Các chất ức chế hiệu quả để điều trị ung thư và xơ hóa là gì? --- Phần 1

Liên hệ: emily.li@wecistanche.com

Các chất ức chế phân tử nhỏ của quá trình chuyển đổi trung mô biểu mô để điều trị ung thư và xơ hóa

Ya ‐ Long Feng¹| Dan ‐ Qian Chen¹| Nosratola D. Vaziri²| Yan Guo^1,3 |Ying ‐ Yong Zhao¹

trừu tượng

Khăn giấyxơ hóa vàung thưcả hai đều dẫn đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao trên toàn thế giới; do đó, các chiến lược điều trị hiệu quả là cần thiết cấp bách. Bởi vì sự kháng thuốc đã được báo cáo rộng rãi trong mô sợi vàung thư, phát triển một chiến lược để khám phá các mục tiêu mới để can thiệp bằng thuốc nhắm mục tiêu là cần thiết để điều trị hiệu quảxơ hóavàung thư. Mặc dù nhiều yếu tố dẫn đếnxơ hóavàung thư, phân tích sinh lý bệnh đã chứng minh rằng môxơ hóavà ung thư có chung một quá trìnhbiểu mô ‐ trung môchuyển tiếp (EMT). EMT có liên quan đến nhiều chất trung gian, bao gồm các yếu tố phiên mã (protein liên kết của ốc, kẽm và chất truyền tín hiệu và chất kích hoạt phiên mã 3), các con đường truyền tín hiệu (yếu tố tăng trưởng biến đổi‐ 1, protein RAC‐ serine / threonine ‐ kinase, Wnt, yếu tố nhân ‐ kappa B, thụ thể kích hoạt peroxisome, Notch và RAS), protein liên kết RNA (ESRP1 và ESRP2) và microRNA. Do đó, các loại thuốc nhắm mục tiêu EMT có thể là một liệu pháp đầy hứa hẹn chống lại cả haixơ hóavà các khối u. Một số lượng lớn các hợp chất được tổng hợp hoặc có nguồn gốc từ các sản phẩm tự nhiên và các dẫn xuất của chúng ngăn chặn EMT bằng cách nhắm mục tiêu các chất trung gian này trongxơ hóavà ung thư. Bằng cách nhắm mục tiêu vào EMT, các hợp chất này thể hiện tác dụng chống ung thư ở nhiều loại ung thư và một số trong số chúng cũng cho thấy tác dụng chống xơ sợi. Vì vậythuốc nhắm vào EMT không chỉ có cả thuốc chống xơ hóa vàchống ung thưtác dụng mà còn phát huy tác dụng điều trị hiệu quả trên đa cơ quanxơ hóa và ung thư, cung cấp liệu pháp hiệu quả chống lạixơ hóavàung thư. Tổng hợp lại, các kết quả được nêu bật trong bài tổng quan này cung cấp các khái niệm mới để khám phá các loại thuốc chống xơ hóa và kháng u mới.

TỪ KHÓA:ung thư, biểu mô ‐ trung môchuyển tiếp,xơ hóa, sản phẩm tự nhiên, phân tử nhỏ, yếu tố phiên mã, khối u

cistanche có thể điều trị xơ hóa và ung thư

1|GIỚI THIỆU

Khăn giấyxơ hóavàung thưlà hai nguyên nhân chính gây ra tỷ lệ mắc và tử vong cao ở người trên toàn thế giới. Mặc dù có nhiều liệu pháp điều trị ung thư, bao gồm hóa trị, phẫu thuật ung thư và xạ trị, nhưng cần phải có một chiến lược điều trị hiệu quả.1 Trong số các chiến lược điều trị này, hóa trị là công cụ chính để chữa các bệnh ung thư khác nhau. Tình trạng kháng điều trị của các thuốc chống ung thư, chẳng hạn như 5 ‐ fluorouracil, gemcitabine, gefitinib và trastuzumab, đã được quan sát thấy rộng rãi tại phòng khám.2 Tuy nhiên, do thiếu các loại thuốc điều trị hiệu quả, môxơ hóavẫn đe dọa sức khỏe con người. Mặc dù một số loại thuốc thể hiện tác dụng chống xơ hóa, bao gồm thuốc ức chế men chuyển, thuốc ức chế aldosterone, statin, thuốc chẹn thụ thể angiotensin II loại 1, thụ thể endothelin, ‐blockers, axit acetylsalicylic và chất ức chế ma trận metalloproteinase (MMP), nhưng không có thuốc nào được thiết kế đặc biệt để Mục tiêuxơ hóa, và các tác dụng phụ liên quan hạn chế việc sử dụng chúng trên lâm sàng để điều trịxơ hóa. 3-6 Do đó, các phương pháp điều trị chống xơ hóa và chống ung thư là vô cùng cấp thiết và các loại thuốc điều trị mới phải được thiết kế dựa trên các mục tiêu cụ thể góp phần vào sự tiến triển của xơ hóa và khối u.

Biểu mô ‐ trung môchuyển tiếp (EMT) là một quá trình biệt hóa giai đoạn cuối có thể đảo ngược trong đó các tế bào biểu mô loại bỏ các đặc tính của chúng và có được kiểu hình trung mô hơn.7 EMT là một quá trình cơ bản liên quan rộng rãi đến sự phát triển và tiến triển của các bệnh khác nhau, và chủ yếu có ba loại EMT8 (Hình 1). EMT loại I tham gia vào quá trình phát triển phôi và hình thành cơ quan. EMT loại II rất quan trọng để chữa lành vết thương vàxơ hóa. EMT loại III góp phần vào sự tiến triển và di căn của các khối u.9 Các nghiên cứu mở rộng cho thấy EMT góp phần sâu sắc vào việc sản xuất các nguyên bào sợi, là những tế bào chính sản xuất một lượng lớn collagen dẫn đến sự lắng đọng collagen trong quá trình phát triển củaxơ hóa.10 Ngoài ra, EMT làm tăng nhu động và xâm lấn trong các tế bào khối u có nguồn gốc từ biểu mô và thúc đẩy sự di căn của khối u. Vì vậy,xơ hóavà các khối u chia sẻ quá trình phổ biến của EMT và các loại thuốc nhắm mục tiêu cụ thể vào EMT có thể thể hiện cả tác dụng chống xơ hóa và chống khối u, điều này sẽ cung cấp một chiến lược hiệu quảchống lại xơ hóa và khối u.

Các phân tử nhỏ có lịch sử lâu dài hoạt động như thuốc điều trị tăng huyết áp, nhiễm trùng, suy tim, tiểu đường, hen suyễn, viêm mũi và khối u và bao gồm khoảng 75% các loại thuốc chống ung thư được FDA chấp thuận từ năm 1981 đến năm 2014.11 Gần đây, nhiều loại thuốc nhỏ các phân tử nhắm mục tiêu đến EMT và thể hiện hiệu quả điều trị tốt đối với việc làm chậm lại các mô tiến triểnxơ hóavà ung thư trong điều kiện thử nghiệm. 12-14 Ngoài ra, cần lưu ý rằng nhiều phân tử nhỏ, chẳng hạn như tivantinib, trametinib, sunitinib, nintedanib và binimetinib, đang trong quá trình thử nghiệm lâm sàng để điều trị khối u.2 Những trường hợp này cho thấy triển vọng đầy hứa hẹn để điều trị xơ hóa và ung thư, khuyến khích các nhà nghiên cứu tìm ra các loại thuốc phân tử nhỏ hiệu quả để điều trịxơ hóavàung thư.

Trong bài tổng quan này, chúng tôi mô tả một số yếu tố phiên mã quan trọng, con đường tín hiệu, protein liên kết RNA và microRNA (miRNA), và một số chất điều hòa mới góp phần vào EMT và trình bày thêm một số phân tử nhỏ có tác dụng điều trị chống lại EMT. Nhắm mục tiêu các chất trung gian này với các hợp chất này có thể là một chiến lược điều trị đầy hứa hẹn để điều trịxơ hóavàung thư.

2|KÍCH THÍCH NHỎ CHỐNG EMT

Một số bài tổng quan xuất sắc đã thảo luận kỹ về cơ chế của EMT.15 Tóm lại, các phân tích mô học và bệnh lý học cho thấy rằng các tế bào biểu mô hiện diện trong các lớp đơn bào hoặc nhiều lớp và thể hiện phân cực đáy đỉnh. Các tế bào biểu mô không chỉ tương tác với màng đáy bằng các nguyên phân mà còn liên lạc với nhau thông qua các điểm nối gian bào chuyên biệt, bao gồm các desmomes, các điểm nối chặt chẽ dưới lớp đệm, các mối nối dính và các mối nối khoảng cách rải rác. Những tương tác này giúp duy trì tính toàn vẹn và chức năng của biểu mô. Tuy nhiên, một số kích thích thúc đẩy EMT trong tình trạng bệnh lý. Trong quá trình EMT, các điểm nối tế bào biểu mô bị tiêu biến, và các tế bào biểu mô mất phân cực cơ bản đỉnh và thu được phân cực trước sau. Ngoài ra, cấu trúc tế bào được tổ chức lại, và biểu hiện E ‐ cadherin được thay thế bằng biểu hiện N ‐ cadherin, giúp tăng cường khả năng vận động và xâm lấn của tế bào. Trongxơ hóa, các tế bào giống trung mô biến đổi thành nguyên bào sợi, có thể được kích hoạt để sản xuất quá nhiều collagen và trong các khối u, các tế bào giống trung mô này di chuyển cùng với hệ tuần hoàn đến vị trí thứ cấp, nơi chúng hình thành khối u thứ cấp thông qua quá trình chuyển đổi biểu mô trung mô (MET ) .16 Cần lưu ý rằng môxơ hóavà các khối u chia sẻ quá trình chung của EMT, điều này cho thấy rằng nhắm mục tiêu EMT có thể là một chiến lược hiệu quả để điều trị cả haixơ hóavà các khối u (Hình 1). EMT được điều chỉnh bởi các chất trung gian khác nhau như yếu tố phiên mã, con đường tín hiệu, protein liên kết RNA và miRNA. Ngoài ra, có nhiều phân tử nhỏ thể hiện tác dụng điều trị hiệu quả trên môxơ hóavà khối u bằng cách ức chế EMT thông qua việc nhắm mục tiêu các chất trung gian này.

2.1|Ức chế các yếu tố phiên mã bởi các phân tử nhỏ

Các yếu tố phiên mã như Snail, Twist, hộp homeobox liên kết kẽm (ZEB), và bộ chuyển đổi tín hiệu và chất kích hoạt phiên mã 3 (STAT3) được kích hoạt sớm và đóng vai trò trung tâm trong EMT. Chúng không chỉ kìm hãm kiểu hình biểu mô mà còn kích hoạt kiểu hình trung mô riêng lẻ hoặc bằng cách hợp tác với các yếu tố phiên mã khác. Do đó, ức chế sự hoạt hóa của các yếu tố phiên mã có thể là một cách hiệu quả để ngăn chặn EMT để điều trịxơ hóavà các khối u. Thật vậy, nhiều hợp chất can thiệp đáng kể vàoxơ hóavà khối u bằng cách ngăn chặn sự hoạt hóa của các yếu tố phiên mã.

2.1.1|Yếu tố phiên mã của ốc sên

Snail là một chất kìm hãm phiên mã ngón tay kẽm bao gồm ba đồng dạng, Snail1, Snail2 và Snail3. Trong số đó, Snail1 và Snail2 được kích hoạt trong EMT trong quá trình phát triển, xơ hóa vàung thư. Sự điều chỉnh củaSnail1 được tìm thấy trong nhiều loại khác nhau củaung thưchẳng hạn như dạ dày, đại trực tràng và tuyến tiền liệtung thư. 17-19 Ngoài ra, sự biểu hiện quá mức của Snail1 đã tăng cường khả năng vận động và sự xâm lấn của các tế bào ung thư tuyến tiền liệt, và sự im lặng của Snail đã ngăn chặn sự kết dính, di chuyển và xâm lấn của các tế bào Hep ‐ 2.19 Nghiên cứu sâu hơn cho thấy rằng sự đánh bại của Ốc sên ngăn chặn EMT, đi kèm với sự điều hòa giảm biểu hiện của MMP ‐ 2, MMP ‐ 9, vimentin, N ‐ cadherin và fibronectin.19 Hơn nữa, biểu hiện của ốc sên đã được chứng minh ở các giai đoạn khác nhau của thậnxơ hóa, và sự tái hoạt hóa xơ hóa thận do Snail gây ra20 (Hình 2). Hơn nữa, yếu tố gây thiếu oxy 1 (HIF ‐ 1) làm trung gian EMT bằng cách điều chỉnh Snail và con đường tín hiệu ‐catenin trong bệnh xơ phổi sớm do paraquat gây ra.21 Dựa trên những phát hiện này, người ta cho rằng Snail đóng một vai trò quan trọng trong EMT trong thời gianxơ hóa và ung thư, và sự ức chế có mục tiêu biểu hiện của Snail có thể là một liệu pháp hiệu quả để điều trịxơ hóavà các khối u.

Metformin là thuốc đầu tay để điều trị bệnh đái tháo đường týp II đã cho thấy hiệu quả điều trị trên nhiềubệnh ung thư. Nghiên cứu sâu hơn cho thấy metformin làm tăng sự biểu hiện của E ‐ cadherin, miR ‐ 200a, miR ‐ 200c, andmiR ‐ 429 và làm giảm sự biểu hiện của miR ‐ 34a, vimentin, Snail1 và ZEB1 trong yếu tố tăng trưởng biến đổi‐ (TGF‐) ‐ được chỉ định EMT trong đại trực tràngung thưdòng tế bào SW480 và HCT ‐ 116 (Bảng 1) .57 Ngoài ra, một số hợp chất có nguồn gốc từ các sản phẩm tự nhiên cũng cho thấy sự can thiệp đáng kể vàoxơ hóavà khối u bằng cách nhắm mục tiêu Ốc sên (Bảng 1). Toosendanin, một triterpenoid được phân lập từ Melia toosendan Sieb. et Zucc (họ Meliaceae), được sử dụng để ngăn ngừa và kiểm soát dịch hại nông nghiệp.97 Gần đây, báo cáo rằng toosendanin ức chế đáng kể EMT gây ra TNF‐ 1 trong phổiung thưtế bào thông qua con đường kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào (ERK) / Snail và ức chế EMT và sự phát triển khối u trong ung thư tuyến tụy bằng cách vô hiệu hóa RAC‐ serine / threonine ‐ protein kinase (Akt) / đích cơ học của con đường rapamycin (mTOR) (Hình 2) , điều này cho thấy rằng toosendanin là một tác nhân dược lý đầy hứa hẹn để điều trị ung thư. 22,23 Một nghiên cứu gần đây cho thấy rằng tham chiếu đã tăng cường độ nhạy cảm với oxaliplatin bằng cách ức chế EMT qua con đường Snail.19 Ngoài ra, penicillin là một hợp chất diterpenoid chính được chiết xuất từ ​​Rabdosia rubescens (Hemsl.) Hara cho thấy hiệu quả điều trị trên EMT do TNF‐ gây ra và sự di căn của ung thư đại trực tràng bằng cách nhắm mục tiêu vào con đường Akt / glycogen synthase kinase ‐ 3 (GSK3) / Snail31 (Hình 2). Hơn nữa, axit ferulic là một thành phần hoạt tính sinh học có nguồn gốc từ Ligusticum chuanxiong Hort ức chế EMT do TGF‐ 1 gây ra bằng cách ức chế con đường truyền tín hiệu kinase / Snail liên kết Smad / Tích phân trong đường tế bào biểu mô ống gần thận (NRK ‐ 52E), cho thấy rằng ferulic axit có thể là một mạnhxơ hóađối kháng.

2.1.2|Các yếu tố phiên mã ZEB

Hai thành viên gia đình ZEB, ZEB1 và ​​ZEB2, là những chất ức chế phiên mã có liên quan đến sự tăng sinh, di cư, xâm nhập và apoptosis của tế bào. Các nghiên cứu mở rộng đã xác nhận rằng ZEB1 được điều chỉnh trong EMT và đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của các khối u và xơ hóa. ung thư biểu mô tế bào bằng cách giảm điều hòa ZEB1 và ​​ZEB2.101 Hơn nữa, biểu hiện không đồng nhất của ZEB1 gây ra bởi EMT đóng một vai trò quan trọng trong việc di căn thông qua việc điều chỉnh miR ‐ 200c.102 Ngoài ra, miR ‐ 302a ‐ 3pexerted có vai trò bảo vệ thông qua việc ức chế ZEB1 và EMT ở bệnh nhân tiểu đườngbệnh thận.103 Những kết quả này cho thấy rằng các chất trung gian khác nhau đóng góp vào EMT thông qua con đường tín hiệu ZEB, cho thấy rằng ZEB là một mục tiêu đầy hứa hẹn để điều trịxơ hóavà các khối u.

Decitabine là một loại thuốc được sử dụng để điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy ức chế EMT bằng cách điều chỉnh con đường tín hiệu miR-200 / ZEB trong ung thư phổi không tế bào nhỏ tế bào PC9.58 Ngoài ra, một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn Ib / II cho thấy rằng decitabine liều thấp nâng cao hiệu quả của liệu pháp miễn dịch ở bệnh nhân ung thư đường tiêu hóa tái phát / kháng thuốc, làm cho nó trở thành một liệu pháp hấp dẫn đối với các bệnh ung thư.

Silibinin, một thành phần hoạt tính sinh học từ cây Silybum marianum (L.) Gaertn., Thể hiện đặc tính chống ung thư trong nhiều loại ung thư, chẳng hạn như ung thư bàng quang và phổi (Bảng 1). Các nghiên cứu gần đây cho thấy silibinin đảo ngược EMT bằng cách ức chế sự biểu hiện của ZEB1, vimentin và MMP-2 cũng như sự chuyển hóa ‐catenin trong di căn ung thư bàng quang.39 Hơn nữa, điều trị kết hợp silibinin với trichostatin A (một chất ức chế histone deacetylases ) hoặc decitabine ức chế EMT trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ.105 Những nghiên cứu này cho thấy silibinin là một ứng cử viên quan trọng thuốc chống ung thư. Honokiol được chiết xuất từ ​​nón hạt của Magnolia grandiflora L. và cho thấy có tác dụng điều trị đối với các bệnh ung thư khác nhau. Honokiol ức chế hiệu quả EMT trong ung thư vú thông qua trục STAT3 / ZEB1 / E ‐ cadherin (Hình 2) và đảo ngược EMT trong ung thư biểu mô tế bào thận thông qua miR ‐ 141 / ZEB2 (Bảng 1).

2.1.3|STAT3STAT3

một thành viên của họ protein STAT có thể được phosphoryl hóa như một yếu tố phiên mã và đóng một vai trò quan trọng trong các quá trình tế bào khác nhau, bao gồm tăng trưởng tế bào, quá trình chết và biệt hóa. Tình trạng thiếu oxy là chất trung gian chính gây ra EMT trong quá trình khởi phát và di căn của khối u, và STAT3 thúc đẩy biểu hiện HIF-1 để gây ra EMT bằng cách liên kết với chất khởi động của HIF-1. Ngoài ra, STAT3 được xác định là một chất điều hòa tích cực làm trầm trọng thêm TGF‐ 1 ‐ gây ra EMT.106 Đặc biệt, con đường tín hiệu JAK2 / STAT3 có ảnh hưởng đáng kể đến EMT trong nhiều bệnh ung thư.107.108 Ngoài ra, STAT3 còn hợp tác với các yếu tố phiên mã khác thúc đẩy EMT, chẳng hạn như Twist và ZEB1.109 Ví dụ, sự biểu hiện của p ‐ STAT3 (Tyr ‐ 705) và ZEB1 có liên quan tích cực với di căn và chúng hợp tác tăng cường EMT trong ung thư biểu mô đại trực tràng.110 Hơn nữa, STAT3 được điều chỉnh trong TGF‐ EMT gây ra 1 ‐ trong quá trình thậnxơ hóa, ngụ ý rằng STAT3 là một mục tiêu sáng tạo để ngăn ngừa xơ hóa.111 Hơn nữa, có nhiều chất trung gian gây ra EMT thông qua việc kích hoạtSTAT3, chẳng hạn như Pin1, HOXB8, miR ‐ 30d và IL ‐ 6.

Sepantronium bromide là một chất ức chế Survivin có đặc tính chống ung thư ở nhiều loại ung thư. Một nghiên cứu gần đây tiết lộ rằng sepantronium bromide làm giảm sự xâm nhập của u nguyên bào thần kinh đệm gây ra bởi bức xạ và đảo ngược EMT bằng cách nhắm mục tiêu STAT3.

Tanshinone IIA là một thành phần hoạt tính sinh học chính từ loại thảo mộc y học nổi tiếng Salvia miltiorrhiza đã được báo cáo là làm giảm sự gia tăng của các tế bào ung thư bàng quang (Bảng 1). Nghiên cứu sâu hơn cho thấy tanshinoneIIA ức chế EMT trong các tế bào ung thư bàng quang thông qua sự điều chỉnh của con đường tín hiệu STAT3 ‐ CCL2.32 Ngoài ra, tanshinone IIA ngăn chặn EMT bằng cách điều chỉnh con đường TGF‐ / Smad trong phúc mạcxơ hóa.116 Từ những dữ liệu này, người ta gợi ý rằng các hợp chất nhắm vào EMT có thể có cả đặc tính chống xơ hóa và chống ung thư. Ngoài ra, polyphyllin I, một saponin steroid có nguồn gốc từ Paris polyphylla, đã cho thấy đặc tính chống viêm và chống ung thư. Người ta cho rằng polyphyllin I, đã đảo ngược EMT bằng cách điều chỉnh con đường IL-6 / STAT3, được dùng như một giải pháp mới để chinh phục tình trạng kháng EGFR-TKI trong ung thư phổi không tế bào nhỏ 82 (Hình 2). Do đó, điều trị kết hợp với polyphyllin I và erlotinib là một liệu pháp đầy hứa hẹn cho bệnh nhân ung thư phổi để tăng cường hiệu quả của thuốc và giảm kháng thuốc.82 Hợp chất khác, quercetin, là một flavonoid phân bố rộng rãi trong trái cây, rau và đồ uống có tác dụng chống oxy hóa. đặc tính chống viêm và chống ung thư. Quercetin đã đảo ngược EMT gây ra IL-6 trong tế bào ung thư tuyến tụy thông qua STAT3.44 Về tổng thể, dữ liệu chỉ ra rằng việc sử dụng các hợp chất nhắm mục tiêu STAT3 có thể là một cách tiếp cận hiệu quả để chữa bệnhxơ hóa và ung thư.

2.2|Nhắm mục tiêu các con đường tín hiệu chống lại EMT bằng các phân tử nhỏ

Nhiều con đường tín hiệu, chẳng hạn như TGF‐ 1, yếu tố hạt nhân ‐ κB (NF ‐ κB), Wnt, Akt, thụ thể kích hoạt peroxisome tăng sinh (PPAR), và con đường Notch, và hệ thống renin-angiotensin (RAS) góp phần vào EMT. Nhắm mục tiêu các con đường tín hiệu này có thể có hiệu quả để điều trịxơ hóavà khối u, và nhiều phân tử nhỏ nhắm mục tiêu vào các con đường tín hiệu này đảo ngược EMT trongxơ hóavà các khối u.

2.2.1|Đường dẫn tín hiệu TGF‐ 1

TGF‐ 1 đóng một vai trò quan trọng trong các chức năng tế bào khác nhau, bao gồm tăng trưởng, tăng sinh, biệt hóa và apoptosis của tế bào, và được coi là chất trung gian chính trong EMT trong quá trình hình thành khối u vàxơ hóa.117 Nhiều thành phần góp phần vào EMT thông qua con đường tín hiệu TGF‐ 1, cho thấy rằng sự ức chế con đường tín hiệuTGF‐ 1 có thể có hiệu quả trong điều trị ung thư vàxơ hóa. Một số đánh giá xuất sắc đã thảo luận về vai trò của con đường tín hiệu TGF‐ 1 trong các khối u vàxơ hóaTốt.117,118 Ở đây, chúng tôi trình bày một số phân tử nhỏ quan trọng ngăn chặn EMT trong các khối u và xơ hóa bằng cách nhắm mục tiêu vào con đường tín hiệu TGF‐ 1 (Bảng 1).

Galunisertib, còn được gọi là LY2109761, là một chất ức chế kinase thụ thể TGF‐ có tác dụng điều chỉnh cụ thể sự phosphoryl hóa của Smad2 và sự biểu hiện E-cadherin được điều chỉnh trong các dòng tế bào ung thư biểu mô tế bào gan ở người được nuôi cấy, ngụ ý rằng nó có thể ngăn chặn EMT.119 Galunisertib hiện đang trong lâm sàng thử nghiệm ở bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm, ung thư tuyến tụy và ung thư biểu mô tế bào gan.62 Nobiletin là một hợp chất flavonoid được phân lập từ Citrus depressa ngăn chặn EMT bằng cách đối kháng với con đường tín hiệu TGF‐ 1 / Smad trong các tế bào ung thư phổi không phải tế bào nhỏ ở người.42 Ngoài ra , oridonin là một diterpenoid từ Rabdosia rubescens (Hemsl.) Hara ức chế EMT thông qua việc ngăn chặn TGF‐ 1 / Smad2 / 3 trong u xương. tạo sợi ở chuột db / db có biểu hiện bệnh thận do đái tháo đường đáng kể.63 Hơn nữa, oxymatrine, một alkaloid có hoạt tính sinh học từ Sophora japonica L., làm giảm EMT gây ra bởi hig h glucose bằng cách ức chế con đường tín hiệu TGF‐ 1 / Smad trong các tế bào NRK-52E, cho thấy rằng oxymatrine có thể là một tác nhân điều trị bệnh thận do đái tháo đường.64 Isoviolanthin, một flavonoid được phân lập từ Dendrobium officinale Kimura et Migo, ức chế TGF‐ 1 gây ra EMT thông qua ức chế các con đường tín hiệu TGF‐ 1 / Smad và phosphatidylinositol 3 ‐ kinase (PI3K) / Akt / mTOR trong tế bào ung thư biểu mô tế bào gan.46 Ngoài ra, vitamin D, một chất ức chế EMT được biết đến nhiều, đã ức chế EMT bằng cách điều chỉnh tiêu cực TGF‐ 1 con đường tín hiệu trong các tế bào biểu mô phế quản của con người và MART-10 (một chất tương tự vitamin D) đã ngăn chặn sự di căn thông qua điều hòa EMT trong các tế bào ung thư tuyến tụy.

2.2.2|Đường truyền tín hiệu NF ‐ κB

Con đường tín hiệu NF ‐ κB liên quan rộng rãi đến nhiều hoạt động của tế bào, chẳng hạn như tăng sinh tế bào, quá trình apoptosis, xâm lấn và viêm. NF ‐ κB đóng một vai trò quan trọng trong quá trình viêm môxơ hóa, và ức chế NF ‐ κ Hoạt tính làm giảm viêm và tăng cường phục hồi từ quá trình xơ hóa gan do CCl4 gây ra.121 Ngoài ra, NF ‐ Kiểm soát quá trình viêm, apoptosis, tăng trưởng, di cư và xâm lấn của tế bào ung thư. 22,123 Gần đây, người ta đã tìm thấy chất trung gian của Phiên mã RNA polymerase II, tiểu đơn vị 28 (MED28) đã điều chế EMT thông qua các tế bào ung thư vú vô nhân NF ‐ κB, điều này cho thấy rằng con đường tín hiệu NF ‐ κB cũng đóng một vai trò quan trọng trong quá trình EMT.124 Do đó, nhắm mục tiêu đến tín hiệu NF ‐ κB con đường có thể là một lựa chọn tốt để điều trị xơ hóa và khối u.

Osthole, một thành phần chủ yếu trong Cnidium monnieri (L.) Cuss. thể hiện các hoạt động sinh học khác nhau bao gồm tác dụng bảo vệ thần kinh, tạo xương, bảo vệ tim mạch, điều hòa miễn dịch, bảo vệ gan và kháng khuẩn. Osthole đã được tìm thấy để ngăn chặn EMT gây ra TGF‐ 1, sự kết dính, di chuyển và xâm nhập bằng cách bất hoạt các con đường NF ‐ κB / Snail trong tế bào A549 (Bảng 1) .92 Ngoài ra, ostiole cũng làm suy giảm insulin giống như yếu tố tăng trưởng‐ 1 ‐ gây ra EMT bởi con đường PI3K / Akt và yếu tố tăng trưởng tế bào gan ức chế gây ra EMT thông qua con đường c ‐ Met / Akt / mTOR trong tế bào ung thư não người.125 Pterostilbene là một stilbene có chứa quả việt quất có hiệu quả ngăn chặn EMT trong cuống ung thư vú tế bào bởi mạch NF ‐ κB / miR ‐ 488.90 Hơn nữa, pterostilbene điều chỉnh âm tính EMT và ức chế sự di căn của ung thư vú ba âm tính thông qua việc gây ra sự biểu hiện của miR ‐ 205.

Hạch nấm của khoai tây chiên Polyporus umbellatus (Pers.) Được sử dụng rộng rãi để thúc đẩy đi tiểu và ngăn ngừa ẩm ướt.127 Các nghiên cứu trước đây của chúng tôi đã chứng minh một cách có hệ thống rằng địa hình ergosta ‐ 4,6,8 (14), 22 ‐ địa hình ‐ 3 ‐ một (ergone) được phân lập từ Polyporus khoai tây chiên umbellatus (Pers.) cho thấy tác dụng kháng u, lợi tiểu và tái tạo đáng kể. 128-135 Nghiên cứu gần đây của chúng tôi đã chứng minh rằng sự biểu hiện ‐SMA và tín hiệu NF B bị ức chế ở 5/6 con chuột bị tắc nghẽn niệu quản một bên và thận (Hình 2 và Bảng 1).

2.2.3|Đường dẫn tín hiệu không

Con đường tín hiệu Wnt là một chuỗi tín hiệu phát triển được bảo tồn về mặt tiến hóa, đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh sự phát triển cơ quan và cân bằng nội môi của mô. Lặp lại giàu leucine chứa thụ thể 5 liên kết với protein G (LGR5) là một dấu hiệu chức năng mới trong tế bào gốc u thần kinh đệm thúc đẩy EMT bằng cách kích hoạt con đường truyền tín hiệu Wnt / ‐catenin.138 Hộp 8 nhóm có tính di động cao điều chỉnh gốc ung thư Các đặc tính giống và cisplatin ‐ gây ra EMT bằng con đường tín hiệu Wnt / ‐catenin trong ung thư biểu mô tế bào vảy ở lưỡi.139 Ngoài ra, các tế bào mô đệm trung mô tủy xương ức chế EMT bằng cách ức chế con đường truyền tín hiệu Wnt / ‐catenin trong phổi do silicaxơ hóa.140 Nghiên cứu trước đây của chúng tôi cho thấy sự hoạt hóa của con đường tín hiệu Wnt / ‐catenin chuẩn cùng với sự điều hòa biểu hiện protein tiền viêm và pro-oxy hóa trong đường truyền tín hiệu NF-κB và điều hòa giảm đường truyền tín hiệu Nrf2 chống viêm ở bệnh nhân mãn tính bệnh thận so với con đường tín hiệu Nrf2 ở nhóm chứng khỏe mạnh.

Nhiều hợp chất ức chế con đường tín hiệu Wnt và những hợp chất này có thể ngăn chặn EMT trongung thưvàxơ hóa(Bảng 1) .142 FH535, một chất ức chế ‐catenin / Tcf, không chỉ làm tăng độ nhạy vô tuyến mà còn ức chế EMTin dòng tế bào ung thư thực quản KYSE ‐ 150R, chỉ ra rằng các chất ức chế con đường truyền tín hiệu Wnt có thể là chất chống ung thư hiệu quả với tiềm năng trở thành thuốc chống ung thư.65 Ngoài ra, có báo cáo rằng FH535 làm giảm bớt nhiều loại ung thư, bao gồm ung thư đại trực tràng, ung thư dạ dày và ung thư biểu mô tế bào gan. 143-145 Isoquercitrin, một flavonoid hoạt tính sinh học từ Bidens bipinnata L., bị ức chế con đường tín hiệu theWnt / ‐catenin và yếu tố tăng trưởng tế bào gan / yếu tố phân tán ‐ gây ra EMT trong tế bào NBT-II.146 Ngoài ra, salinomycin trước đây đã được sử dụng như một loại kháng sinh và cũng cho thấy hoạt động chống ung thư đáng kể bằng cách ức chế EMT. 95,147,148 Salinomycin ‐ ức chế EMT bởi ngăn chặn con đường tín hiệu Wnt / ‐catenin trong các tế bào ung thư buồng trứng biểu mô, chỉ ra rằng các phân tử nhỏ nhắm mục tiêu đến con đường tín hiệu Wnt / ‐catenin có thể có đặc tính của ticancer bằng cách đảo ngược EMT.95 Poria cocos (họ Polyporaceae) là một loại nấm nổi tiếng có tác dụng điều trị hiệu quả đối vớicải thiện chức năng thậntại phòng khám.149.150 Các nghiên cứu trước đây của chúng tôi đã xác nhận rằng chất chiết xuất từ ​​lớp bề mặt của cây dừa cạn Poria cho thấy tác dụng chống tăng lipid máu, lợi tiểu và cải thiện đáng kể. 151-158 Gần đây, nhóm của chúng tôi đã phân lập được hơn 90 hợp chất triterpenoid từ lớp bề mặt của cây dừa cạn Poria , một số trong số đó thể hiện đặc tính chống xơ hóa đáng kể. 159-161 Các triterpenoit mới, bao gồm axit poricoicZC, axit tuần hoàn ZD và axit tuần hoàn ZE, đã điều chỉnh giảm đáng kể sự biểu hiện của Wnt1, ‐catenin hoạt động, Snail, Twist, MMP ‐ 7, PAI ‐1 và FSP1 ở tế bào HK ‐ 2 do TGF‐ 1 và angiotensin II gây ra và chuột bị tắc niệu quản một bên29 (Hình 2 và Bảng 1). Hơn nữa, triterpenoids mới, bao gồm axit poricoic ZG và poricoicacid ZH, cải thiện thậnxơ hóabằng cách nhắm mục tiêu sự phosphoryl hóa tín hiệu Smad3 và con đường tín hiệu Wnt / ‐catenin162 (Hình 2 và Bảng 1).

Alismatis rhizome (AR), thân rễ khô của Alisma Orientale (Sam.) Julep có tác dụng lợi tiểu, hạ lipid máu và tái tạo163 cũng đã được xác nhận bởi các nghiên cứu trước đây của chúng tôi. 164-167 Nghiên cứu gần đây của chúng tôi đã chứng minh rằng triterpenoid là thành phần chính của AR, 30 và nghiên cứu sâu hơn cho thấy rằng triterpenoid 25 ‐ O ‐ F metyl hóa mới bốn vòng đã ức chế EMT bằng cách ngăn chặn con đường tín hiệu Wnt / ‐catenin cũng như sự phosphoryl hóa tín hiệu Smad3 trong cả tế bào NRK ‐ 52E và NRK ‐ 49F30 (Hình 2 và Bảng 1). Ngoài ra, người ta cũng quan sát thấy rằng sự tích tụ chất nền ngoại bào đã bị ức chế trong tế bào HK ‐ 2 và tổn thương tế bào podocyte giảm độc lực bằng cách ức chế sự hoạt hóa của con đường tín hiệu Wnt / ‐catenin gây ra bởi angiotensin II.81. Kết hợp với nhau, những dữ liệu này chỉ ra rằng triterpenoid và steroid tứ vòng. các hợp chất cho thấy các đặc tính chống xơ sợi đáng kể trongxơ hóa thận.