Sirtuins Trong Sức Khỏe Và Bệnh ThậnⅡ

Sirtuins trong sinh lý học động vật có vú

Các nghiên cứu ban đầu về SIRT đã tập trung vào việc xác định các chất nền cụ thể cho hoạt động enzyme của chúng, để khám phá những đóng góp độc đáo của chúng đối với các quá trình tế bào khác nhau. Khi sự hiểu biết về SIRT tiếp tục phát triển, các mô hình mới nổi cho thấy SIRT điều chỉnh các cụm chức năng của protein mục tiêu, điều phối các phản ứng sinh lý được tinh chỉnh qua nhiều quá trình tế bào, bao gồm điều hòa trao đổi chất, stress oxy hóa, sự sống của tế bào và duy trì sự ổn định của bộ gen. tình dục. Sự tham gia của họ vào các con đường sinh học nhiều mặt đã thiết lập SIRT trở thành cơ quan điều chỉnh chính cho cân bằng nội môi tế bào.

Bấm vào Cistanche để điều trị bệnh thận

điều hòa trao đổi chất

SIRT ban đầu thu hút sự chú ý vì tác dụng có lợi của nó trong việc điều chỉnh hạn chế calo, biện pháp can thiệp sinh lý duy nhất để kéo dài tuổi thọ trong các mô hình thí nghiệm khác nhau. Các nghiên cứu chuyên sâu đã làm sáng tỏ mạng lưới các protein điều hòa SIRT kiểm soát cân bằng nội môi năng lượng, cho thấy tất cả SIRT đều điều chỉnh quá trình chuyển hóa tế bào ở các mức độ khác nhau.

Vai trò tiềm năng của SIRT3 trong chuyển hóa tế bào đã nhận được sự chú ý rộng rãi do khả năng định vị ty thể nổi bật của nó. Đặc biệt, SIRT3 được phát hiện có khả năng điều chỉnh quá trình khử acetyl và phiên mã của nhiều mục tiêu trong phức hợp chuỗi vận chuyển điện tử (ETC) thông qua quá trình khử acetyl của protein ribosome ty thể 10 (MRPL10). SIRT3 điều phối cân bằng nội môi trao đổi chất bằng cách kích thích quá trình oxy hóa axit béo và sản xuất cơ thể ketone. SIRT hạt nhân cũng đóng một vai trò trong việc điều hòa trao đổi chất. SIRT1 điều chỉnh hoạt động của các yếu tố phiên mã, bao gồm thụ thể được kích hoạt bằng chất tăng sinh peroxisome- (PPAR ), chất đồng hoạt hóa thụ thể được kích hoạt bằng chất tăng sinh peroxisome 1- (bộ đồng hoạt hóa thụ thể được kích hoạt bằng chất tăng sinh peroxisome 1-, PGC{{14} } ) và các yếu tố phiên mã loại O loại hộp đầu não (FOXO), điều chỉnh nhiều con đường, bao gồm chuyển hóa lipid, cân bằng nội môi glucose và tạo glucose. SIRT6 ức chế hoạt động phiên mã của yếu tố gây thiếu oxy 1 (HIF-1 ) thông qua quá trình khử acetyl H3K9 trong chất kích thích HIF-1, do đó ức chế sự biểu hiện của các gen glycolysis và do đó đóng vai trò là chất điều hòa chính của glucose cân bằng nội môi. yếu tố điều tiết. Cơ chế này cho phép SIRT6 duy trì dòng glucose hiệu quả vào chu trình TCA trong điều kiện dinh dưỡng bình thường. Việc xóa SIRT6 trong tế bào tủy khiến chuột không dung nạp glucose và kháng insulin.

Động lực ty thể và sinh học

Ty thể là các bào quan có mặt khắp nơi, nhưng hình thái và số lượng của chúng rất khác nhau giữa các mô và thay đổi nhanh chóng khi được cung cấp chất dinh dưỡng. Ty thể tồn tại trong các mạng động có hình thái được xác định bởi các sự kiện đối nghịch của phân hạch và hợp hạch (Hình 3b), được kiểm soát chặt chẽ để điều chỉnh năng lượng đầu ra.

Sự phân hạch làm cho ty thể phân chia, tạo ra các ty thể nhỏ hơn, do đó làm tăng khối lượng tổng thể của cơ quan và cho phép tăng nhanh nguồn cung cấp năng lượng. Tuy nhiên, ty thể nhỏ hơn lại tăng tính nhạy cảm với quá trình khử cực màng và tổn thương oxy hóa. Cơ chế phân tử của sự phân chia bao gồm việc tuyển dụng protein 1 liên quan đến thuốc nổ tế bào chất (Drp1) vào màng ngoài ty thể. Drp1 liên kết với yếu tố phân hạch ty thể (Mff) và phức hợp tạo thành tạo thành cấu trúc dạng vòng xung quanh ty thể, cắt đứt cơ quan.

Ngược lại, phản ứng tổng hợp tạo ra một mạng lưới ty thể liên kết với nhau làm giảm tác dụng độc hại của các loại oxy phản ứng (ROS) được tạo ra trong quá trình trao đổi chất bình thường và hỗ trợ sản xuất năng lượng bền vững. Sự kết hợp xảy ra thông qua quá trình tự lắp ráp GTPase, cụ thể là protein tổng hợp ty thể (Mfn1 và Mfn2) và teo quang 1 (Opa1), trên màng trong và ngoài ty thể. SIRT1 và SIRT3 thúc đẩy phản ứng tổng hợp ty thể bằng cách khử trực tiếp Mfn2 và Opa1, trong khi SIRT6 thúc đẩy phản ứng tổng hợp ty thể bằng cách ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa Drp1 thông qua protein kinase 1 liên quan đến Rho (ROCK1).

Số lượng ty thể trong tế bào cũng phụ thuộc vào quá trình sinh học và thực bào ngược lại. Sinh học ty thể là sự tái sinh của ty thể mới và chủ yếu được kiểm soát bởi PGC1 . SIRT1 có thể điều chỉnh quá trình sinh học của ty thể bằng cách khử trực tiếp PGC1 , trong khi SIRT6 có thể gián tiếp tạo ra quá trình khử acetyl PGC1 . SIRT3 tạo ra biểu hiện PGC1 theo cách phụ thuộc vào protein kinase được kích hoạt AMP (AMPK), từ đó thúc đẩy quá trình sinh học của ty thể.

Mitophagy là một quá trình kiểm soát chất lượng nhằm tách các ty thể bị hư hỏng ra khỏi mạng lưới khỏe mạnh để xử lý. SIRT1 và SIRT3 có thể trực tiếp tạo ra kinase 1 giả định do PTEN gây ra bởi serine/threonine kinase 1 (PINK1)-Parkin và gián tiếp thông qua các cơ chế như khử FOXO1/3. SIRT1 cũng làm giảm sự biểu hiện mục tiêu của rapamycin (mTOR) ở động vật có vú và gây ra hiện tượng thực bào ty thể. SIRT3 gián tiếp tăng cường khả năng thực bào của ty thể bằng cách kích hoạt AMPK và tăng tiềm năng màng ty thể. Cho đến nay, vai trò của SIRT6 trong quá trình giảm thiểu vẫn chưa được báo cáo.

căng thẳng oxy hóa

Các enzyme và các ngăn dưới tế bào liên quan đến điều hòa trao đổi chất thường là những nhà sản xuất ROS lớn nhất, cuối cùng được loại bỏ bởi hệ thống chống oxy hóa nội sinh. Thiệt hại do oxy hóa xảy ra khi việc sản xuất ROS vượt quá khả năng thu dọn của các enzyme chống oxy hóa tế bào và đóng vai trò chính trong việc gây ra nhiều tình trạng gây bệnh ở các cơ quan khác nhau.

SIRT hoạt động phối hợp để nhanh chóng cảm nhận và tăng cường khả năng chống oxy hóa nội bào (Hình 3c). SIRT1 và SIRT6 có thể kích hoạt sự phân tách yếu tố phiên mã yếu tố hạt nhân-hồng cầu 2-yếu tố 2 (Nrf2) khỏi protein ức chế Keap1, tạo ra sự biểu hiện của các gen chống oxy hóa. Hơn nữa, SIRT1 và SIRT3 kích hoạt một số thành viên thuộc họ FOXO liên quan đến việc điều chỉnh stress oxy hóa. FOXO1 có thể loại bỏ ROS dư thừa bằng cách điều chỉnh các gen mục tiêu ở hạ lưu như superoxide effutase 2 (SOD2) và catalase. Ngoài ra, SIRT1, SIRT3 và SIRT6 bị khử acetyl, do đó ức chế sự kích hoạt yếu tố phiên mã NF-κB. Cơ chế này hạn chế sự điều hòa của các gen ủng hộ quá trình oxy hóa thúc đẩy sản xuất ROS.

Ty thể, nơi diễn ra quá trình phosphoryl oxy hóa, là nguồn cung cấp ROS chính cho tế bào và đặc biệt dễ bị tổn thương do ROS gây ra. SIRT ty thể thúc đẩy việc kích hoạt các enzyme cụ thể liên quan đến quá trình thanh thải ROS. Đặc biệt, SIRT3 deacetylase SOD2 tạo điều kiện thuận lợi cho việc loại bỏ superoxide và isocitrate dehydrogenase 2, thúc đẩy quá trình tái tạo các chất chống oxy hóa và xúc tác các điểm điều hòa quan trọng trong chu trình axit tricarboxylic (TCA).

Tổn thương DNA và apoptosis

Khi hệ thống giải độc chống oxy hóa không thể duy trì ROS ở mức có thể chấp nhận được, môi trường oxy hóa nội bào quá mức có thể gây ra tổn thương DNA trên diện rộng và không thể khắc phục, bao gồm sửa đổi cơ sở, liên kết chéo DNA và phá vỡ chuỗi đơn hoặc kép. cuối cùng thúc đẩy sự chết tế bào. SIRT hạt nhân có vai trò bảo vệ DNA khỏi bị hư hại. Điều chỉnh không gian thời gian của việc sửa chữa DNA bằng SIRT1 và SIRT6. Quá trình khử acetyl SIRT1 của SIRT6 ở K33 diễn ra trước quá trình trùng hợp SIRT6 và nhận biết các đứt gãy DNA sợi đôi, dẫn đến sự tái cấu trúc nhiễm sắc thể cục bộ. Hơn nữa, SIRT1 đối kháng chuỗi DNA bị phá vỡ thông qua quá trình khử acetyl Ku70.

SIRT cũng có nhiều vai trò trong việc bảo vệ apoptosis. Trong các tế bào trung mô, SIRT1 ức chế quá trình apoptosis bằng cách kích hoạt p53 và Smad7. SIRT1 cũng làm giảm quá trình chết theo chương trình của tế bào nang ở cầu thận thông qua sự ức chế Bim phụ thuộc FOXO4-, một yếu tố quyết định chính trong việc bắt đầu con đường chết theo chương trình nội tại. SIRT3 phát huy tác dụng chống apoptotic bằng cách kiểm soát sự tích lũy ROS, trong khi SIRT6 bảo vệ tế bào khỏi bị apoptosis bằng cách điều chỉnh tín hiệu Notch và khung tế bào Actin.

bệnh tự thực

Autophagy là một quá trình được quản lý chặt chẽ cho phép loại bỏ các protein, tập hợp và bào quan bị biến đổi bất thường thông qua sự thoái hóa lysosomal, từ đó bảo vệ tế bào khỏi bị apoptosis. SIRT tham gia vào việc điều chỉnh quá trình autophagy bằng cách khử trực tiếp các protein thiết yếu của cơ chế autophagy cũng như thông qua các cơ chế gián tiếp.

Tình trạng đói kích hoạt SIRT1, từ đó khử hoạt tính các thành phần tự thực, bao gồm Atg5, Atg7 và LC3. SIRT1 cũng kích hoạt quá trình tự thực bào thông qua quá trình khử acetyl Mfn2 trong ty thể. Dữ liệu hiện có chỉ ra rằng SIRT3 và SIRT6 có thể điều chỉnh quá trình tự thực bằng cách kích hoạt nhiều đường dẫn tín hiệu xuôi dòng. SIRT3 làm tăng sự biểu hiện của Beclin-1 và LC3II trong tế bào ống thận bằng cách điều hòa quá mức con đường Notch-1–Hes-1, từ đó thúc đẩy quá trình tự thực bào và con đường truyền tín hiệu ERK–CREB. Tương tự, sự biểu hiện quá mức SIRT6 gây ra bệnh tự kỷ bằng cách làm suy giảm đường truyền tín hiệu của yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF) -Akt-mTOR; tuy nhiên, cơ chế phân tử của nó đòi hỏi phải nghiên cứu thêm.

lão hóa tế bào

Lão hóa tế bào là một hình thức bắt giữ chu kỳ tế bào ổn định được gây ra bởi sự rút ngắn telomere trong quá trình lão hóa theo thời gian và bởi nhiều kích thích nội sinh và ngoại sinh. Lão hóa là một quá trình năng động, gồm nhiều bước, trong đó các tế bào trải qua những thay đổi đáng kể trong biểu hiện gen, trở nên không phản ứng với các tín hiệu thúc đẩy tăng trưởng và phát triển kiểu hình bài tiết phức tạp liên quan đến lão hóa (SASP). Mặc dù vẫn còn nhiều tranh cãi, nhưng ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy SIRT làm giảm quá trình lão hóa tế bào chủ yếu thông qua điều hòa biểu sinh của phiên mã gen, thúc đẩy quá trình tự thực và tăng cường sửa chữa tổn thương DNA.

SIRT1 có thể duy trì quá trình acetyl hóa H3K9 và H4K16, do đó ức chế sự biểu hiện của các thành phần gây viêm SASP IL-6 và IL-8. Ngoài ra, SIRT1 chống lại sự lão hóa của tế bào bằng cách tinh chỉnh đường truyền tín hiệu ERK và điều chỉnh quá trình khử acetyl của LKB1 và ​​protein mục tiêu AMPK ở hạ nguồn của nó. SIRT6 liên kết với telomere và sự ức chế SIRT6 có thể gây ra tổn thương và lão hóa telomere, điều này có liên quan đến quá trình hyperacetylation H3K9 của telomeric và liên kết với p53-protein 1 (53BP1). Ngoài ra, SIRT6 hạn chế việc bắt giữ chu kỳ tế bào thông qua sự thoái hóa proteasomal của p27Kip1, một thành viên của họ chất ức chế kinase phụ thuộc chu kỳ tế bào, do đó làm chậm quá trình lão hóa. SIRT3 cuối cùng ổn định chất dị nhiễm sắc bằng cách tương tác với các protein vỏ hạt nhân và các protein liên quan đến chất dị nhiễm sắc, từ đó chống lại sự lão hóa, giảm bớt căng thẳng oxy hóa và thúc đẩy quá trình tự thực.

Viêm và phản ứng miễn dịch

Một khái niệm mới nổi trong năng lượng sinh học là sự chuyển hóa tế bào liên tục với việc tuyển dụng và kích hoạt các tế bào miễn dịch và tình trạng viêm. Mặc dù nghiên cứu về vai trò của SIRT trong tình trạng viêm vẫn còn ở giai đoạn đầu, nhưng ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy nồng độ NAD+ và mức độ phiên mã SIRT và/hoặc mức protein liên tục giảm trong các mô cụ thể trong quá trình viêm mãn tính. Khả năng ức chế hoạt hóa NF-κB mang lại cho SIRT1 hoạt động chống viêm mạnh mẽ ở một số loại tế bào. SIRT1 cũng điều chỉnh tình trạng viêm thông qua quá trình khử acetyl của nhóm có tính di động cao hộp 1 (HMGB1). Nó là một protein cấu trúc không chứa histone được bảo tồn cao, thường nằm trong nhân và duy trì cấu trúc cũng như chức năng của nhiễm sắc thể. Mất SIRT1 làm tăng quá trình acetyl hóa HMGB1 và ​​giải phóng vào không gian ngoại bào, tạo ra các tầng tín hiệu dẫn đến viêm toàn thân. Kích hoạt SIRT1 và SIRT3 cũng có tác dụng chống viêm, chẳng hạn như giảm sản xuất yếu tố hoại tử khối u (TNF) bởi đại thực bào và bạch cầu đơn nhân trong quá trình viêm cấp tính. Việc xóa SIRT1 đặc hiệu tế bào tủy làm trầm trọng thêm tình trạng rối loạn chức năng cơ quan và tử vong trong các mô hình thí nghiệm về viêm hệ thống. SIRT3 làm giảm tình trạng viêm bằng cách điều chỉnh các dòng siêu nhỏ NLRP3, do đó ức chế stress oxy hóa và các cytokine gây viêm. Trong mô hình chuột bị sỏi thận, việc loại bỏ gen SIRT3 dẫn đến giảm số lượng tế bào B thường trú trong thận và tăng thâm nhiễm đại thực bào và bạch cầu hạt, cho thấy biểu hiện SIRT3 ảnh hưởng đến cảnh quan tế bào miễn dịch trong mô.

Một nghiên cứu năm 2023 đã xác định các cơ chế trong đó rối loạn ty thể có liên quan đến tình trạng viêm trong chấn thương thận. Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng sự rò rỉ tế bào chất của RNA ty thể (mtRNA) và sự kích hoạt của thụ thể nhận dạng mẫu tế bào chất protein retinoic-cảm ứng gen 1 (RIG1, còn được gọi là DDX58) dẫn đến việc tuyển dụng tổ chức tế bào viêm. Các thụ thể giống RIG1-là những cảm biến chính về nhiễm trùng do vi rút hoặc vi khuẩn và việc kích hoạt các con đường cảm nhận RNA tế bào chất phụ thuộc RIG1-có thể gây ra trạng thái viêm nhiễm. Khả năng mtRNA tạo ra sự kích hoạt con đường truyền tín hiệu gây viêm này có thể là kết quả của nguồn gốc nội cộng sinh của ty thể, tiến hóa từ vi khuẩn và có chung mô típ cấu trúc được bảo tồn với sinh vật nhân sơ. Bổ sung tiền chất NAD+ có thể khôi phục nồng độ NAD+, cải thiện chức năng của ty thể và ngăn ngừa tổn thương thận. Phát hiện này cho thấy SIRT, cụ thể là SIRT3, có thể đóng vai trò bảo vệ bằng cách duy trì tính toàn vẹn của ty thể và ngăn ngừa rò rỉ RNA của ty thể.

Cistanche điều trị bệnh thận như thế nào?

Cistanchelà một loại thuốc thảo dược truyền thống của Trung Quốc được sử dụng trong nhiều thế kỷ để điều trị các tình trạng sức khỏe khác nhau, bao gồmquả thậnbệnh. Nó có nguồn gốc từ thân cây khô củaCistanchesa mạc cô la, một loại cây có nguồn gốc từ sa mạc Trung Quốc và Mông Cổ. Các thành phần hoạt động chính của cistanche làphenylethanoidglycoside, echinacoside, VàActeoside, đã được chứng minh là có tác dụng có lợi đối với sức khỏe thận.

Bệnh thận hay còn gọi là bệnh thận là tình trạng thận không hoạt động bình thường. Điều này có thể dẫn đến sự tích tụ các chất thải và chất độc trong cơ thể, dẫn đến các triệu chứng và biến chứng khác nhau. Cistanche có thể giúp điều trị bệnh thận thông qua một số cơ chế.

Thứ nhất, cistanche đã được phát hiện có đặc tính lợi tiểu, nghĩa là nó có thể làm tăng sản xuất nước tiểu và giúp loại bỏ các chất thải ra khỏi cơ thể. Điều này có thể giúp giảm bớt gánh nặng cho thận và ngăn ngừa sự tích tụ chất độc. Bằng cách thúc đẩy lợi tiểu, cistanche cũng có thể giúp giảm huyết áp, một biến chứng phổ biến của bệnh thận.

Hơn nữa, cistanche đã được chứng minh là có tác dụng chống oxy hóa. Căng thẳng oxy hóa, gây ra bởi sự mất cân bằng giữa việc sản xuất các gốc tự do và khả năng chống oxy hóa của cơ thể, đóng một vai trò quan trọng trong sự tiến triển của bệnh thận. ies giúp trung hòa các gốc tự do và giảm stress oxy hóa, từ đó bảo vệ thận khỏi bị hư hại. Các glycosid phenylethanoid được tìm thấy trong cistanche đặc biệt hiệu quả trong việc loại bỏ các gốc tự do và ức chế quá trình peroxid hóa lipid.

Ngoài ra, cistanche đã được tìm thấy có tác dụng chống viêm. Viêm là một yếu tố quan trọng khác trong sự phát triển và tiến triển của bệnh thận. Đặc tính chống viêm của Cistanche giúp giảm sản xuất các cytokine gây viêm và ức chế sự kích hoạt các con đường bắt buộc gây viêm, do đó làm giảm viêm ở thận.

Hơn nữa, cistanche đã được chứng minh là có tác dụng điều hòa miễn dịch. Trong bệnh thận, hệ thống miễn dịch có thể bị rối loạn điều hòa, dẫn đến tình trạng viêm quá mức và tổn thương mô. Cistanche giúp điều chỉnh phản ứng miễn dịch bằng cách điều chỉnh việc sản xuất và hoạt động của các tế bào miễn dịch, chẳng hạn như tế bào T và đại thực bào. Sự điều hòa miễn dịch này giúp giảm viêm và ngăn ngừa tổn thương thêm cho thận.

Hơn nữa, cistanche đã được chứng minh là cải thiện chức năng thận bằng cách thúc đẩy quá trình tái tạo ống thận bằng tế bào. Các tế bào biểu mô ống thận đóng vai trò quan trọng trong quá trình lọc và tái hấp thu các chất thải và chất điện giải. Trong bệnh thận, các tế bào này có thể bị tổn thương, dẫn đến chức năng thận bị tổn thương. Khả năng của Cistanche trong việc thúc đẩy quá trình tái tạo các tế bào này giúp khôi phục chức năng thận thích hợp và cải thiện sức khỏe thận tổng thể.

Ngoài những tác dụng trực tiếp lên thận, cistanche còn được phát hiện là có tác dụng có lợi đối với các cơ quan và hệ thống khác trong cơ thể. Cách tiếp cận toàn diện này đối với sức khỏe đặc biệt quan trọng đối với bệnh thận, vì tình trạng này thường ảnh hưởng đến nhiều cơ quan và hệ thống. che đã được chứng minh là có tác dụng bảo vệ gan, tim và mạch máu, những nơi thường bị ảnh hưởng bởi bệnh thận. Bằng cách tăng cường sức khỏe của các cơ quan này, cistanche giúp cải thiện chức năng thận tổng thể và ngăn ngừa các biến chứng nặng hơn.

Tóm lại, cistanche là một loại thuốc thảo dược truyền thống của Trung Quốc được sử dụng trong nhiều thế kỷ để điều trị bệnh thận. Các thành phần hoạt động của nó có tác dụng lợi tiểu, chống oxy hóa, chống viêm, điều hòa miễn dịch và tái tạo, giúp cải thiện chức năng thận và bảo vệ thận khỏi bị tổn thương thêm. , cistanche có tác dụng có lợi trên các cơ quan và hệ thống khác, khiến nó trở thành một phương pháp tiếp cận toàn diện để điều trị bệnh thận.