GTPase nhỏ của các họ Rab và Arf: Cơ quan quản lý chính của hoạt động buôn bán nội bào trong quá trình thoái hóa thần kinhⅠ

Trừu tượng:

Các triphosphatase guanosine nhỏ (GTPase) của họ Rab và Arf là ​​những yếu tố điều chỉnh chính của sự hình thành túi và buôn bán màng. Vận chuyển qua màng đóng vai trò quan trọng trong hệ thần kinh trung ương. Về vấn đề này, các tế bào thần kinh đòi hỏi một dòng màng liên tục để phân phối chính xác các thụ thể, để có thành phần chính xác của protein và bào quan trong đuôi gai và sợi trục, để xuất bào/xuất bào liên tục của các túi tiếp hợp và loại bỏ các protein bị rối loạn chức năng. Do đó, không có gì ngạc nhiên khi Rab và Arf GTPase có liên quan đến các bệnh thoái hóa thần kinh như Alzheimer và Parkinson.

Click to cistanche tubulosa sản phẩm có tác dụng cải thiện trí nhớ

Cả hai bệnh lý đều có chung các đặc điểm như sự hiện diện của các tập hợp protein và/hoặc sự phân mảnh của bộ máy Golgi, các dấu hiệu đặc trưng có liên quan đến cả chức năng Rab và Arf GTPase. Bất chấp mối quan hệ của chúng với các rối loạn thoái hóa thần kinh, rất ít nghiên cứu tập trung vào vai trò của các GTPase này trong cơ chế bệnh sinh của thoái hóa thần kinh. Trong bài đánh giá này, chúng tôi tóm tắt tầm quan trọng của chúng đối với sự khởi phát và tiến triển của bệnh Alzheimer và Parkinson, cũng như sự xuất hiện của chúng như là mục tiêu điều trị tiềm năng cho sự thoái hóa thần kinh.

Từ khóa: Rab GTPase; Arf GTPase; GTPase nhỏ; bệnh mất trí nhớ; Parkinson; thoái hóa thần kinh; buôn bán màng trinh; mụn nước; chuyên chở

1. Giới thiệu

Các tế bào nhân chuẩn liên tục nhận thông tin từ môi trường ngoại bào bằng cách liên kết các yếu tố tăng trưởng, hormone, peptide và ion với các thụ thể cụ thể. Sự ràng buộc này kích hoạt việc truyền thông điệp thông qua các tầng tín hiệu trong tế bào chất để tạo ra phản ứng sinh học chính xác [1]. Một trong những yếu tố trung tâm chịu trách nhiệm phổ biến thông điệp này là các guanosine triphosphatase nhỏ (GTPase) của siêu họ Ras. Những GTPase nhỏ này tham gia vào các tầng tín hiệu kiểm soát một loạt các phản ứng của tế bào, chẳng hạn như tăng sinh, biệt hóa và chết theo chương trình [2,3]. Các GTPase nhỏ là các công tắc phân tử có thể được tìm thấy ở hai trạng thái: trạng thái không hoạt động trong đó GTPase nhỏ được liên kết với GDP và trạng thái hoạt động trong đó nó được liên kết với GTP. Quá trình mà GTPase thay đổi từ trạng thái không hoạt động sang trạng thái hoạt động được gọi là chu kỳ kích hoạt GTPase. Ba phân tử chính kiểm soát chu kỳ kích hoạt/hủy kích hoạt.

Các yếu tố trao đổi guanine (GEF) chịu trách nhiệm kích hoạt GTPase bằng cách hỗ trợ giải phóng GDP và ràng buộc của GTP. Ngược lại, các protein kích hoạt GTPase (GAP) chịu trách nhiệm cho việc vô hiệu hóa GTPase bằng cách tạo ra hoạt động GTPase nội tại dẫn đến quá trình thủy phân GTP. Cuối cùng, chất ức chế phân ly nucleotide guanine (GDIs) ngăn chặn sự phân ly của GDP khỏi GTPase, do đó duy trì GTPase ở trạng thái không hoạt động [4,5]. Ngoài ra, các GTPase nhỏ cũng có thể được điều chỉnh bằng các sửa đổi sau dịch mã cho phép chúng liên kết với các protein hoặc màng cụ thể. Do đó, chúng có thể bị farnesyl hóa, geranylgeranyl hóa hoặc palmitoyl hóa ở vùng đầu C và myristoyl hóa ở vùng đầu N của chúng [5,6]. Siêu họ Ras của các GTPase nhỏ được chia thành 5 họ: Ras, Rho, Rab, Arf và Ran [2,3]. Họ Ras chuyên kiểm soát sự phát triển và trao đổi chất của tế bào. Ngoài ra, GTPase họ Ras hợp tác với họ Rho để điều chỉnh chu kỳ tế bào, biểu hiện gen và biến đổi tế bào. Ngoài các chức năng đó, họ GTPase của Rho chịu trách nhiệm tổ chức khung tế bào actin, trong khi họ Rab và Arf kiểm soát lưu lượng nội bào của các túi và màng cũng như sự hình thành và vận chuyển nội bào của các túi tương ứng. Cuối cùng, các GTPase của họ Ran chịu trách nhiệm vận chuyển nhân tế bào chất [2,3,5,7].

Hầu hết các ngăn nội bào, chẳng hạn như nhân, ty thể hoặc bộ máy Golgi (GA), được ngăn cách bởi màng. Do đó, các tế bào nhân chuẩn yêu cầu các cơ chế cụ thể cho sự lưu thông giữa các bào quan này. Hơn nữa, sự vận chuyển màng phối hợp giữa các loại tế bào khác nhau là cần thiết trong các sinh vật đa bào [8]. Rab GTPase, họ lớn nhất của siêu họ Ras, là cơ quan quản lý chính của việc phân loại túi và buôn bán màng. Chúng có thể kiểm soát lưu lượng này bằng cách tương tác với các phân tử tác động như protein vỏ (COPI, COPII và clathrin), protein vận động (kinesin và dynein), phức hợp buộc (kháng nguyên endosome 1 sớm (EEA1), Golgins, exocyst và đồng hình phức hợp tổng hợp và phân loại protein (HOPS)) và SNAREs [8]. Ngược lại, Arf GTPase tham gia vào quá trình hình thành túi, đặc biệt là trong GA [9], nhưng chúng cũng có mặt trong màng sinh chất, nội nhũ và các giọt lipid [9]. Để điều chỉnh sự hình thành túi, giống như Rab, Arf GTPase tương tác với các phân tử tác động như protein vỏ và bộ điều hợp của chúng (COPI, Golgi-localized -ear chứa protein liên kết Arf (GGA) và Munc18-protein tương tác ( CÂY BẠC HÀ)). Do đó, họ Rab và Arf của GTPase điều chỉnh hệ thống nội màng (Hình 1).

Màng buôn bán đóng một vai trò quan trọng trong các tế bào thần kinh. Các tế bào thần kinh có một hình thái cụ thể đòi hỏi sự trao đổi qua màng liên tục giữa các sợi trục và sợi nhánh để duy trì chức năng của khớp thần kinh [8]. Điều này cho phép truyền qua khớp thần kinh, sự phân bố chính xác của các thụ thể màng, và thành phần cơ quan và protein chính xác trong sợi nhánh và sợi trục [8]. Chức năng của khớp thần kinh đòi hỏi một dòng màng liên tục, vì các túi khớp thần kinh liên tục bị xuất bào và nhiễm nội bào. Ngoài ra, các protein phải được vận chuyển giữa sợi trục, đuôi gai và thân tế bào để truyền thông báo tín hiệu hoặc bị suy giảm. Bên cạnh đó, sự vận chuyển ngược của các endosome và autophagosome muộn cho phép loại bỏ các protein bị rối loạn chức năng, điều này rất quan trọng đối với chức năng và sự sống sót của tế bào thần kinh chính xác. Do đó, buôn bán màng có liên quan đến tất cả các khía cạnh của chức năng thần kinh và rối loạn chức năng của nó có liên quan đến thoái hóa thần kinh [8].

Sự thoái hóa thần kinh bao gồm sự mất dần các tập hợp con cụ thể của tế bào thần kinh [10]. Các bệnh thoái hóa thần kinh chính là bệnh Alzheimer (AD) và bệnh Parkinson (PD). AD là dạng sa sút trí tuệ phổ biến nhất [11]. Nó được đặc trưng bởi sự mất dần các tế bào thần kinh dẫn đến mất trí nhớ và các chức năng nhận thức. Các dấu hiệu chính của bệnh là các mảng amyloid- (A ) ngoại bào và sự tích tụ nội bào của các đám rối sợi thần kinh (NFT), được hình thành bởi sự kết tụ pTau. Mặc dù đó là những đặc điểm cổ điển, nhưng bệnh lý phân tử của AD vẫn chưa được hiểu hoàn toàn. Một mặt, quá trình xử lý amyloidogen của protein tiền chất amyloid (APP) dẫn đến việc tạo ra các peptide A xảy ra trong các ngăn nội bào đòi hỏi phải buôn bán nội tiết. Trong các điều kiện sinh lý, APP được xử lý bởi -secretase (BACE1) trong các endosome sơ khai dương tính của Rab5-, tạo ra các đoạn đầu C phân tách ( -CTF). Những đoạn như vậy sau đó được xử lý trong endosome muộn hoặc mạng lưới Golgi xuyên (TGN) để tạo ra A peptide [12]. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của các GTPase này và buôn bán màng trong bệnh lý AD. Bên cạnh đó, nhiều gen liên quan đến buôn bán nội tiết có liên quan đến nguy cơ phát triển AD [12].

Ví dụ, một biểu hiện thấp của protein lắp ráp clathrin liên kết với phosphatidylinositol (PICALM) đã được mô tả trong AD, đóng vai trò quan trọng trong việc tiếp nhận, vận chuyển và giải phóng các peptide A [12,13]. Về PD, đây là bệnh thoái hóa thần kinh phổ biến thứ hai. Nó được đặc trưng bởi sự tích tụ của các thể Lewy, được hình thành bởi sự tổng hợp -synuclein ( -syn) và bởi sự thoái hóa có chọn lọc của các tế bào thần kinh dopaminergic của substantia nigra pars compacta [14]. Điều này dẫn đến khuyết tật trong các chuyển động, bao gồm run khi nghỉ ngơi và cứng cơ. Đột biến trong -syn, trong kinase giả định do PTEN gây ra (PINK1) và trong kinase lặp lại giàu leucine 2 (LRRK2) có liên quan đến nguy cơ phát triển PD [14]. Ngoài những đột biến này, đột biến trong Rab39B GTPase có liên quan đến sự phát triển của bệnh này [15]. Rab39B kiểm soát việc buôn bán tiểu đơn vị GlamA2 của thụ thể AMPA và nó được biểu hiện độc quyền trong tế bào thần kinh [15]. Hơn nữa, các GTPase khác nhau có liên quan đến các khiếm khuyết trong quá trình buôn bán màng xuất hiện do tích lũy -syn [15]. Do đó, giống như trong AD, các GTPase và buôn bán màng này có liên quan đến bệnh lý PD. Tóm lại, việc buôn bán màng nhỏ phụ thuộc vào GTPase đóng một vai trò quan trọng trong hệ thống thần kinh và sự rối loạn điều hòa của các quá trình như vậy có liên quan đến các bệnh thoái hóa thần kinh như AD và PD (Bảng 1). Kết quả là, theo cách tương tự như họ Ras và Rho [5], họ GTPase Rab và Arf đã nổi lên như mục tiêu điều trị cho các bệnh lý này.

tại sao cistanche có tác dụng bảo vệ thần kinh?

Cistanche là một cây thuốc truyền thống của Trung Quốc đã được sử dụng trong nhiều thế kỷ để điều trị các tình trạng sức khỏe khác nhau. Nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng cistanche có tác dụng bảo vệ thần kinh, có nghĩa là nó có thể giúp bảo vệ não và hệ thần kinh khỏi bị hư hại. Cistanche chứa một số hợp chất hoạt động, bao gồm echinacoside, phenylethanoid glycoside và acteoside, được cho là chịu trách nhiệm về tác dụng bảo vệ thần kinh của chúng. Các hợp chất này giúp giảm căng thẳng oxy hóa và viêm trong não, đây là hai yếu tố chính góp phần gây ra các bệnh thoái hóa thần kinh như Alzheimer và Parkinson. Ngoài ra, cistanche đã được chứng minh là giúp tăng cường hoạt động của các yếu tố tăng trưởng thần kinh, là những protein giúp điều chỉnh sự phát triển và tồn tại của các tế bào thần kinh trong não. Điều này có thể giúp ngăn chặn sự chết đi của tế bào thần kinh và thúc đẩy sự phát triển của tế bào thần kinh mới, giúp cải thiện chức năng nhận thức và giảm nguy cơ rối loạn thần kinh. Nhìn chung, tác dụng bảo vệ thần kinh của cistanche được cho là do khả năng giảm stress oxy hóa, viêm nhiễm, đồng thời thúc đẩy hoạt động của yếu tố tăng trưởng thần kinh trong não.

Người giới thiệu

1Berridge, MJ Canxi báo hiệu tu sửa và bệnh tật. hóa sinh. Sóc. Dịch. 2012, 40, 297–309. [CrossRef] [PubMed]

2. Bướu cổ, L.; Trapani, E.; Trabalzini, L.; Retta, SF Siêu họ Ras của GTPase nhỏ: Bí mật đã được mở khóa. Phương pháp Mol. sinh học. 2014, 1120, 1–18.

3. Bài hát, S.; Công, W.; Chu, S.; Shi, Y.; Đại, W.; Trương, H.; Vương, X.; Anh ấy, B.; Zhang, Q. Small GTPase: Cấu trúc, chức năng sinh học và tương tác của nó với các hạt nano. Châu Á J. Pharm. Khoa học. 2019, 14, 30–39. [CrossRef] [PubMed]

4. Toma-Fukai, S.; Shimizu, T. Những hiểu biết sâu sắc về cấu trúc đối với cơ chế điều chỉnh các GTPase nhỏ của GEF. Phân tử 2019, 24, 3308. [CrossRef] [PubMed]

5. Arrazola Sastre, A.; Luque Montoro, M.; Gálvez-Martín, P.; Lacerda, HM; Lucia, sáng; Llavero, F.; Zugaza, JL Các GTPase nhỏ của các họ Ras và Rho Bật/tắt các con đường truyền tín hiệu trong các bệnh thoái hóa thần kinh. quốc tế J. Mol. Khoa học. 2020, 21, 6312. [CrossRef]

6. Peurois, F.; Peyroche, G.; Cherfils, J. Liên kết ngoại vi GTPase nhỏ với màng: Các yếu tố quyết định phân tử và tổ chức siêu phân tử. hóa sinh. Sóc. Dịch. 2018, 47, 13–22. [Tham khảo chéo]

7. Llavero, F.; Arrazola Sastre, A.; Luque Montoro, M.; Martín, Thạc sĩ; Đấu trường, J.; Lucia, A.; Zugaza, JL GTPase nhỏ của siêu họ Ras và quy định glycogen phosphorylase trong tế bào T. GTPase nhỏ 2021, 12, 106–113. [CrossRef] [PubMed]

8. Kiral, Pháp; Kohr, FE; Tấn, EJ; Hiesinger, PR Rab GTPase và buôn bán màng trong thoái hóa thần kinh. Curr. sinh học. 2018, 28, R471–R486. [Tham khảo chéo]

9. Sztul, E.; Chen, P.-W.; Casanova, JE; Cherfils, J.; Dacks, JB; Lambright, DG; Lee, F.-JS; Randazzo, PA; Santy, LC; Schürmann, A.; et al. ARF GTPase và GEF và GAP của chúng: Các khái niệm và thách thức. mol. sinh học. Ô 2019, 30, 1249–1271. [Tham khảo chéo]

10. Gan, L.; Cookson, ÔNG; Petrucelli, L.; La Spada, AR Con đường hội tụ trong thoái hóa thần kinh, từ di truyền đến cơ chế. tự nhiên Thần kinh học. 2018, 21, 1300–1309. [Tham khảo chéo]

11. Soria Lopez, JA; González, HM; Léger, bệnh Alzheimer của GC. tayb. lâm sàng. thần kinh. 2019, 167, 231–255.

12. Xu, W.; Phương, F.; Đinh, J.; Wu, C. Rối loạn điều hòa các con đường nội tiết qua trung gian Rab5-trong bệnh Alzheimer. Giao thông 2018, 19, 253–262. [Tham khảo chéo]

13. Parikh, I.; Fardo, DW; Estus, S. Di truyền biểu hiện PICALM và bệnh Alzheimer. PLoS MỘT 2014, 9, e91242.

14. Dương, L.; Mao, K.; Yu, H.; Chen, J. Phản ứng viêm thần kinh và bệnh Parkinson: Cơ chế gây bệnh và mục tiêu điều trị. J. Dược phẩm miễn dịch thần kinh. 2020, 15, 830–837. [Tham khảo chéo]

15. Guadagno, NA; Progida, C. Rab GTPase: Chuyển sang bệnh ở người. Ô 2019, 8, 909. [CrossRef] [PubMed]

16. Mohamed, N.-V.; Desjardins, A.; Bài tiết của Leclerc, N. Tau có liên quan đến sự gia tăng động lực học của Golgi. PLoS ONE 2017, 12, e0178288. [Tham khảo chéo]

17. Coune, PG; Bensadoun, JC; Aebischer, P.; Schneider, BL Rab1A biểu hiện quá mức ngăn chặn sự phân mảnh của bộ máy Golgi và điều chỉnh một phần sự thiếu hụt động cơ trong mô hình chuột dựa trên Alpha-Synuclein của bệnh Parkinson. J. Bệnh Parkinson. 2011, 1, 373–387. [Tham khảo chéo]

18. Tomás, M.; Martínez-Alonso, E.; Martínez-Martínez, N.; Cara-Esteban, M.; Martínez-Menárguez, JA Sự phân mảnh của phức hợp Golgi của các tế bào thần kinh dopaminergic trong chất đen của con người: Những phát hiện tế bào học mới trong bệnh Parkinson. histol. histopathol. 2020, 36, 47–60.

Còn tiếp...

Alazne Arrazola Sastre 1,2, Miriam Luque Montoro 1 , Hadriano M. Lacerda 3 , Francisco Llavero 1,4,* và José L. Zugaza 1,2,5,*

1 Trung tâm Khoa học Thần kinh Achucarro xứ Basque, Công viên Khoa học của UPV/EHU, 48940 Leioa, Tây Ban Nha; alazne.arrazola@ehu.eus (AAS); miriamluquem@gmail.com (MLM)

2 Khoa Di truyền, Nhân học Vật lý và Sinh lý Động vật, Đại học Basque Country UPV/EHU, 48940 Leioa, Tây Ban Nha

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 Bệnh viện Viện nghiên cứu 12 de Octubre (i cộng với 12), 28041 Madrid, Tây Ban Nha

5 IKERBASQUE, Tổ chức Khoa học xứ Basque, 48013 Bilbao, Tây Ban Nha * Thư tín: fcollavero.imas12@h12o.es (FL); joseluis.zugaza@ehu.es (JLZ)