình M1 sau chấn thương tủy sống ở chuột. Trị liệu thần kinh 2014;11:636–50.
22 Rashidian M, LaFleur MW, Verschoor VL, et al. Immuno-PET xác định khoang tủy là yếu tố chính đóng góp vào kết quả của phản ứng chống khối u dưới sự phong tỏa PD{2}} 2019;116:16971–80.
23 Lyford-Pike S, Peng S, Young GD, và cộng sự. Bằng chứng về vai trò của con đường PD{2}}:PD-L1 trong khả năng kháng miễn dịch của ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu và cổ liên quan đến HPV. Ung thư Res 2013;73:1733–41.
24 Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, và cộng sự. Sự phong tỏa Pd-1 gây ra phản ứng bằng cách ức chế khả năng kháng miễn dịch thích nghi. Thiên nhiên 2014;515:568–71.
25 Xiong H, Mittman S, Rodriguez R, và cộng sự. Việc xử lý kháng thể PD-L1 dẫn đến việc tái cấu trúc chức năng của khoang đại thực bào. Ung thư Res 2019;79:1493–506.
26 Diskin B, Adam S, Cassini MF, và những người khác. Sự tham gia của Pd-L1 trên tế bào T thúc đẩy khả năng tự dung nạp và ức chế các đại thực bào lân cận và tế bào T tác động trong bệnh ung thư 2020;21:442–54.
27 Nguyễn LT, Ohashi PS. Phong tỏa lâm sàng PD1 và LAG3 - cơ chế hoạt động tiềm năng. Nat Rev Immunol 2015;15:45–56.
28 Kleinovink JW, Marijt KA, Schoonderwoerd MJA, và cộng sự. Biểu hiện Pd-L1 trên tế bào ác tính không phải là điều kiện tiên quyết để điều trị điểm kiểm tra. Ung thư học 2017;6:e1294299.
29 Taube JM, Klein A, Brahmer JR, và những người khác. Sự kết hợp của các phối tử PD-1, PD-1 và các đặc điểm khác của môi trường vi mô miễn dịch khối u với phản ứng với liệu pháp Anti-PD-1. Nghiên cứu Ung thư Lâm sàng 2014;20:5064–74.
30 Tang H, Liang Y, Anders RA, và cộng sự. Pd-L1 trên tế bào chủ rất cần thiết cho quá trình thoái lui khối u qua trung gian phong tỏa PD-L1. Tạp chí Điều tra Lâm sàng 2018;128:580–8.
31 Cheng Y, Li H, Đặng Y, và cộng sự. Các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư tạo ra bạch cầu trung tính PDL1+ thông qua con đường IL6-STAT3 thúc đẩy sự ức chế miễn dịch trong ung thư biểu mô tế bào gan. Cái chết của tế bào Dis 2018;9:422.
32 Lau J, Cheung J, Navarro A, và cộng sự. Khối u và tế bào chủ PD-L1 được yêu cầu để làm trung gian ức chế khả năng miễn dịch chống khối u ở chuột. Nat Cộng 2017;8:14572.
33 Hartley GP, Chow L. Tín hiệu phối tử chết tế bào được lập trình 1 (PD-L1) điều chỉnh sự tăng sinh và kích hoạt đại thực bào 2018;6:1260–73.
34 Chaudhri A, Xiao Y, Klee AN, và cộng sự. Pd-L1 chỉ liên kết với B7-1 ở dạng cis trên cùng bề mặt tế bào. nghiên cứu miễn dịch ung thư 2018;6:921–9.
35 Burrack AL, Spartz EJ, Raynor JF, và cộng sự. Sự kết hợp giữa phong tỏa PD{1}} và PD-L1 thúc đẩy khả năng miễn dịch bền vững qua trung gian tế bào T đặc hiệu Neoantigen trong ung thư biểu mô tuyến tụy. Đại diện tế bào 2019;28:2140–55.
36 Frasca L, Nasso M, Spensieri F, và cộng sự. IFN- Trang bị cho các tế bào đuôi gai của con người để thực hiện nhiều chức năng tác động. J Immunol 2008;180:1471–81.
37 He T, Tang C, Xu S, et al. Interferon gamma kích thích sự trưởng thành tế bào của dòng tế bào đuôi gai DC2.4 dẫn đến tạo ra phản ứng tế bào T gây độc tế bào hiệu quả và khả năng miễn dịch chống ung thư. Tế bào Mol Immunol 2007;4:105–11.
38 Garris CS, Arlauckas SP, Kohler RH, và cộng sự. Liệu pháp miễn dịch ung thư chống PD{2}} thành công đòi hỏi phải có nhiễu xuyên âm tế bào đuôi gai-tế bào T liên quan đến các cytokine IFN- và IL-12. Miễn dịch 2018;49:1148–61.
39 Lim TS, Chew V, Sieow JL, và cộng sự. Biểu hiện PD-1 trên tế bào đuôi gai ức chế chức năng tế bào T CD8 + và khả năng miễn dịch chống ung thư. Ung thư học 2016;5:e1085146.
40 Krempski J, Karyampudi L, Behrens MD, và cộng sự. Thụ thể tử vong được lập trình xâm nhập vào khối u-1 + Tế bào đuôi gai làm trung gian ức chế miễn dịch trong ung thư buồng trứng. Tạp chí Miễn dịch học 2011;186:6905–13.
41 Park SJ, Namkoong H, Doh J và cộng sự. Vai trò tiêu cực của PD{1}} cảm ứng đối với sự sống sót của tế bào đuôi gai được kích hoạt. J Leukoc Biol 2014;95:621–9.
42 Yao S, Wang S, Zhu Y, và cộng sự. Pd-1 trên tế bào đuôi gai cản trở khả năng miễn dịch bẩm sinh chống lại nhiễm trùng do vi khuẩn. Máu 2009;113:5811–8.
43 Karyampudi L, Lamichhane P, Krempski J, và cộng sự. Pd-1 làm suy giảm chức năng của tế bào đuôi gai xâm nhập vào khối u buồng trứng bằng cách làm bất hoạt NF-κB. Ung thư Res 2016;76:239–50.
44 Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, và cộng sự. Dự đoán tương quan về đáp ứng với kháng thể kháng PD-L1 MPDL3280A ở bệnh nhân ung thư. Thiên nhiên 2014;515:563–7.
45 Mayoux M, Roller A, Pulko V, và cộng sự. Tế bào đuôi gai quyết định phản ứng với liệu pháp miễn dịch ung thư phong tỏa PD-L1 2020;12.
46 Sponaas AM, Moharrami NN, Feyzi E, và cộng sự. Biểu hiện PDL1 trên huyết tương và tế bào đuôi gai trong tủy xương u tủy gợi ý lợi ích của liệu pháp chống PD{4}}PDL1 có mục tiêu. PLoS One 2015;10:e0139867.
47 Yogev N, Frommer F, Lukas D, và cộng sự. Tế bào đuôi gai cải thiện khả năng tự miễn dịch trong hệ thần kinh trung ương bằng cách kiểm soát cân bằng nội môi của tế bào T điều tiết PD-1 Receptor+. Miễn dịch 2012;37:264–75.
48 SA O, DC W, Cheung J, và cộng sự. Biểu hiện Pd-L1 của tế bào đuôi gai là yếu tố chính điều chỉnh khả năng miễn dịch tế bào T trong bệnh ung thư. Ung thư tự nhiên 2020;1:681–91.
49 Bành Q, Qiu X, Zhang Z, và cộng sự. Pd-L1 trên tế bào đuôi gai làm suy yếu sự kích hoạt tế bào T và điều chỉnh phản ứng đối với việc phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch. Nat Cộng 2020;11:4835.
50 Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, et al. Phối tử chết-1 được lập trình 1 tương tác cụ thể với phân tử đồng kích thích B7-1 để ức chế phản ứng của tế bào T. Miễn dịch 2007;27:111–22.
51 Radford KJ, Tullett KM, Lahoud MH. Tế bào đuôi gai và liệu pháp miễn dịch ung thư. Curr Opin Immunol 2014;27:26–32.
52 Gabrilovich DI, Ostrand-Rosenberg S, Bronte V. Điều hòa phối hợp các tế bào tủy bằng khối u. Nat Rev Immunol 2012;12:253–68.
53 Weber J, Gibney G, Kudchadkar R, và cộng sự. Nghiên cứu giai đoạn I/II trên những bệnh nhân có khối u ác tính di căn được điều trị bằng nivolumab đã tiến triển sau dùng ipilimumab. Nghiên cứu Miễn dịch học Ung thư 2016;4:345–53.
54 Theivanthiran B, Evans KS, DeVito NC, và cộng sự. Con đường truyền tín hiệu hồng ngoại PD-L1/NLRP3 nội tại của khối u thúc đẩy khả năng kháng lại liệu pháp miễn dịch kháng PD-1. Tạp chí Điều tra Lâm sàng 2020;130:2570–86.
55 Ribas A, Shin DS, Zaretsky J, và cộng sự. Sự phong tỏa Pd-1 mở rộng các tế bào T bộ nhớ trong khối u. Nghiên cứu Miễn dịch học Ung thư 2016;4:194–203.
56 Neubert NJ, Schmittnaegel M. CSF1 do tế bào T tạo ra thúc đẩy khả năng kháng khối u ác tính đối với sự phong tỏa PD1 2018;10.
57 Steele CW, Karim SA, Leach JDG, và cộng sự. Ức chế Cxcr2 ngăn chặn sâu sắc di căn và tăng cường liệu pháp miễn dịch trong ung thư biểu mô tuyến tụy Tế bào Ung thư 2016;29:832–45.
58 Nam S, Lee A, Lim J, và cộng sự. Phân tích sự biểu hiện và điều hòa protein PD{1}} trên bề mặt tế bào ức chế có nguồn gốc từ myeloid (MDSC). Biomol There 2019;27:63–70.
59 Lu C, Redd PS, Lee JR, và cộng sự. Cấu hình biểu hiện và sự điều hòa của PD-L1 trong các tế bào ức chế có nguồn gốc từ tủy do khối u gây ra. Ung thư học 2016;5:e1247135.
60 Görgün G, Samur MK, Cowens KB, và cộng sự. Lenalidomide tăng cường điểm kiểm tra miễn dịch Phản ứng miễn dịch do phong tỏa trong bệnh đa u tủy. Nghiên cứu Ung thư Lâm sàng 2015;21:4607–18.
61 GT Y, LL B, Huang CF, và cộng sự. Sự phong tỏa Pd-1 làm suy yếu các tế bào tủy ức chế miễn dịch do ức chế trục CD47/SIRPalpha trong ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu và cổ âm tính với HPV. Mục tiêu trực tiếp 2015;6:42067–80.
62 Noman MZ, Desantis G, Janji B, và cộng sự. Pd-L1 là mục tiêu trực tiếp mới của HIF-1 và sự phong tỏa của nó khi kích hoạt tế bào T qua trung gian MDSC được tăng cường oxy. Tạp chí Y học Thực nghiệm 2014;211:781–90.
63 Ballbach M, Dannert A, Singh A, và cộng sự. Biểu hiện của các phân tử điểm kiểm tra trên các tế bào ức chế có nguồn gốc từ myeloid. Immunol Lett 2017;192:1–6.
64 Benson DM, Bakan CE, Mishra A, và cộng sự. Trục PD{1}}/PD-L1 điều chỉnh hiệu ứng tế bào tiêu diệt tự nhiên chống lại bệnh đa u tủy: mục tiêu điều trị cho CT-011, một kháng thể đơn dòng mới kháng PD-1. Máu 2010;116:2286–94.
65 Tumino N, Martini S, Munari E, và cộng sự. Sự hiện diện của tế bào bạch huyết bẩm sinh trong tràn dịch màng phổi của khối u nguyên phát và di căn: phân tích chức năng và biểu hiện của thụ thể PD-1 2019;145:1660–8.
66 Damele L, Ottonello S, Mingari MC, và cộng sự. Các liệu pháp nhắm mục tiêu: Bạn hay thù đối với Giám sát miễn dịch khối u qua trung gian tế bào NK của bệnh nhân? Ung thư 2020;12:774.
