TRỪU TƯỢNG

Melanogenesis là một quá trình tổng hợp melanin, chịu trách nhiệm chính cho sắc tố của da, mắt và tóc của con người. Mặc dù có nhiều phản ứng hóa học và xúc tác enzym tham gia vào quá trình tạo hắc tố, nhưng các enzym như tyrosinase và protein liên quan đến tyrosinase-1 (TRP-1) và TRP-2 đóng vai trò chính trong quá trình tạo hắc tố tổng hợp. Cụ thể, tyrosinase là một loại enzyme quan trọng, xúc tác cho một bước giới hạn tốc độ tổng hợp melanin và quá trình điều hòa giảm tyrosinase là phương pháp nổi bật nhất để phát triển các chất ức chế quá trình tạo hắc tố. Do đó, nhiều chất ức chế nhắm vào tyrosinase đã được phát triển trong những năm gần đây. Đánh giá tập trung vào khám phá gần đây về các chất ức chế tyrosinase có liên quan trực tiếp đến việc ức chế hoạt động và chức năng xúc tác của tyrosinase từ tất cả các nguồn, bao gồm các phương pháp tổng hợp trong phòng thí nghiệm, các sản phẩm tự nhiên, sàng lọc ảo và nghiên cứu lắp ghép phân tử dựa trên cấu trúc.

Theo các nghiên cứu có liên quan, cistanche là một loại thảo mộc phổ biến được mệnh danh là "thần dược kéo dài tuổi thọ". Thành phần chính của nó là cistanoside, có nhiều tác dụng như chống oxy hóa, chống viêm và tăng cường chức năng miễn dịch. Cơ chế giữa cistanche và làm trắng da nằm ở tác dụng chống oxy hóa của glycoside cistanche. Melanin trong da người được tạo ra bởi quá trình oxy hóa tyrosine được xúc tác bởi tyrosinase, và phản ứng oxy hóa cần có sự tham gia của oxy, vì vậy các gốc tự do oxy trong cơ thể trở thành một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến quá trình sản xuất melanin. Cistanche chứa cistanoside, một chất chống oxy hóa và có thể làm giảm sự hình thành các gốc tự do trong cơ thể, do đó ức chế sản xuất melanin.

Nhấp vào Cách sử dụng Cistanche

Để biết thêm thông tin:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

TỪ KHÓA

tyrosinase của con người; chất ức chế; Bệnh Parkinson; mối quan hệ cấu trúc-hoạt động; chất làm trắng da

Giới thiệu

Ước tính có khoảng 15% dân số thế giới đầu tư vào các chất làm trắng da với châu Á chiếm ưu thế1. Các nhà phân tích ngành công nghiệp toàn cầu (GIA) đã dự đoán rằng thị trường toàn cầu cho chất làm sáng da sẽ đạt 23 tỷ USD vào năm 2020, được thúc đẩy bởi các thị trường mới ở châu Á, đặc biệt là Ấn Độ, Nhật Bản và Trung Quốc2. Theo báo cáo hóa sinh SIRONA1, khoảng 13 tỷ đô la đã được chi cho các sản phẩm chăm sóc da và mỹ phẩm ở Châu Á Thái Bình Dương. Chỉ riêng ở Ấn Độ, người ta ước tính rằng 432 triệu đô la đã được chi trong năm 2010 cho các loại kem làm sáng da và các chất chăm sóc da. Một cuộc khảo sát gần đây cho thấy 80% đàn ông Ấn Độ sử dụng kem làm trắng da và số lượng người tiêu dùng đang tăng 18% mỗi năm1. Cơ chế phân tử của các hoạt chất làm sáng da này là làm giảm sắc tố melanin, nguyên nhân chính tạo nên màu da.

Melanin chịu trách nhiệm chính tạo nên sắc tố da, mắt và da người, được tạo ra từ các tế bào hắc tố biểu bì theo tỷ lệ xấp xỉ 1:36 với các tế bào sừng ở đáy3. Để đáp ứng với bức xạ tia cực tím B (UVB), melanocyte tổng hợp melanin thông qua quá trình gọi là melanogenesis. Melanin tổng hợp trong melanosome được vận chuyển đến các tế bào sừng lân cận trong lớp biểu bì4. Trong điều kiện sinh lý bình thường, sắc tố có tác dụng hữu ích trong việc bảo vệ da người khỏi tác hại của tia cực tím và đóng một vai trò tiến hóa quan trọng trong ngụy trang và bắt chước động vật5. Tuy nhiên, việc sản xuất quá nhiều hắc tố gây ra các vấn đề về da liễu như tàn nhang, tàn nhang (đốm đồi mồi) và nám6–9, cũng như ung thư10 và hắc tố da sau viêm11. Ngoài ra, chiếu tia UV liên tục có thể dẫn đến tổn thương DNA, đột biến gen, phát triển ung thư và suy giảm hệ thống miễn dịch hoặc lão hóa do ánh sáng12.

Điều hòa quá trình tạo hắc tố

Sự hình thành hắc tố là một con đường phức tạp liên quan đến sự kết hợp của các phản ứng xúc tác hóa học và enzym. Các tế bào hắc tố tạo ra hai loại hắc tố: eumelanin (nâu-đen) và pheomelanin (đỏ-vàng) được hình thành do sự liên hợp của cysteine ​​hoặc glutathione (Hình 1) 13–15.

Quá trình tạo hắc tố được bắt đầu bằng quá trình oxy hóa L-tyrosine thành dopaquinone (DQ) bởi enzyme chủ chốt, tyrosinase (TYR). Quinone thu được sẽ đóng vai trò là chất nền để tổng hợp eumelanin và pheomelanin16,17. Sự hình thành DQ là một bước giới hạn tốc độ trong quá trình tổng hợp melanin vì phần còn lại của chuỗi phản ứng có thể diễn ra tự phát ở giá trị pH sinh lý là 17. Sau khi hình thành DQ, nó trải qua quá trình tuần hoàn nội phân tử để tạo ra indoline và leukodopachrom (cyclo-dopa) . Quá trình trao đổi oxy hóa khử giữa leukodopachrom và DQ tạo ra dopachrom và L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA), đây cũng là chất nền cho TYR và lại bị oxy hóa thành DQ bởi enzyme. Dopachrom dần dần bị phân hủy để tạo ra dihydroxy indole (DHI) và dihydroxy indole-2-axit cacboxylic (DHICA). Quá trình thứ hai được xúc tác bởi TRP-2, hiện được gọi là dopachrom tautomerase (DCT). Cuối cùng, các indoles dihydroxy này (DHI và DHICA) bị oxy hóa thành eumelanin. TRP-1 được cho là xúc tác quá trình oxy hóa DHICA thành eumelanin. Bên cạnh đó, DQ được chuyển đổi thành 5-S-cysteinyldopa hoặc glutothionyldopa khi có cysteine ​​hoặc glutathione. Quá trình oxy hóa tiếp theo tạo ra chất trung gian benzothiazine và cuối cùng tạo ra pheomelanin. Mặc dù ba enzym TYR, TRP-1 và TRP-2 tham gia vào quá trình tạo hắc tố, tyro sinase chỉ cần thiết cho quá trình tạo hắc tố.

Tyrosinase và vai trò chính của nó trong quá trình tổng hợp melanin

Tyrosinase (monophenol hoặc o-diphenol, oxy oxyoreductase, EC 1.14.18.1, syn. polyphenol oxidase), một glycoprotein chứa đồng loại-3 gắn màng đa chức năng nằm trong màng của melanosome18. Tyrosinase chỉ được sản xuất bởi các tế bào melanocyte. Sau khi được sản xuất và xử lý tiếp theo trong mạng lưới nội chất và Golgi, nó được vận chuyển đến melanosome, trong đó sắc tố melanin được tổng hợp. Từ quan điểm cấu trúc, hai ion đồng được bao quanh bởi ba gốc histidine chịu trách nhiệm cho hoạt động xúc tác của tyrosinase (Hình 2) 19. Vị trí hoạt động có ba trạng thái; oxy, met và deoxy hình thành trong quá trình hình thành sắc tố. Cụ thể hơn, tại vị trí hoạt động, hai ion đồng tương tác với dioxygen để tạo thành chất trung gian hóa học có tính phản ứng cao tham gia trực tiếp vào quá trình hydroxyl hóa monophenol thành diphenol (hoạt động mycophenolate) và trong quá trình oxy hóa o-diphenol thành o-quinone (hoạt động diphenol). )20,21. Tyrosinase cũng xúc tác quá trình sản xuất neuromelanin, trong đó quá trình oxy hóa dopamine tạo ra dopaquinone. Tuy nhiên, việc sản xuất quá nhiều dopaquinone dẫn đến tổn thương tế bào thần kinh và chết tế bào. Điều này gợi ý rằng tyrosinase có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc hình thành hắc tố thần kinh trong não người và chịu trách nhiệm cho sự thoái hóa thần kinh liên quan đến bệnh Parkinson và bệnh Huntington22–26. Tyrosinase cũng có liên quan đến việc rau và trái cây bị biến màu nâu trong quá trình sau thu hoạch và xử lý, dẫn đến sự xuống cấp nhanh chóng27–29. Ứng dụng của tyrosinase được mở rộng hơn nữa trong quá trình lột xác của côn trùng30. Do đó, việc điều chỉnh tổng hợp melanin bằng cách ức chế enzyme tyrosinase là động lực chính cho các nhà nghiên cứu trong bối cảnh ngăn ngừa tăng sắc tố.

thuốc ức chế tyrosinase

Vì tyrosinase là một enzyme quan trọng trong việc tổng hợp melanin thông qua quá trình tạo hắc tố, nên nó trở thành mục tiêu nổi bật và thành công nhất đối với các chất ức chế quá trình tạo hắc tố ức chế trực tiếp hoạt động xúc tác của tyrosinase. Hầu hết các loại mỹ phẩm hoặc chất làm sáng da có bán trên thị trường đều là chất ức chế tyrosinase. Thực tế là các chất ức chế nhắm mục tiêu tyrosinase có thể ức chế đặc biệt quá trình tạo hắc tố trong tế bào mà không có tác dụng phụ, vì tyrosinase chỉ được sản xuất độc quyền bởi các tế bào hắc tố. Nhiều chất ức chế tyrosinase như hydroquinone (HQ)31–34, arbutin, axit kojic35–37, axit azelaic38,39, axit L-ascorbic40–42, axit ellagic43–45, axit tranexamic46–48 đã được sử dụng làm chất làm trắng da, với những nhược điểm nhất định (Hình 3).

HQ có khả năng gây đột biến đối với tế bào động vật có vú và liên quan đến một số phản ứng bất lợi bao gồm viêm da tiếp xúc, kích ứng, ban đỏ thoáng qua, bỏng rát, cảm giác kim châm, da trắng, đốm hạt dẻ trên móng tay, chứng giảm sắc tố và bệnh đồng màu49–52. Arbutin, một tiền chất của hydroquinone, là một sản phẩm tự nhiên và làm giảm hoặc ức chế quá trình tổng hợp melanin bằng cách ức chế tyrosinase. Tuy nhiên, các dạng arbutin tự nhiên không ổn định về mặt hóa học và có thể giải phóng hydroquinone được chuyển hóa thành các chất chuyển hóa benzen có khả năng gây độc cho tủy xương53. Việc sử dụng axit Kojic trong mỹ phẩm đã bị hạn chế do khả năng gây ung thư và tính không ổn định của nó trong quá trình bảo quản54. Axit L-ascorbic nhạy cảm với nhiệt và dễ bị phân hủy 55. Axit ellagic không hòa tan và do đó sinh khả dụng kém56, và đối với axit tranexamic, con đường tạo hắc tố vẫn chưa được xác định 47. Vì vậy, rất cần phát triển các chất ức chế tyrosinase mới bằng thuốc- thích tài sản.

Thuốc ức chế men tyrosinase của nấm

Chất ức chế chalcone và flavanone

Trong một nghiên cứu khác, chalcone 2a–2d được phân lập từ Morus australis được đánh giá về hoạt tính ức chế tyrosinase của nấm bằng cách sử dụng L-tyrosine làm chất nền 58. Kết quả cho thấy rằng cả bốn dẫn xuất chalcone đều là chất ức chế cực kỳ mạnh đối với tyrosinase so với hợp chất tiêu chuẩn arbutin (Hình 5(a), 2a–2d). Đặc biệt, hợp chất 2a có khả năng ức chế mạnh gấp 700-so với arbutin. Phân tích mối quan hệ cấu trúc-hoạt động (SAR) cho thấy cấu trúc resorcinol ở cả vòng A và vòng B có thể là nguyên nhân gây ức chế tyrosinase mạnh. Ngoài ra, sự thay thế ở 30 vị trí của vòng A đóng vai trò quan trọng trong việc tăng cường hiệu lực ức chế. Ví dụ, nhóm thế cồng kềnh không gian ở vòng A trên 2c làm giảm hiệu lực so với 2a không được thế, điều này là do khả năng tạo phức đối với các ion đồng. Điều thú vị là hợp chất 2d thể hiện hoạt tính ức chế mạnh hơn 2a và 2c, cho thấy rằng 4- hydroxy-1-nhóm pentene ở vị trí 30 -của 2d chịu trách nhiệm cho việc tăng cường. Hơn nữa, tác dụng của chalcone đối với quá trình tổng hợp melanin đã được thử nghiệm trong các tế bào u ác tính B16 ở chuột sản xuất melanin, và các hợp chất 2a, 2b và 2d bị ức chế mạnh với rất ít hoặc không gây độc tế bào.

Gần đây, Radhakrishnan và cộng sự, đã báo cáo một thư viện aza chalcone và59 tác dụng ức chế tyrosinase của nấm sử dụng L-DOPA làm chất nền đã được nghiên cứu. Trong số các hợp chất được nghiên cứu trong nghiên cứu, hai hợp chất 3a và 3b, đồng loại (khử cacbonyl) của pyridyl azachalcones được phát hiện là chất ức chế enzym mạnh hơn axit kojic (IC50¼27,30 lM) (Hình 5(a), 3a–3b ). Hơn nữa, phân tích động học xác định cả 3a và 3b đều là chất ức chế cạnh tranh với giá trị Ki lần lượt là 2,62 và 8,10 lM. Phân tích chức năng cấu trúc cho thấy rằng nguyên tử nitơ trong khung pyridine của chất ức chế có thể phức tạp với các ion đồng có trong vị trí hoạt động của tyrosinase. Nhóm nghiên cứu tương tự đã báo cáo một loạt chalcone khác có chức năng oxime như một chất ức chế tyrosinase và sự hình thành hắc tố trong các tế bào B16 của khối u ác tính.60 Hai trong số các hợp chất (4a: IC50¼4,77 lM và 4b: IC5057,89 lM) thể hiện khả năng ức chế tyro sinase mạnh (Hình 5(a), 4a–4b) so với axit kojic (IC50522,25 lM). Các nghiên cứu động học cho thấy các chất ức chế cạnh tranh có giá trị Ki là 5,25 và 8,33 lM. Trong các tế bào ung thư hắc tố B16 gây ra hormone kích thích a-melanocyte (a-MSH), hai hợp chất 4a và 4b này đã ức chế sự hình thành melanin và tyrosinase mà không gây độc tế bào. Về mặt phân tích SAR, người ta đã xác định rằng sự hiện diện của ortho-methoxy với các nhóm thế para-nitro (vòng B) là nguyên nhân gây ức chế tyrosinase mạnh (4a). Ngoài ra, một vòng amino para-dimethyl tặng điện tử (vòng B) thể hiện sự ức chế mạnh thứ hai (4b).

Trong một nghiên cứu khác, một loạt mới gồm 2,3-dihydro-1H-inden-1-một dẫn xuất giống chalcone đã được báo cáo.61 Hai trong số chúng, 5a và 5b, được xác định là có hoạt tính mạnh chất ức chế hoạt tính diphenolase của tyrosinase với giá trị IC50 là 12,3 và 8,2 lM (Hình 5(a)). Khám phá sâu hơn về cơ chế, cả hai chất ức chế 5a và 5b đều được phát hiện là có thể đảo ngược và cạnh tranh.

Vương và cộng sự. dihydrochalcones đã phân lập (Hình 5(a), 6a–6c) và flavanone (Hình 5(b), 7a–7c) từ Flemingia philippinensis và điều tra về hoạt động ức chế tyrosinase62 của chúng. Kết quả cho thấy chúng ức chế hoạt động của mycophenolate (IC50¼1,01 đến 18,4 lM) và diphenol (IC50¼5,22 đến 84,1 lM) của tyrosinase. Đặc biệt, dihydrochalcone (6c) ức chế hiệu quả cả hoạt tính mycophenolate và diphenol của tyrosinase với giá trị IC50 lần lượt là 1,28 và 5,22 lM. Phân tích SAR rất thú vị vì dược điển không liên quan đến sự ức chế tyrosinase và nó không có mô típ xeton a, b-không bão hòa có trong hầu hết các chất ức chế. Trong trường hợp của flavanone, các hợp chất chứa nhóm resorcinol (7a) cạnh tranh và ức chế đáng kể mycophenolate (IC50¼1,79 lM) và diphenol (IC50¼7,48 lM) của tyrosinase.

Trong quá trình tìm kiếm các chất ức chế tyrosinase mới, người ta thấy rằng chất chiết xuất từ ​​Camylotropis hirtella cho thấy sự ức chế tyrosinase63. Sau khi tinh chế và phân lập thành công mười bốn hợp chất, bốn hợp chất (Hình 5(b), 8a–8d) thể hiện hoạt tính ức chế tyrosinase mạnh. Hợp chất mạnh nhất được tìm thấy là neorauflavane 8c thể hiện giá trị IC50 là 30 và 500 nM chống lại hoạt tính monophenolase và diphenolase của tyrosinase. Hơn nữa, so với axit kojic (13,2 lM), 8c 400-mạnh hơn gấp nhiều lần so với hoạt động mycophenolate của tyrosinase. Hợp chất mạnh thứ hai là isoflavone 8a được gerany hóa ức chế mycophenolate và diphenol với giá trị IC50 lần lượt là 2,9 và 128,2 lM, và được xác định là chất ức chế cạnh tranh và có thể đảo ngược. Ngoài ra, các hợp chất 8a và 8c làm giảm hiệu quả hàm lượng hắc tố trong các tế bào u ác tính B16 do a-MHS gây ra mà không ảnh hưởng đến khả năng sống của tế bào. Từ quan điểm cấu trúc, việc giảm chuỗi bên geranyl giúp cải thiện hoạt động ức chế tyrosinase.

chất tương tự resveratrol

Resveratrol (3,5,40 -trihydroxy-trans-stilbene, 9) một stilbenoid phân bố rộng rãi trong tự nhiên như trong nho, thể hiện hoạt tính ức chế men tyrosinase của nấm thông qua cơ chế ức chế loại Kcat (cơ chất tự sát)64. Phân tích in vitro trong các tế bào u ác tính ở chuột B16 được kích thích bằng a-MSH, resveratrol đã ức chế quá trình sản xuất hắc tố của tế bào thông qua việc ức chế các protein liên quan đến quá trình tạo hắc tố như tyrosinase, TRP-1, TRP-2 và phiên mã liên quan đến microphthalmia yếu tố (MITF)65 mà không có bất kỳ độc tính tế bào nào lên đến 200 lM.64 Tác dụng ức chế của resveratrol đã được xác nhận trong một mô hình in vivo sử dụng chuột lang màu nâu nhạt được chiếu xạ UVB. Trong nghiên cứu này, điều trị resveratrol với da lưng được chiếu tia UVB của chuột lang làm giảm rõ rệt tình trạng tăng sắc tố.

Gần đây, một loạt azo-resveratrol (13a–13e và 13 g) và azo-oxyresveratrol (13f) đã được báo cáo (Hình 6) 69. Trong số các hợp chất này, 13a và 13b thể hiện hoạt tính ức chế tyrosinase cao là 56,25 phần trăm và 72,75 phần trăm tại 50 lM, tương ứng là 69. Hợp chất 4-hydroxyphenyl được phát hiện là cần thiết để ức chế cao hơn và 3,5-dihydroxy phenyl hoặc 3,5-dimethoxy phenyl dẫn xuất cho thấy khả năng ức chế tyrosinase tốt hơn so với 2, 5-dẫn xuất phenyl dimethoxy. Đặc biệt, việc đưa nhóm hydroxyl hoặc methoxy vào gốc 4-hydroxyphenyl làm giảm hoặc giảm đáng kể sự ức chế tyrosinase của nấm. Trong số các hợp chất azo được tổng hợp, azo-resveratrol (13b) là chất ức chế tyrosinase của nấm mạnh nhất với giá trị IC50 là 36,28 lM. Kết quả chỉ ra rằng azo-resveratrol có giá trị Log p cao có thể vượt trội hơn resveratrol để phát triển các chất làm trắng và dược phẩm trong điều trị chứng tăng sắc tố da.

Dẫn xuất coumarin

Coumarin là một nhóm lớn các hợp chất benzopyrone có nguồn gốc tự nhiên và tổng hợp với các hoạt tính dược lý khác nhau70. Trong các nghiên cứu gần đây, một số coumarin đã được chứng minh là có tác dụng ức chế tyrosinase của nấm, bao gồm esculetin và umbelliferone với hoạt tính ức chế tyrosinase mạnh hơn71,72. Trong một nỗ lực không ngừng, Matos và cộng sự, đã chứng minh một loạt các hợp chất lai coumarin-resveratrol, 3-phenyl coumarin với nhóm thế hydroxyl hoặc alkoxy và bromo ở các vị trí khác nhau trong giàn giáo73 (Hình 7). Trong chuỗi, một hợp chất có một nguyên tử bromo và hai nhóm hydroxyl trong gốc 3-phenyl coumarin (14), được xác định là chất ức chế tốt nhất với giá trị IC50 là 215 lM. Hợp chất này là chất ức chế tyrosinase không cạnh tranh với giá trị Ki là 0,189 mM.

Trong một nghiên cứu khác, một loạt các chất tương tự umbelliferone đã được báo cáo về tác dụng ức chế tyrosinase74 của nấm. Cụ thể, các hợp chất 15a và 15b sở hữu giàn giáo 3,4-dihydroxy và 3,4,5-dihydroxy phenyl cho thấy các hoạt động ức chế mạnh hơn đối với hoạt động tyrosinase của nấm (Hình 7). Asthana và cộng sự. đã chứng minh một loạt hydroxy coumarin (16a–16d) 75 (Hình 7). Các nghiên cứu về SAR cho rằng vị trí của nhóm thế hydroxyl trên coumarin đóng vai trò ức chế enzym; các hợp chất với hydroxycoumarin thơm, 6-hydroxycoumarin (16c) và 7-hydroxycoumarin (16d), được coi là cơ chất yếu của enzym. Đặc biệt, 7-hydroxycoumarin ức chế mạnh nồng độ dopachrom trong khoảng 0.3 - 0.9 mM. Ở nồng độ 7-hydroxycoumarin tối đa, khả năng ức chế đạt tới 88 phần trăm . Các tác giả nhận thấy hiện tượng này là do sự ức chế cụ thể chuyển đổi L-tyrosine. Mặt khác, các hợp chất với pyrone hydroxyl hóa, 3-hydroxycoumarin (16a) và 4-hydroxycoumarin (16b) không phải là cơ chất của tyrosinase. 3-hydroxycoumarin (16a) được phát hiện là có tác dụng ức chế tyrosinase nhưng không ức chế hợp chất với 4-hydroxycoumarin (16b), cho thấy vòng pyrone không thể bị hydroxyl hóa bởi tyrosinase.

Gần đây, một loạt các diamit axit phosphonic đã được sàng lọc về hoạt tính ức chế tyrosinase của chúng76. Kết quả cho thấy nhóm thế gắn với C-5 và hóa học lập thể của hai trung tâm lập thể (C-5 và nguyên tử phốt pho) rất quan trọng đối với sự ức chế tyrosinase (17a–17d). Diastereomers với phenyl không được thay thế không cho thấy bất kỳ hoạt động ức chế nào đối với tyrosinase (17a và 17a0 ). Ngược lại, các hợp chất với phenyl được thế cho thấy nhiều tác dụng khác nhau đối với hoạt động của tyrosinase, ví dụ, hợp chất 17b với p-chlorophenyl (80.65% ức chế tyrosinase) ức chế vừa phải tyrosinase nhưng đồng phân không đối quang của nó 17b0 16 ức chế tyrosinase 0,5 phần trăm) không hoạt động. Trong một trường hợp khác, 17c (ức chế 58,54 phần trăm tyrosinase) và 17c0 chứa p-methyl phenyl (ức chế 61,80 phần trăm tyrosinase) thể hiện sự ức chế tyrosinase tốt. Hợp chất 17d bao gồm một đoạn 2-pyridinyl (ức chế 97,40 phần trăm tyrosinase) được phát hiện là chất ức chế tyrosinase mạnh nhất trong nghiên cứu trên.

Các chất ức chế có chức năng carbonyl b-phenyl-a,b-không bão hòa

Gần đây, đã có báo cáo rằng các dẫn xuất benzylidene hydantoin 18a, benzylidene pyrrolidine dione 18b và benzylidene thiazolidine-2,4-dione 18c (Hình 8(a)) làm chất ức chế tyrosinase tiềm năng và sử dụng các nghiên cứu in vivo về các hợp chất này đã được chứng minh là một chất làm trắng da hiệu quả77–80. Chúng thể hiện các hoạt động ức chế mạnh hơn axit kojic và arbutin. Hợp chất 18a được thiết kế bằng cách bắt chước cấu trúc hóa học của L-tyrosine và L-DOPA, chất nền tyrosinase. Các nghiên cứu SAR cho thấy rằng NH amide ở vị trí 1-của hydantoin 18a có thể hình thành liên kết hydro với axit amin tại vị trí hoạt động của tyrosinase. Hơn nữa, nhóm imido của 18a bắt chước nhóm axit cacboxylic của chất nền. Dựa trên nền tảng này, Kim et al. gần đây đã tổng hợp và đánh giá một loạt các chất tương tự thiohydantoin 5-(hydroxyl- hoặc alkoxy thay thế benzylidene) sở hữu các giàn giáo carbonyl b-phenyl-a,b-không bão hòa.81 Trong số đó, ba hợp chất, 19a–19c, thể hiện hoạt tính ức chế cao hơn axit kojic hoặc resveratrol (Hình 8(a)). Đặc biệt, 2,4-dihydroxybenzylidene-2-thiohydantoin 19c (IC50¼1,07 lM) được phát hiện là chất ức chế tốt nhất trong nghiên cứu này. Ngoài ra, 19c ức chế hoạt động tyrosinase của tế bào trong tế bào B16 mà không gây độc tế bào đáng kể.

Tiếp tục, (E)-2-benzoyl-3-(phenyl)acrylonitril được thế (các chất tương tự BPA) với khung b-phenyl-a,b-carbonyl không bão hòa tuyến tính đã được tổng hợp và đánh giá là chất ức chế tyrosinase tiềm năng82. Trong số đó, ba hợp chất 20a–20c ức chế hiệu quả hoạt động tyrosinase của nấm (Hình 8(a)). Đặc biệt, hợp chất 20c ức chế đáng kể quá trình sinh tổng hợp hắc tố và ức chế hoạt động tyrosinase nội bào trong tế bào B16 mà không ảnh hưởng đến khả năng sống của tế bào. Phân tích SAR cho thấy rằng tất cả các hợp chất hoạt động đều có nhóm hydroxy 4-trên vòng phenyl và sự thay thế Br ở vị trí 3-hoặc vị trí 3 và 5-được phát hiện có liên quan đến tyrosinase mạnh hoạt động ức chế.

Gần đây, cùng một nhóm nghiên cứu đã tiếp tục khám phá SAR của 3-(phenyl)acrylonitril được thế. Theo đó, một loạt các dẫn xuất (E)-2-xyanua-3-(phenyl)acrylamit được thay thế sở hữu giàn giáo carbonyl b-phenyl-a,b-không bão hòa tuyến tính cho thấy hoạt tính ức chế tyrosinase83 của nấm. Trong số các hợp chất, 21a và 21b có tác dụng ức chế men tyrosinase của nấm (Hình 8(a)). Đặc biệt, hợp chất 21a cho thấy hoạt động ức chế tuyệt vời. Trong các tế bào B16, 21a ức chế đáng kể hoạt động của tyrosinase theo cách phụ thuộc vào liều lượng mà không có bất kỳ ảnh hưởng nào của tác dụng gây độc tế bào. Từ quan điểm cấu trúc, một giàn giáo carbonyl "tuyến tính" b-phenyl-a,b-không bão hòa đóng vai trò thiết yếu trong việc thể hiện tác dụng chống tạo hắc tố thông qua ức chế trực tiếp enzyme tyrosinase.

0

Từ lâu, người ta đã biết rằng cinnamaldehyde có thể ức chế quá trình oxy hóa L-DOPA bởi tyrosinase84 của nấm. Gần đây, Cui et al. đã báo cáo một loạt các dẫn xuất thay thế a của các dẫn xuất cinnamaldehyde85. Các nghiên cứu về SAR cho thấy rằng các hợp chất a-bromocinnamaldehyde 22a, a-chlorocinnamaldehyde 22b, và a-methyl cinnamaldehyde 22c làm giảm hoạt tính của cả mycophenolate và diphenolase trên tyrosinase (Hình 8(a)). Giá trị IC50 của 22a–22c là 0.075, {{20}}.140 và 0,440 mM trên mycophenolate và 0,049, 0,110 và 0,450 mM trên diphenol tương ứng. Hơn nữa, có ý kiến ​​cho rằng dẫn xuất cinnamaldehyd thay thế a mạnh hơn so với cinnamaldehyd.

Gần đây, thio/barbiturate đã thu hút sự chú ý trong lĩnh vực chất ức chế tyrosinase86, do đơn vị cấu trúc hấp dẫn của chúng là khung b-phenyl-a,b-carbonyl không bão hòa chịu trách nhiệm cho chức năng ức chế tyrosinase. Trong tài liệu, một số 5-benzylidene (thio) barbiturat có nhóm thế hydroxyl ở vị trí 4-của vòng phenyl có hoạt tính ức chế tuyệt vời, ví dụ, 23a và 23b bị ức chế với giá trị IC50 là 13,98 và 14,49 lM, tương ứng87 (Hình 8(b)). Lấy cảm hứng từ công trình này, Chen và cộng sự, gần đây đã khám phá SAR của thio/barbiturate nhấn mạnh vị trí và số lượng nhóm thế hydroxyl đối với ảnh hưởng của hoạt động ức chế tyrosinase. Theo đó, một loạt các barbiturate 5-benzylidene(thio) được thay thế hydroxy- hoặc methoxy đã được báo cáo về tác dụng ức chế của chúng đối với hoạt động diphenol của tyrosinase88 của nấm. Kết quả cho thấy các hợp chất (23c–23 g) có hoạt tính ức chế tyrosinase mạnh so với axit kojic (IC50=18.25 lM). Đặc biệt, một hợp chất có 3,4-nhóm thế dihydroxy 23e được xác định là chất ức chế tốt nhất với giá trị IC50 là 1,52 lM. Các nghiên cứu về SAR cho thấy rằng barbiturate mạnh hơn thiobarbiturat và 3,4-nhóm dihydroxyl trên vòng phenyl đã cải thiện hiệu lực. Hơn nữa, những chất ức chế này đã được tìm thấy loại đảo ngược.

Để biết thêm thông tin: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501