Thuốc ức chế chất đồng vận chuyển natri Glucose{0}}: Chú ý đến tác dụng có lợi đối với kết quả lâm sàng ngoài bệnh tiểu đường

Tóm tắt: Phân tử chất vận chuyển natri glucose loại 2 (SGLT2) được tìm thấy trongống lượn gần của thận, và có lẽ ở não hoặc ruột, nhưng hiếm khi ở bất kỳ mô nào khác. Tuy nhiên, chất ức chế của chúng, nhằm mục đích cải thiệnbồi thường bệnh tiểu đường, có nhiều tác dụng hữu ích hơn. Chúng cải thiện kết quả về thận và tim mạch vàgiảm tỷ lệ tử vong. Những lợi ích này không chỉ giới hạn ởbệnh nhân tiểu đườngnhưng cũng được tìm thấy ởngười không mắc bệnh tiểu đường. Cáccon đường sinh lý bệnhCơ sở cho sự thành công của điều trị đã được nghiên cứu trong cả nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm. Đã cónhiều đánh giá xuất sắc, nhưng những điều này hầu hết chỉ giới hạn ở những khía cạnh kiến ​​thức hạn chế. Tổng quan này nhằm mục đích tóm tắt các bằng chứng thực nghiệm và lâm sàng đã biết về tác dụng của thuốc ức chế SGLT2 đối vớicác cơ quan riêng lẻ(thận, tim, gan, v.v.), cũng như những thay đổi mang tính hệ thống dẫn đến sự cải thiện kết quả lâm sàng.

Từ khóa:SGLT2; chất ức chế SGLT2; bệnh tiểu đường;bệnh thận mãn tính; suy tim

MẤT BAO LÂU ĐỂ CISTANCHE CÓ HIỆU QUẢ CHO BỆNH NHÂN BỆNH THẬN?

1. Giới thiệu

Các bác sĩ được đào tạo vào cuối thế kỷ trước đã được sử dụng để đánh giá mức độ bù đắp của bệnh tiểu đường bằng sự hiện diện hay vắng mặt của glucose niệu. Họ có thể xem xét việc cải thiện sự bù đắp bằng cách tăng bài tiết glucose qua nước tiểu được coi là rất gây tranh cãi. Tuy nhiên,chất vận chuyển natri-glucose loại 2(SGLT2) chất ức chế không chỉ gây ra glucos niệu và cải thiện khả năng bù đắp cho bệnh tiểu đường mà còn làm giảm nguy cơ tiến triển bệnh thận mãn tính (CKD) [1–3], giảm nguy cơ biến cố tim mạch [3–7] và thậm chí làm giảm mọi nguyên nhân tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân được điều trị [2,4,6,8]. Thông tin khó hiểu nhất là chúng cũng có những tác dụng này ở những người không mắc bệnh tiểu đường [4,9], ngay cả khi tỷ lệ tử vong không giảm, như đã được chỉ ra trong một phân tích tổng hợp gần đây [10]. Sau nhiều năm nghiên cứu tiêu cực với các loại thuốc khác, đây là một kết quả rất đáng hài lòng.

Ở một mức độ nào đó, điều này giống với tác động của thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACEI). Tuy nhiên, người ta biết rằng hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) hoặc các bộ phận của nó được tìm thấy khắp cơ thể [11]. Không khó hiểu khi ACEI sẽ có tác dụng khác hơn là chỉ đơn thuần làm giảm huyết áp. Mặt khác, SGLT2 chủ yếu được biểu hiện ở phần S1 và S2 của ống thận gần. Hầu như không có vị trí nào khác có số lượng đáng kể thụ thể SGLT2 được tìm thấy [12], ngoài não [13] và có thể cả niêm mạc ruột [14]. SGLT2 chịu trách nhiệm tái hấp thu 90% glucose đã lọc ở thận. Phần còn lại được vận chuyển xuống hạ lưu bằng chất vận chuyển natri glucose loại 1 (SGLT1) [15]. Tuy nhiên, việc phong tỏa hoặc loại bỏ SGLT2 chỉ làm giảm tái hấp thu glucose khoảng 30–50% chứ không phải 90% như mong đợi. Điều này có lẽ là do sự điều chỉnh lại của SGLT1. Những con chuột được loại bỏ hai lần SGLT1 và SGLT2 đã bài tiết lượng glucose nhiều gấp ba lần so với những con chuột bị loại bỏ SGLT 2 một mình [16]. Các chất ức chế kép SGLT1 và SGLT2, canagliflozin và sotagliflozin, cũng được cho là có tác dụng ức chế SGLT1 ở đường ruột [17,18], nhưng đây không phải là tác dụng nhóm.

Làm thế nào mà sự ức chế một chất vận chuyển đơn lẻ ở một phần nhỏ của nephron trong một cơ quan nhỏ của thận lại có tác động to lớn như vậy đến số phận của toàn bộ cơ thể? Đã có rất nhiều đánh giá gần đây về chủ đề này nhưng không thể trích dẫn đầy đủ ở đây; tuy nhiên, chúng chủ yếu chỉ giải quyết một phần các hiệu ứng.

Vì vậy, tổng quan này nhằm mục đích tóm tắt các tác động để giải thích sự cải thiện ở nhiều kết quả về thận, tim mạch và tử vong. Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là hiện tại không phải mọi thứ đều được biết đến và hầu hết các tác động đều phụ thuộc vào phản hồi tích cực và tiêu cực theo quy định liên kết với nhau. Thuốc ức chế SGLT2 gây ra những thay đổi toàn thân có thể ảnh hưởng đến từng cơ quan riêng lẻ, chẳng hạn như thận và tim, và những thay đổi của một cơ quan cụ thể góp phần cải thiện tổng thể. Những thay đổi mang tính hệ thống bao gồm bù đắp bệnh tiểu đường, giảm trọng lượng cơ thể, hạ huyết áp và giảm trương lực giao cảm, cũng như ức chế viêm và xơ vữa động mạch. Những cải thiện trao đổi chất quan trọng khác bao gồm nồng độ axit uric thấp hơn, tỷ lệ tăng kali máu thấp hơn, nồng độ magie bình thường hóa, v.v. Những thay đổi về thông số máu sau khi sử dụng thuốc ức chế SGLT2 được tóm tắt trong Bảng 1. Những cải thiện về thành phần và chức năng của từng cơ quan được tìm thấy ở thận tim, gan và võng mạc [19].

Bảng 1. Tác dụng chuyển hóa của gliflozin, ngoài việc làm giảm đường huyết và huyết sắc tố bị glycosyl hóa. Cholesterol LDL: cholesterol lipoprotein mật độ thấp; HDL-cholesterol: cholesterol lipoprotein mật độ cao.

2. Bồi thường bệnh tiểu đường

Thuốc ức chế SGLT2 chủ yếu là thuốc trị đái tháo đường. Chúng đã được kiểm tra đúng cách về hiệu quả và độ an toàn trước khi được cơ quan quản lý tương ứng phê duyệt. Vì vậy, các nghiên cứu xác nhận tác dụng hạ đường huyết và bù đắp bệnh tiểu đường sẽ không được trích dẫn trong đoạn này; chúng sẽ được trích dẫn khi các hiệu ứng bổ sung được ghi lại.

Một sự bù đắp tốt hơn cho bệnh tiểu đường chắc chắn sẽ cải thiện kết quả cho bệnh nhân tiểu đường [31]. Gliflozin làm giảm lượng huyết sắc tố glycosyl hóa (GHbA1c) khoảng một điểm phần trăm khi được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu hoặc bổ sung cho các thuốc khác. Chất này tương đương với chất ức chế dipeptidyl-peptidase 4, nhưng thấp hơn chất chủ vận sulfonylurea hoặc glucagon-like-peptide-1 (GLP-1). Sự giảm này không thể giải thích đầy đủ sự cải thiện sớm về kết quả tim, thận và khả năng sống sót (trong vòng 1–2 năm theo dõi), không tương xứng với mức độ bù đắp [32]. Thuốc ức chế SGLT2 không chỉ làm giảm lượng glucose trong hệ thống mà còn cải thiện độ nhạy insulin [33]. Gliflozin cải thiện khả năng sống sót và tái tạo tế bào beta [34]; tuy nhiên, tác dụng này cũng đã được mô tả sau các loại thuốc khác [35]. Một lần nữa, điều này không giải thích được tác động ngắn hạn. Tuy nhiên, về lâu dài, nó làm giảm bớt gánh nặng của các biến chứng tiểu đường.

Tác dụng có lợi có thể bị suy giảm một phần do tăng sản xuất glucose nội sinh [36,37]. Gliflozin cũng chuyển việc sử dụng chất nền từ carbohydrate sang lipid [37], có thể cải thiện dinh dưỡng của tế bào. Tóm lại, chất ức chế SGLT2 cải thiện khả năng bù đắp bệnh tiểu đường bằng cách giảm lượng glucose sẵn có và cải thiện độ nhạy insulin cũng như việc sử dụng năng lượng.

3. Giảm trọng lượng cơ thể

Các nghiên cứu đầu tiên thử nghiệm gliflozin về tính hiệu quả và an toàn cũng thường báo cáo tình trạng giảm trọng lượng cơ thể [38–41], ngay cả khi không phải tất cả chúng [42]. Gliflozin kích thích quá trình phân giải mỡ, oxy hóa lipid và tạo xeton, giúp giảm mỡ trong cơ thể [43]. Việc giảm trọng lượng cơ thể có thể một phần được thúc đẩy bởi sự thay đổi của hệ vi sinh vật đường ruột. Điều này đã được chứng minh ở chuột [44], nhưng chưa được chứng minh ở người [45].

Mất glucose làm giảm lượng calo có sẵn cho cơ thể. Điều này có thể dẫn đến chứng tăng nuốt để bù đắp, như đã báo cáo trong Tài liệu tham khảo [18]. Tuy nhiên, không phải mọi thí nghiệm đều phù hợp với điều này. Sawada và cộng sự. báo cáo không có hiện tượng ăn nhiều so với những con chuột không được điều trị khi chuột được cho ăn theo chế độ ăn nhiều chất béo. Trong thí nghiệm của họ, lời giải thích cho việc tăng trọng lượng cơ thể chậm hơn là do trục thần kinh gan-não-mỡ. Tofogliflozin làm giảm khối lượng mỡ ở chuột còn nguyên vẹn, nhưng tác dụng này bị suy giảm do cắt dây thần kinh phế vị ở gan [46]. Sự ức chế SGLT2 của canagliflozin đã thúc đẩy quá trình sinh nhiệt của mỡ, sinh học ty thể và phân giải mỡ thông qua con đường -adrenoceptor-cycle adenosine30 5 0 -monophosphate-protein kinase A [47]. Hơn nữa, chất ức chế SGLT 2 gây ra sự phân giải lipid mô mỡ trắng. Tác dụng này không được mong muốn lắm vì nó có thể gây ra nhiễm toan đái tháo đường [48], nhưng nó có thể ngăn ngừa sự tích tụ chất béo do insulin gây ra.

Vì cả hướng dẫn của Mỹ và Châu Âu đều khuyến nghị điều trị béo phì ở những người mắc bệnh tiểu đường loại 2 (T2D) [49], việc giảm trọng lượng cơ thể có thể là một con đường khác mang lại kết quả tốt hơn ở những bệnh nhân được điều trị.