Sirtuins Trong Sức Khỏe Và Bệnh ThậnⅤ

Bệnh thận mãn tính và xơ hóa

Bất kể nguyên nhân ban đầu là gì, kết quả của hầu hết các bệnh thận mãn tính tiến triển (CKD) là tình trạng xơ hóa lan rộng như hiện tượng bệnh lý chính. Trong mô hình chuột CKD, quá trình sinh tổng hợp NAD+ bị điều hòa giảm đáng kể, cho thấy hoạt động của SIRT cũng bị suy giảm, bao gồm cả những hoạt động liên quan đến cơ chế chống rung của chúng.

Bấm vào Cistanche để điều trị bệnh thận

Biểu hiện SIRT1 đã được báo cáo là giảm trong các mẫu sinh thiết thận từ những bệnh nhân bị xơ cứng cầu thận khu trú. Việc làm im lặng SIRT1 có thể làm trầm trọng thêm tình trạng xơ hóa ở chuột bị tắc nghẽn niệu quản một bên (UUO) trong khi kích thích SIRT1 thông qua can thiệp bằng thuốc hoặc thao tác di truyền có thể gây ra tác dụng chống viêm và giảm tích lũy protein ma trận trong các mô hình thí nghiệm về bệnh thận xơ hóa tiến triển. Hoạt động chống rung của SIRT1 có liên quan đến khả năng ức chế đường truyền tín hiệu TGF thông qua việc điều hòa protein Smad. SIRT1 khử hoạt tính Smad3 và Smad4, do đó làm suy yếu quá trình phiên mã của các gen lợi ích, bao gồm collagen loại IV, fibronectin và ma trận metallicoproteinase 7 (MMP7). Tác dụng chống rung bổ sung của SIRT1 là do khả năng điều chỉnh chức năng tế bào nội mô. Ở chuột, việc xóa mục tiêu SIRT1 trong nội mô dẫn đến suy giảm khả năng giãn mạch do điều hòa giảm ma trận metallicoproteinase 14 (MMP14), kích thích trục HIF2 –Notch1 và giải phóng các mảnh phân giải protein của glycocalyx nội mô. và thúc đẩy quá trình xơ hóa.

SIRT6 cũng đã được chứng minh là có tác dụng bảo vệ bệnh xơ hóa kẽ thận. Ở chuột, SIRT6 được điều chỉnh tăng sau khi bị tổn thương xơ hóa và tương tác với -catenin. Phức hợp thu được sẽ liên kết với chất khởi động của gen mục tiêu -catenin gây xơ hóa và ngăn chặn sự phiên mã của nó thông qua quá trình khử acetyl histone phụ thuộc SIRT6-. Ngoài ra, sự biểu hiện quá mức SIRT6 ngăn ngừa xơ hóa kẽ thận ở những con chuột được cho ăn chế độ ăn nhiều adenine bằng cách điều hòa quá mức protein kinase 2 tương tác miền nội địa (HIPK2), hoạt động trên nhiều con đường chức năng khác nhau. của thượng nguồn. Trong các tế bào ống thận, glycogen synthase kinase 3 (GSK3) phosphoryl hóa SIRT6 để ngăn chặn sự thoái hóa proteasom của nó, từ đó tạo ra tác dụng chống xơ hóa.

Ty thể là tác nhân chính gây ra tình trạng xơ hóa ở các cơ quan bao gồm cả thận. SIRT3 đã được chứng minh là có tác dụng chống xơ hóa ở tim, nhưng người ta biết rất ít về vai trò của nó trong bệnh xơ hóa thận. Ở những con chuột bị thiếu Sirt{2}}, tình trạng xơ hóa thận phụ thuộc vào độ tuổi tăng lên, có thể do tăng tín hiệu TGF và quá trình tăng acetyl hóa GSK3, cuối cùng dẫn đến kích hoạt Smad3. Những con chuột bị thiếu Sirt{6}} đã làm giảm mức Opa1 và Mfn1 đồng thời tăng mức Drp1, dẫn đến sự phân hạch ty thể, có liên quan đến rối loạn chức năng thận và xơ hóa. Một nghiên cứu khác cho thấy biểu hiện SIRT3 giảm đi kèm với sự gia tăng acetyl hóa ty thể trong tế bào ống thận trong giai đoạn đầu của bệnh xơ thận. Phân tích axetylome của tế bào ống thận theo mô hình UUO cho thấy quá trình khử acetyl qua trung gian SIRT{11}}của pyruvate dehydrogenase E1 (PDHE1) ở lysine 385 đóng vai trò chính trong quá trình tái lập trình trao đổi chất liên quan đến tác động xơ hóa thận. Honokiol kích hoạt SIRT3 để ngăn ngừa chứng xơ hóa thận do UUO gây ra bằng cách điều chỉnh động lực của ty thể và đường truyền tín hiệu NF-κB–TGF- 1–Smad. SIRT3 cũng đã được chứng minh là có khả năng khử acetylate KLF15, một chất điều hòa âm tính trong quá trình tổng hợp protein ma trận ngoại bào, trong các tế bào có chân. Sự biểu hiện quá mức SIRT3 trong các tế bào nội mô bảo vệ chống lại bệnh xơ hóa thận liên quan đến bệnh tiểu đường ở chuột có kiểu hình xơ hóa. Ngược lại, sự thiếu hụt Sirt3 trong tế bào nội mô gây ra quá trình tái lập trình trao đổi chất, kích thích quá trình chuyển đổi trung mô phụ thuộc TGF –Smad{24}}trong tế bào biểu mô ống thận.

Thuốc ức chế natri-glucose cotransporter 2 (SGLT2) là một phương pháp điều trị hiệu quả giúp làm giảm sự tiến triển của bệnh thận mạn ở người. Người ta đã báo cáo rằng chất ức chế SGLT2 canagliflozin phục hồi biểu hiện SIRT3 và cải thiện quá trình chuyển từ biểu mô sang trung mô ở chuột bị tổn thương thận do tăng huyết áp. Các chất ức chế SGLT2 tạo ra một dạng tác dụng có lợi đặc trưng, ​​​​bao gồm giảm căng thẳng oxy hóa, phục hồi sức khỏe của ty thể, tăng cường sinh học ty thể, giảm các con đường gây viêm và xơ hóa, đồng thời duy trì tính toàn vẹn và hoạt động của tế bào và cơ quan. Tác dụng bảo vệ tái tạo của thuốc ức chế SGLT2 có thể bị loại bỏ bằng cách ức chế đặc hiệu quá trình tự thực bào và AMPK, cho thấy SIRT3 có thể đóng một vai trò trong các cơ chế bảo vệ này.

Vôi hóa mạch máu

Vôi hóa mạch máu xảy ra ở lớp nội mạc và lớp giữa của mạch máu và được đặc trưng bởi sự dày lên và mất tính đàn hồi của thành động mạch cơ. Tỷ lệ vôi hóa mạch máu cao góp phần gây ra bệnh tật và tử vong do tim mạch ở bệnh nhân CKD. Cơ chế vôi hóa mạch máu trong CKD chưa được hiểu đầy đủ và việc phát triển các liệu pháp nhắm mục tiêu chưa thỏa đáng. Dữ liệu mới nổi cho thấy SIRT có thể đóng vai trò chính trong cơ chế bệnh sinh của vôi hóa mạch máu.

SIRT1 đã được báo cáo là được điều hòa quá mức trong động mạch chủ của chuột già, dẫn đến biểu hiện một tập hợp con các yếu tố SASP, bao gồm protein hình thái xương phân tử thúc đẩy xương 2 (BMP2) và thúc đẩy tế bào cơ trơn mạch máu (VSMC) sự lão hóa. Trong mô hình chuột CKD, polyamine tinh trùng tự nhiên điều hòa SIRT1 và làm giảm quá trình vôi hóa mạch máu.

SIRT6 được điều hòa giảm đáng kể trong mô động mạch quay ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn và vôi hóa mạch máu. Hơn nữa, việc xóa SIRT6 trong VSMC làm trầm trọng thêm tình trạng vôi hóa mạch máu ở chuột CKD. SIRT6 liên kết và khử hoạt tính của yếu tố phiên mã liên quan đến runt 2 (Runx2), yếu tố này đóng vai trò trong quá trình biệt hóa nguyên bào xương và hình thành hình thái xương, đẩy nhanh quá trình thoái hóa và hạn chế quá trình chuyển hóa tạo xương của VSMC.

Trong mô hình chuột CKD, mức protein SIRT3 tăng lên có thể cải thiện chức năng của ty thể, ức chế căng thẳng oxy hóa của ty thể và hạn chế quá trình vôi hóa VSMC. Những tác dụng bảo vệ này có thể liên quan đến khả năng điều chỉnh tín hiệu AMPK của SIRT3.

bệnh thận đa nang

Bệnh thận đa nang nhiễm sắc thể thường trội (ADPKD) là một bệnh di truyền do polycystin-1 (PKD1) hoặc polycystin-2 (PKD2) gây ra bởi một đột biến, khoảng 1 trong 400–1,{{8} } người bị ảnh hưởng. ADPKD được đặc trưng bởi nhiều nang thận hai bên thay thế mô thận bình thường, dẫn đến suy thận.

Vai trò gây bệnh tiềm ẩn của SIRT trong ADPKD đang ở giai đoạn đầu. Tuy nhiên, việc làm im lặng hoặc ức chế SIRT1 về mặt dược lý đã được chứng minh là làm giảm sự hình thành u nang ở chuột. Tác dụng có hại của SIRT1 trong ADPKD là do chức năng của nó trong việc ức chế protein ức chế khối u nguyên bào võng mạc (Rb) và p53, do đó thúc đẩy sự phát triển liên tục của tế bào biểu mô và hình thành u nang. Dựa trên những phát hiện này, hiệu quả của nicotinamide đường uống, một chất ức chế SIRT liều cao, đã được thử nghiệm ở những bệnh nhân mắc ADPKD. Nghiên cứu cho thấy chất bổ sung nicotinamide trong chế độ ăn uống an toàn và có thể dung nạp được nhưng không có tác dụng có lợi; không có sự khác biệt về sự thay đổi thể tích thận tổng thể được điều chỉnh theo chiều cao giữa nhóm nicotinamide và nhóm giả dược sau 12 tháng điều trị.

bệnh tự miễn

Vai trò tiềm năng của SIRT trong các bệnh tự miễn là một lĩnh vực mới nổi với ít dữ liệu hiện có. Tuy nhiên, các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng chỉ ra rằng SIRT1 đóng vai trò trong sinh bệnh học của các bệnh tự miễn khác nhau. Nồng độ SIRT1 mRNA và protein trong nước tiểu của bệnh nhân viêm thận lupus tiến triển cao hơn đáng kể so với bệnh nhân thuyên giảm và người khỏe mạnh. Ngoài ra, biểu hiện SIRT1 có liên quan chặt chẽ với kháng thể kháng DNA sợi đôi (DSDNA) ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống có và không có viêm thận. Một nghiên cứu đã phân tích các mẫu máu ngoại vi từ 367 bệnh nhân SLE và 290 người khỏe mạnh và phát hiện ra rằng biến thể khởi động SIRT1 rs3758391 đã làm thay đổi tỷ lệ mắc bệnh và alen rs3758391 T là yếu tố nguy cơ gây viêm thận lupus. Ở chuột MRL/lpr dễ bị viêm thận lupus, sử dụng RNA can thiệp ngắn SIRT1 (siRNA) làm giảm tổn thương bệnh lý, nồng độ kháng thể kháng DSDNA và lắng đọng IgG ở thận. SIRT1 được biểu hiện cao ở các tế bào B ngây thơ và có thể điều chỉnh các phản ứng kháng thể về mặt di truyền bằng cách khử hoạt tính của histone và không chứa histone.

Thận lão hóa

Thận rất nhạy cảm với quá trình lão hóa và dễ bị tổn thương cấp tính và mãn tính hơn khi chúng ta già đi. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã phát hiện ra rằng hoạt động SIRT1 của thận giảm theo tuổi tác, kèm theo mất nguồn NAD+ nội bào, dẫn đến tăng sưng ty thể và phá hủy cristae. Việc hạn chế calo đã cải thiện những bất thường về ty thể ở chuột già thiếu Sirt{2}}có năng lực nhưng không bị thiếu Sirt{3}} và việc xóa mục tiêu Sirt1 trong các tế bào có chân làm tăng tốc độ tổn thương thận và lão hóa tế bào ở chuột già. Tương tự, việc loại bỏ gen Sirt1 có thể dẫn đến sự lão hóa sớm của các tế bào nội mô, trong khi sử dụng chất kích hoạt Sirt1 hoặc tiền chất nicotinamide mononucleotide NAD + có thể làm tăng độ đàn hồi của thận ở chuột trong quá trình lão hóa. Hạn chế calo cũng có thể làm tăng biểu hiện SIRT6, làm suy yếu tín hiệu NF-κB và cải thiện chức năng thận ở chuột già. Về SIRT3, kiểu hình kéo dài tuổi thọ của chuột thiếu thụ thể angiotensin loại IA (AT1AR) tương đương với biểu hiện của Nampt và Sirt3 trong tế bào ống thận, với mật độ ty thể tăng lên và giảm căng thẳng oxy hóa.

Nhắm mục tiêu sirtuins

Với những lợi ích sức khỏe sâu sắc mà SIRT mang lại, việc phát hiện ra các hợp chất kích hoạt sirtuin (STAC) là mục tiêu chính trong lĩnh vực này (Bảng 3). STAC đầu tiên được xác định là resveratrol, được cho là kích hoạt SIRT1 bằng cách hoạt động như một bộ điều biến dị lập thể và làm giảm KM của NAD+ và các peptide acetylated, mặc dù cơ chế hoạt động này còn gây tranh cãi. Gần 200 thử nghiệm lâm sàng về resveratrol đang trong các giai đoạn hoàn thiện khác nhau. Trong hầu hết các bệnh mà resveratrol đã được thử nghiệm, việc điều trị đều có tác dụng trung tính. Lý do chính cho sự thiếu bảo vệ này là do khả dụng sinh học hạn chế của resveratrol, đây là trở ngại lớn cho việc ứng dụng điều trị của hợp chất này. Để khắc phục hạn chế này, các phân tử nhỏ tổng hợp đã được phát triển để kích thích SIRT có ái lực cao hơn resveratrol. Tuy nhiên, cách tiếp cận này gặp nhiều thách thức vì chất ức chế enzyme thường dễ phát triển hơn chất kích hoạt. Các chất ức chế enzyme thường hoạt động bằng cách can thiệp trực tiếp vào vị trí xúc tác, trong khi các chất kích hoạt yêu cầu một vị trí liên kết dị lập thể khác biệt với chất nền để hoạt động bình thường. Cho đến nay, bốn STAC tổng hợp là SRT1720, SRT2104, SRT2183 và SRT3025 đã được chứng minh là làm tăng hoạt động SIRT1 và hạn chế tổn thương thận trong các mô hình thử nghiệm khác nhau, đồng thời SRT2104 và SRT3025 đã được đưa vào thử nghiệm lâm sàng. Cho đến nay, hầu hết các thử nghiệm này đều cho kết quả trung tính. Tuy nhiên, một số thử nghiệm về SRT2104 đã báo cáo tác dụng có lợi đối với cấu hình lipid ở bệnh nhân tiểu đường loại 2, mô học da ở bệnh nhân mắc bệnh vẩy nến, cũng như tình trạng viêm và đông máu do lipopolysacarit gây ra ở những người khỏe mạnh. Một số lo ngại về an toàn đã nảy sinh với STAC tổng hợp, ví dụ, SRT3025 đã được báo cáo là gây ra chứng loạn nhịp tim có khả năng gây tử vong.

Một cách khác để tăng hoạt động enzyme của SIRT là bổ sung các phân tử nhỏ làm tăng nồng độ NAD+, chẳng hạn như NAD+ ngoại sinh hoặc tiền chất của nó. Sinh khả dụng của NAD+ cũng có thể được tăng lên bằng cách ngăn chặn sự thoái hóa NAD+, ví dụ bằng cách ức chế NADase CD38. Chất ức chế CD38 TNB-738 liên kết đồng thời hai epitop CD38 khác nhau và có thể ức chế hiệu quả hoạt động của enzyme CD38 trong ống nghiệm, dẫn đến tăng nồng độ NAD+ nội bào và hoạt động SIRT. Dữ liệu có sẵn từ các thử nghiệm lâm sàng cho thấy các phương pháp điều trị nhắm vào NAD là an toàn. Tuy nhiên, phương pháp này thiếu tính chọn lọc đồng dạng SIRT, điều này có thể cản trở sự phù hợp của nó như một hợp chất trị liệu.

Kết luận và triển vọng tương lai

Kể từ lần phát hiện đầu tiên về SIRT, sự hiểu biết về họ protein này ngày càng trở nên toàn diện. Trong khi các nghiên cứu ban đầu tập trung vào việc xác định các chất nền chính cho hoạt động của enzyme SIRT, các nghiên cứu tiếp theo đã ủng hộ ý tưởng rằng SIRT điều chỉnh các cụm chức năng của protein mục tiêu để điều phối các phản ứng sinh lý phối hợp trong nhiều quá trình tế bào, bao gồm trao đổi chất, stress oxy hóa và kích thích, sự sống của tế bào. và sự ổn định của bộ gen. Dữ liệu hiện tại cho thấy SIRT rất quan trọng trong việc cân bằng lượng lớn các yếu tố gây căng thẳng trong các cơ quan hoạt động trao đổi chất, bao gồm cả thận, ảnh hưởng đến sinh lý và sinh lý bệnh. Sự hiểu biết ngày càng tăng về sự điều hòa phức tạp của các con đường trao đổi chất và không chuyển hóa bằng SIRT ở các loại tế bào thận khác nhau có thể mang lại cơ hội duy nhất để xác định các mục tiêu mới để điều trị một loạt các bệnh thận. Các biện pháp can thiệp nhắm vào SIRT có tiềm năng lớn trong điều trị bệnh thận và chống lại bệnh thận liên quan đến tuổi tác, bằng chứng là tác dụng mạnh mẽ của STAC trong các mô hình thử nghiệm. Thật không may, những nỗ lực mạnh mẽ trong nghiên cứu tiền lâm sàng chỉ mang lại một số phân tử nhỏ trong nghiên cứu lâm sàng. Việc dịch các bộ điều biến SIRT từ băng ghế dự bị sang phòng khám bị cản trở do thiếu các hợp chất ứng cử viên chọn lọc nhắm vào các phân nhóm SIRT riêng lẻ và hiệu lực vừa phải, sinh khả dụng hạn chế cũng như hồ sơ dược động học và dược lực học kém của các ứng cử viên hiện có. bị cản trở. Dữ liệu lâm sàng ban đầu về SRT2104 trong các rối loạn chuyển hóa, bệnh vẩy nến và chứng viêm cung cấp sự hỗ trợ mạnh mẽ cho việc tiếp tục nghiên cứu các chất kích hoạt SIRT mới. Trong tương lai, liệu pháp nhắm mục tiêu SIRT này có thể được sử dụng để tăng tuổi thọ trung bình của con người.

Cistanche điều trị bệnh thận như thế nào?

Cistanchelà một loại thuốc thảo dược truyền thống của Trung Quốc được sử dụng trong nhiều thế kỷ để điều trị các tình trạng sức khỏe khác nhau, bao gồmquả thậnbệnh. Nó có nguồn gốc từ thân cây khô củaCistanchesa mạc cô la, một loại cây có nguồn gốc từ sa mạc Trung Quốc và Mông Cổ. Các thành phần hoạt động chính của cistanche làphenylethanoidglycoside, Echinacoside, VàActeoside, đã được chứng minh là có tác dụng có lợi đối với sức khỏe thận.

Bệnh thận hay còn gọi là bệnh thận là tình trạng thận không hoạt động bình thường. Điều này có thể dẫn đến sự tích tụ các chất thải và chất độc trong cơ thể, dẫn đến các triệu chứng và biến chứng khác nhau. Cistanche có thể giúp điều trị bệnh thận thông qua một số cơ chế.

Thứ nhất, cistanche đã được phát hiện có đặc tính lợi tiểu, nghĩa là nó có thể làm tăng sản xuất nước tiểu và giúp loại bỏ các chất thải ra khỏi cơ thể. Điều này có thể giúp giảm bớt gánh nặng cho thận và ngăn ngừa sự tích tụ chất độc. Bằng cách thúc đẩy lợi tiểu, cistanche cũng có thể giúp giảm huyết áp, một biến chứng phổ biến của bệnh thận.

Hơn nữa, cistanche đã được chứng minh là có tác dụng chống oxy hóa. Căng thẳng oxy hóa, gây ra bởi sự mất cân bằng giữa việc sản xuất các gốc tự do và khả năng chống oxy hóa của cơ thể, đóng một vai trò quan trọng trong sự tiến triển của bệnh thận. ies giúp trung hòa các gốc tự do và giảm stress oxy hóa, từ đó bảo vệ thận khỏi bị hư hại. Các glycosid phenylethanoid được tìm thấy trong cistanche đặc biệt hiệu quả trong việc loại bỏ các gốc tự do và ức chế quá trình peroxid hóa lipid.

Ngoài ra, cistanche đã được tìm thấy có tác dụng chống viêm. Viêm là một yếu tố quan trọng khác trong sự phát triển và tiến triển của bệnh thận. Đặc tính chống viêm của Cistanche giúp giảm sản xuất các cytokine gây viêm và ức chế sự kích hoạt các con đường bắt buộc gây viêm, do đó làm giảm viêm ở thận.

Hơn nữa, cistanche đã được chứng minh là có tác dụng điều hòa miễn dịch. Trong bệnh thận, hệ thống miễn dịch có thể bị rối loạn điều hòa, dẫn đến tình trạng viêm quá mức và tổn thương mô. Cistanche giúp điều chỉnh phản ứng miễn dịch bằng cách điều chỉnh việc sản xuất và hoạt động của các tế bào miễn dịch, chẳng hạn như tế bào T và đại thực bào. Sự điều hòa miễn dịch này giúp giảm viêm và ngăn ngừa tổn thương thêm cho thận.

Hơn nữa, cistanche đã được chứng minh là cải thiện chức năng thận bằng cách thúc đẩy quá trình tái tạo ống thận bằng tế bào. Các tế bào biểu mô ống thận đóng vai trò quan trọng trong quá trình lọc và tái hấp thu các chất thải và chất điện giải. Trong bệnh thận, các tế bào này có thể bị tổn thương, dẫn đến chức năng thận bị tổn thương. Khả năng của Cistanche trong việc thúc đẩy quá trình tái tạo các tế bào này giúp khôi phục chức năng thận thích hợp và cải thiện sức khỏe thận tổng thể.

Ngoài những tác dụng trực tiếp lên thận, cistanche còn được phát hiện là có tác dụng có lợi đối với các cơ quan và hệ thống khác trong cơ thể. Cách tiếp cận toàn diện này đối với sức khỏe đặc biệt quan trọng đối với bệnh thận, vì tình trạng này thường ảnh hưởng đến nhiều cơ quan và hệ thống. che đã được chứng minh là có tác dụng bảo vệ gan, tim và mạch máu, những nơi thường bị ảnh hưởng bởi bệnh thận. Bằng cách tăng cường sức khỏe của các cơ quan này, cistanche giúp cải thiện chức năng thận tổng thể và ngăn ngừa các biến chứng nặng hơn.

Tóm lại, cistanche là một loại thuốc thảo dược truyền thống của Trung Quốc được sử dụng trong nhiều thế kỷ để điều trị bệnh thận. Các thành phần hoạt động của nó có tác dụng lợi tiểu, chống oxy hóa, chống viêm, điều hòa miễn dịch và tái tạo, giúp cải thiện chức năng thận và bảo vệ thận khỏi bị tổn thương thêm. , cistanche có tác dụng có lợi trên các cơ quan và hệ thống khác, khiến nó trở thành một phương pháp tiếp cận toàn diện để điều trị bệnh thận.