Chất ức chế chất đồng vận chuyển natri Glucose{0}}: Chú ý đến tác dụng có lợi đối với kết quả lâm sàng ngoài bệnh tiểu đường Ⅱ

3. Giảm trọng lượng cơ thể

Các nghiên cứu đầu tiên thử nghiệm tính hiệu quả và an toàn của gliflozin cũng thường báo cáo tác dụnggiảm trọng lượng cơ thể[38–41], ngay cả khi không phải tất cả [42]. Gliflozin kích thíchsự phân giải mỡ,quá trình oxy hóa lipid, Vàsự hình thành xeton, giúp giảm mỡ trong cơ thể [43]. Sự thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột có thể phần nào làm giảm trọng lượng cơ thể. Điều này đã được chứng minh ở chuột [44], nhưng chưa được chứng minh ở người [45].Mất glucoselàm giảmcalocó sẵn cho cơ thể. Điều này có thể dẫn đếnchứng cuồng ănđể bù đắp, như đã báo cáo trong Tài liệu tham khảo [18]. Tuy nhiên, không phải mọi thí nghiệm đều phù hợp với điều này. Sawada và cộng sự. báo cáo không có hiện tượng ăn nhiều so với những con chuột không được điều trị khi chuột được cho ăn theo chế độ ăn nhiều chất béo. Trong thí nghiệm của họ, lời giải thích cho việc tăng trọng lượng cơ thể chậm hơn là do trục thần kinh gan-não-mỡ. Tofogliflozin làm giảm khối lượng mỡ ở chuột còn nguyên vẹn, nhưng tác dụng này bị suy giảm do cắt dây thần kinh phế vị ở gan [46]. Sự ức chế SGLT2 của canagliflozin đã thúc đẩy quá trình sinh nhiệt của mỡ, sinh học ty thể và phân giải mỡ thông qua con đường -adrenoceptor-cycle adenosine30 5 0 -monophosphate-protein kinase A [47]. Hơn nữa, chất ức chế SGLT 2 gây ra sự phân giải lipid mô mỡ trắng. Tác dụng này không được mong muốn lắm vì nó có thể gây ra nhiễm toan đái tháo đường [48], nhưng nó có thể ngăn ngừa sự tích tụ chất béo do insulin gây ra. Vì cả hướng dẫn của Mỹ và Châu Âu đều khuyến nghị điều trị béo phì ở những người mắc bệnh tiểu đường loại 2 (T2D) [49], việc giảm trọng lượng cơ thể có thể là một con đường khác mang lại kết quả tốt hơn ở những bệnh nhân được điều trị.

MẤT BAO LÂU ĐỂ CISTANCHE CÓ HIỆU QUẢ CHO BỆNH NHÂN BỆNH THẬN?

4. Hạ huyết áp

Thuốc ức chế SGLT2 làm giảm huyết áp, như đã được tìm thấy trong các nghiên cứu trước đây [40,41] và dữ liệu tổng hợp [50], cũng như được xác nhận trong các phân tích tổng hợp gần đây [51,52]. Tuy nhiên, mức giảm thực tế chỉ vài mmHg so với chăm sóc thông thường. Canagliflozin gây ra bài niệu natri, nhưng không gây ra lượng nước tiểu nên không thấy hiện tượng lợi tiểu thẩm thấu [53]. Tuy nhiên, trong suy tim cấp tính, lợi tiểu thẩm thấu đã được tìm thấy, nhưng sự bài tiết natri một phần không tăng [54]. Dapagliflozin được phát hiện làm giảm thể tích huyết tương ước tính khoảng 10%, điều này có thể giúp giảm huyết áp [55]. Thể tích ngoại bào và huyết tương cũng giảm sau khi sử dụng empagliflozin [56]. Hàm lượng natri trong da giảm sau 6 tuần dùng dapagliflozin [57]. Thể tích huyết tương và hàm lượng natri trong cơ thể thấp hơn có lẽ là cơ chế chính làm giảm huyết áp. Ở động vật, hiện tượng ngâm mình vào ban đêm cũng có thể được phục hồi nhờ gliflozin; ở người, mô hình này vẫn được duy trì [58]. Tác dụng này tăng lên khi kết hợp với thuốc ức chế RAAS. Lợi ích cũng được tìm thấy khi kết hợp với thuốc chẹn beta hoặc thuốc chẹn kênh canxi [59] nhưng không được tăng cường bởi thuốc lợi tiểu thiazide hoặc furosemide, có lẽ vì gliflozin kích hoạt sự gia tăng đáng kể renin và aldosterone trong huyết tương [29]. Tuy nhiên, không phải mọi nghiên cứu đều tìm thấy mối tương quan với các thuốc hạ huyết áp khác [60]. Giảm hoạt động giao cảm do thận điều khiển có thể là một trong những cơ chế chính dẫn đến giảm tỷ lệ mắc bệnh suy tim, như đã được tóm tắt trong một tổng quan gần đây [61]. Theo ý kiến ​​của chúng tôi, việcbảo vệ thậnkhông thể giải thích chỉ bằng tác dụng huyết áp, vì tình trạng xơ hóa cầu thận, mô kẽ và thâm nhiễm viêm đã bị suy giảm bởi empagliflozin mà không có bất kỳ tác dụng nào lên huyết áp ở bệnh tăng huyết áp phụ thuộc angiotensin-II ở chuột [62]. Dựa trên các bằng chứng sẵn có, các hướng dẫn lâm sàng khuyến cáo điều trị tăng huyết áp và duy trì huyết áp bình thường ở cả nhóm bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường và không mắc bệnh tiểu đường đểngăn ngừa các biến chứng tim mạch và thận[63–66]. Sự đóng góp của thuốc ức chế SGLT2 trong việc hạ huyết áp có thể là một lợi ích khác dẫn đến kết quả tốt hơn.

5. Tác dụng và viêm mạch máu

Các kết quả về tim mạch, cũng như các kết quả về thận được đề cập ở trên, có thể bị chi phối bởi những thay đổi về mạch máu, viêm và dưới tế bào. Thật vậy, tình trạng viêm, hình thành mạch, xơ vữa động mạch và độ cứng động mạch đều bị ảnh hưởng bởi loại thuốc này.

Kích hoạt họ NLR, hồng cầu 3 (NLRP3) chứa miền pyrin và giải phóng interleukin (IL)-1 sau đó sẽ gây ra chứng xơ vữa động mạch và suy tim [67]. Bệnh nhân mắc bệnh T2D và có nguy cơ tim mạch cao được dùng thuốc ức chế SGLT2 empagliflozin hoặc sulfonylurea trong 30 ngày, với hoạt hóa hồng cầu NLRP3 được phân tích trong đại thực bào. Mặc dù khả năng hạ đường huyết của chất ức chế SGLT2 tương đương với sulfonylurea, nhưng nó cho thấy mức tiết IL-1 giảm nhiều hơn so với sulfonylurea, kèm theo tăng -hydroxybutyrate huyết thanh và giảm insulin huyết thanh [67].

Canagliflozin làm giảm leptin, tăng adiponectin và giảm IL tiền viêm-6. Một số sự gia tăng yếu tố hoại tử khối u (TNF) alpha cũng được tìm thấy trong nghiên cứu này; tuy nhiên, nguyên nhân và tầm quan trọng của việc này vẫn chưa được biết rõ [68].

Canagliflozin làm giảm sự hình thành mạch ở chuột mắc bệnh tiểu đường [69]. Tuy nhiên, đây là con dao hai lưỡi. Nó có thể làm giảm khả năng phục hồi sau thiếu máu cục bộ, như trong nghiên cứu được trích dẫn. Thử nghiệm CANVAS cũng báo cáo tỷ lệ cắt cụt chi ở người cao hơn, ngay cả khi điều này không được xác nhận trong các nghiên cứu khác. Mặt khác, việc ức chế sự hình thành mạch có thể dẫn đến bệnh võng mạc tiểu đường tiến triển chậm hơn [70]. Nghiên cứu thứ hai sử dụng cùng một mô hình trên chuột mắc bệnh tiểu đường nhưng sử dụng một loại thuốc khác là tofogliflozin. Cả hai loại thuốc đều làm giảm yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu. Một thử nghiệm thí điểm ở người cũng cho thấy tác dụng có lợi đối với bệnh võng mạc [71].

Một con đường phổ biến khác dẫn đến kết quả tốt hơn có thể là cải thiện chức năng của ty thể [72,73]. Cải thiện sản xuất năng lượng và sinh học ty thể đã được tìm thấy trong các nghiên cứu thực nghiệm [74].

Hiện tại không có thử nghiệm dài hạn nào về kết quả phát triển xơ vữa động mạch ở người. Các yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch, chẳng hạn như chuyển hóa glucose, nồng độ axit uric, bình thường hóa huyết áp và giảm trọng lượng cơ thể đều bị ảnh hưởng bởi gliflozin. Những thay đổi về lipid cũng đã được nghiên cứu chi tiết hơn, cũng như các thông số về độ cứng mạch máu và chức năng nội mô. Dapagliflozin đã được chứng minh là làm giảm sự phát triển xơ vữa động mạch và rối loạn chức năng nội mô ở chuột mắc bệnh tiểu đường thiếu apo-E [75]. Trong một mô hình khác, empagliflozin đã đẩy nhanh quá trình hồi phục chứng xơ vữa động mạch [76]. Hàm lượng chất béo trung tính giảm và tăng cholesterol HDL cũng được tìm thấy ở chuột tăng cholesterol máu [77]. Một phân tích tổng hợp gần đây cho thấy chất ức chế SGLT2 làm tăng mức cholesterol toàn phần, lipoprotein mật độ cao (HDL) -cholesterol và lipoprotein mật độ thấp (LDL) -cholesterol. Gliflozin cũng làm giảm nồng độ chất béo trung tính, điều này phù hợp với các nghiên cứu trên động vật [28]. Tăng LDL-cholesterol không phải là tác dụng mong muốn. Tuy nhiên, một nghiên cứu với dapagliflozin cho thấy sự gia tăng LDL-cholesterol nổi lớn, ít gây xơ vữa động mạch và ức chế LDL-cholesterol dày đặc nhỏ gây xơ vữa [27], điều này cho thấy một đặc điểm thuận lợi hơn. Các thông số mạch máu cũng đã được nghiên cứu ở người. Độ cứng động mạch là một yếu tố nguy cơ được xác định đối với nguy cơ tim mạch. Trong một phân tích hậu kiểm của nghiên cứu pha III với em pagliflozin, chỉ số độ cứng động mạch cấp cứu cho thấy xu hướng giảm, đồng thời huyết áp và tích số kép (huyết áp tâm thu * nhịp tim) thấp hơn đáng kể [50]. Trong một phân tích tổng hợp của năm nghiên cứu ngẫu nhiên với canagliflozin, huyết áp và tích số kép cũng giảm [78]. Tuy nhiên, tích số kép không phải là một yếu tố dự báo hữu ích về kết cục tim mạch [79]. Thuốc dapagliflozin cấp tính làm giảm sự giãn mạch và tốc độ sóng mạch độc lập và phụ thuộc vào nội mô động mạch cánh tay [80]. Sự giãn nở qua trung gian dòng chảy cũng được cải thiện trong một nghiên cứu khác [81]. Cải thiện sức khỏe mạch máu và ít viêm hơn có thể là một lợi ích khác của thuốc ức chế SGLT2. Tuy nhiên, các nghiên cứu dài hạn trên con người vẫn còn thiếu.

6. Các hậu quả khác về chuyển hóa và thành phần máu

Như đã đề cập trước đây, gliflozin cũng có tác dụng đáng kể lên các thông số không liên quan trực tiếp đến vai trò điều trị đái tháo đường chính của chúng [82,83]. Một số chất trong số chúng có thể làm tăng thêm tác dụng có lợi của gliflozin. Những người khác có thể làm trung gian cho các tác dụng phụ liên quan đến thuốc này. Glycosuria làm tăng bài tiết axit uric [84]. Điều này có lẽ không qua trung gian SGLT2 vì SGLT2 không vận chuyển fructose và fructosuria có tác dụng tăng thải uricosuric tương tự ở chuột [85]. Chất vận chuyển kết nối có thể là chất vận chuyển glucose loại 9 (GLUT9), vận chuyển cả hexose và axit uric theo hướng ngược lại. Nếu có nhiều glucose trong lòng, sự bài tiết axit uric sẽ tăng lên ở cả ống lượn gần và ống góp, nơi có các dạng đồng phân khác nhau của GLUT 9 [86]. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu gần đây trên chuột, chất vận chuyển urate URAT1, chứ không phải GLUT9, là cần thiết cho tác dụng tăng bài tiết niệu của canagliflozin [87]. Nồng độ axit uric ban đầu có liên quan đến kết quả xấu hơn trong phân tích phụ của nghiên cứu EMPA-Reg và empagliflozin đã cải thiện những kết quả này [88]. Trong dữ liệu tổng hợp từ bốn nghiên cứu với canagliflozin, người ta thấy nồng độ axit uric giảm 13% [25]. Một phân tích tổng hợp mạng gần đây [26] đã xác nhận những phát hiện này. Uricosuria là một hiệu ứng giai cấp; tuy nhiên, các hợp chất riêng lẻ không được tìm thấy bằng nhau trong nghiên cứu này. Một phân tích của Nhật Bản về ba nghiên cứu với luseogliflozin cho thấy cả axit uric giảm và tăng sau 12 tuần, và tác dụng này phụ thuộc vào nồng độ axit uric cơ bản, huyết sắc tố glycosyl hóa và mức lọc cầu thận [89]. Vì vậy, cần có nhiều nghiên cứu hơn để làm sáng tỏ những khác biệt này.

Thiếu magiê làm tăng nguy cơ tim mạch và bệnh nhân tiểu đường thường xuyên bị hạ magiê máu [90]. Điều trị bằng gliflozin làm tăng magiê huyết tương [22]. Trong dữ liệu tổng hợp từ 10 nghiên cứu, người ta đã tìm thấy sự điều chỉnh tình trạng hạ magie máu bằng dapagliflozin [23].

Tăng kali máu thường gặp ở bệnh nhân giảm độ lọc cầu thận và đái tháo đường. Các thuốc ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosterone làm tăng đáng kể nguy cơ này. Mặt khác, hạ kali máu cũng là một nguy cơ, chủ yếu ở bệnh nhân suy tim. Dòng chảy xa của nephron tăng làm tăng tổn thất kali. Phân tích hậu kiểm của thử nghiệm CREDENCE cho thấy tỷ lệ tăng kali máu hoặc bắt đầu sử dụng chất kết dính kali thấp hơn [20]. Theo đánh giá của Fillipatos và cộng sự, nồng độ kali tăng rất nhỏ đã được báo cáo trong một số nghiên cứu, nhưng không có thay đổi đáng kể nào được tìm thấy [21].

Thuốc ức chế SGLT2 làm tăng hematocrit và tác dụng này phụ thuộc một chút vào liều lượng [30]. Nó có thể một phần là do sự giảm thể tích huyết tương, như đã đề cập trước đó. Tuy nhiên, trong một phân tích của nghiên cứu EMPA-REG, người ta cũng quan sát thấy sự gia tăng thoáng qua của hồng cầu lưới, cho thấy sản xuất hồng cầu tăng lên [91]. Sự sản xuất hồng cầu tăng cũng được thấy trong một nghiên cứu khác với empagliflozin: transferrin tăng cao, trong khi ferritin, sắt toàn phần và độ bão hòa transferrin giảm. Có một số xu hướng tăng erythropoietin [92].

Bằng chứng về sự thay đổi chuyển hóa xương có phần mâu thuẫn. Một số nghiên cứu nhỏ không tìm thấy bất kỳ thay đổi nào trong các thông số hình thành hoặc tiêu xương [39,93]. Mặt khác, ở những người tình nguyện khỏe mạnh, canagliflozin làm tăng photphat, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23 (FGF-23) và parathormone (PTH) và giảm 1,25-OH vitamin D, trong một nghiên cứu chéo, và những phát hiện tương tự đã được chứng minh sau khi điều trị bằng dapagliflozin [22,24]. Trong một phân tích hậu kiểm của thử nghiệm IMPROVE, dapagliflozin đã làm tăng phosphat huyết thanh, PTH và FGF- 23 và có xu hướng giảm 1,25-OH vitamin D mà không có bất kỳ mối tương quan nào với những thay đổi về mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) và albumin niệu [24].

Một số thay đổi trong các thông số xét nghiệm có liên quan đến kết quả tốt hơn và một số thay đổi làm tăng nguy cơ biến chứng, như đã đề cập ở trên. Tuy nhiên, vì chúng có thể được trộn lẫn ở từng bệnh nhân nên rất khó để dự đoán kết quả chỉ dựa trên cơ sở này.

7. Bảo vệ thận

Vì SGLT 2 được tìm thấy ở thận nên tác dụng tích cực đầu tiên của cơ quan này sẽ được tìm thấy ở đó. Trên thực tế, các cơ chế huyết động, cầu thận và ống kẽ thận phối hợp với nhau và tất cả chúng đều góp phần mang lại tác dụng có lợi, được chứng minh là làm giảm độ lọc cầu thận chậm hơn [94] và khả năng sống sót của thận tốt hơn trong các nghiên cứu lâm sàng, cùng với giảm albumin niệu [3, 95]. Bệnh nhân không mắc bệnh tiểu đường được hưởng lợi ở mức độ tương tự như bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận [96]. Tác dụng này không bị suy giảm khi mức lọc cầu thận ban đầu thấp hơn đáng kể và lợi ích đối với bệnh nhân mắc bệnh thận mạn độ 4 là nhất quán với các bệnh nhân khác trong DAPA-CKD [97]. Một phân tích hậu kiểm về kết quả EMPA-REG cho thấy kết quả về thận giảm nhất quán ở các nhóm nguy cơ KDIGO [98].

Những bệnh nhân không mắc bệnh tiểu đường bị suy tim cũng biểu hiện ít kết quả về thận hơn sau 16 tháng điều trị [9].

Bảo vệ cầu thận là con đường chính dẫn đến kết quả tốt hơn. Hạ huyết áp hệ thống và giảm khả năng lọc siêu lọc đã được đề cập. Tuy nhiên, sự giảm mức lọc cầu thận xuất hiện khi bắt đầu điều trị, điều này có thể không xảy ra ở những người có mức lọc cầu thận bình thường [99] và không kéo dài. Ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình, có sự giảm độ lọc cầu thận khi bắt đầu điều trị, nhưng điều này có thể hồi phục sau khi ngừng thuốc sau 24 tuần điều trị [100]. Trong nghiên cứu DECLARE-TIMI, mức giảm lớn hơn sau 1 năm, tương tự sau 2 năm và thấp hơn so với nhóm đối chứng sau 3 hoặc 4 năm [3], cho thấy bảo tồn chức năng thận tốt hơn sau khi điều trị bằng dapagliflozin. Những phát hiện tương tự cũng được tìm thấy với canagliflozin trong nghiên cứu CREDENCE. Hiệu ứng này được duy trì ở các nhóm GFR thấp hơn [101,102].

Sự giảm tỷ lệ albumin/creatinine ở những người bắt đầu có albumin niệu là đáng chú ý và không giống như sự giảm mức lọc cầu thận, nó thường được duy trì [96,103]. Pro protein niệu/albumin niệu là một dấu hiệu thay thế và mức giảm của nó không thể thay thế được các kết quả khó khăn. Tuy nhiên, trong thử nghiệm CREDENCE, việc giảm albumin niệu do canagliflozin gây ra có liên quan độc lập với nguy cơ mắc bệnh thấp hơn.kết cục thận nguyên phát, các biến cố tim mạch nghiêm trọng và nhập viện vì suy tim hoặc tử vong do tim mạch. Albumin niệu tồn dư sau 26 tuần là yếu tố nguy cơ độc lập đối với các biến cố về thận và tim mạch [101]. Ở những người không mắc bệnh tiểu đường, việc giảm albumin niệu giảm so với ở bệnh nhân tiểu đường, nhưng hiệu quả đối với kết quả là tương đương [104].

Sự giảm hấp thu natri ở ống lượn gần làm tăng vận chuyển natri đến điểm vàng. Phản hồi của ống thận cầu thận sau đó làm tăng trương lực mạch máu hướng tâm và giảm độ lọc ở cầu thận, loại bỏ tình trạng tăng lọc dẫn đến albumin niệu và tổn thương cầu thận, điều này cũng được tìm thấy ở bệnh nhân tiểu đường loại 1 (T1D) [105]. Tuy nhiên, ở bệnh nhân tiểu đường loại 2, người ta thấy giãn mạch sau cầu thận chứ không phải trước cầu thận [106].

Các tế bào hình ống cũng được bảo vệ dưới sự ức chế SGLT2. Gilbert, trong lá thư gửi người biên tập [107], đã đề xuất cơ chế cơ bản của việc này: tái hấp thu natri và glucose ở ống lượn gần tiêu tốn năng lượng và oxy. Nếu sự vận chuyển này bị chặn, khối lượng công việc giảm và nhu cầu oxy sẽ làm giảm tổn thương ống kẽ thận. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu ở người, không có sự khác biệt nào được tìm thấy trong quá trình oxy hóa vỏ não hoặc tủy. Tái hấp thu natri ở đoạn gần giảm nhưng được phục hồi sau 1 tháng do tăng renin và aldosterone [29].

Trong thí nghiệm, người ta đã tìm thấy khả năng bảo vệ tế bào nang bằng cách phục hồi quá trình tự thực sau khi dùng empagliflozin [108]. Autophagy là một quá trình tái chế tế bào liên quan đến quá trình tự phân hủy và tái tạo các bào quan và protein bị hư hỏng. Quá trình này rất quan trọng đối với các tế bào có chân [109]. Dapagliflozin làm giảm sự giãn nở của gian mạch, xơ hóa collagen ở ống thận và giảm tích tụ fibronectin. Nó cũng điều chỉnh phản ứng của tế bào ống thận đối với tình trạng thiếu oxy trong bệnh tiểu đường do streptozotocin gây ra ở chuột [110].

Sự ức chế SGLT2 làm giảm quá trình acyl hóa N-acetylglucosamine liên kết O của megalin, dẫn đến quá trình nội hóa tăng tốc. Tình trạng quá tải protein được cải thiện của các tế bào ống lượn gần, bất thường về hình thái ty thể, stress oxy hóa ở thận và xơ hóa ống kẽ thận [111]. Ở ống thận, sự ức chế SGLT2 làm giảm quá trình chết theo chu trình và sự lắng đọng các giọt lipid trong tế bào ống thận [112].

Có thêm các hiệu ứng mô và tế bào ở thận. Li và cộng sự. đã chứng minh sự giảm khả dụng của ty thể deacetylase sirtuin 3 trong tế bào ống lượn gần của chuột mắc bệnh tiểu đường [113]. Điều này dẫn đến chuyển hóa glucose bất thường và tăng chuyển tiếp trung mô-nội mô ở các mạch lân cận, làm tăng lượng xơ hóa kẽ. Empagliflozin, chứ không phải insulin, có thể phục hồi những thay đổi này, đồng thời cải thiện tổn thương cầu thận.

Tóm lại, điều trị SGLT2 cải thiện các thông số cấu trúc và chức năng của thận bằng nhiều cơ chế, điều này đã được xác nhận ở cả thí nghiệm và ở người. Những thay đổi về chức năng, chủ yếu là giảm tình trạng tăng lọc và quá tải protein ở ống thận, xảy ra nhanh chóng và có thể là nguyên nhân cơ bản gây ra các hậu quả ngắn hạn. Những cải tiến về cấu trúc hy vọng sẽ mang lại hiệu quả lâu dài cho con người trong tương lai.

8. Bảo vệ tim và tim mạch

Điều trị bằng gliflozin làm giảm nguy cơ suy tim ở bệnh nhân tiểu đường, như đã được chứng minh trong nhiều thử nghiệm lâm sàng hơn và được xác nhận trong phân tích tổng hợp [114]. Bệnh nhân bị suy tim có phân suất tống máu giảm cũng được hưởng lợi từ việc điều trị, như đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu: EMPA-HEART ở bệnh nhân tiểu đường [115], Xác định-HF ở nhóm bệnh nhân tiểu đường và không mắc bệnh tiểu đường [116], hoặc DAPA-HF [4,117]. Những phát hiện này nhất quán trong một nghiên cứu lớn trên các bệnh nhân thực tế trong cơ quan đăng ký [6]. Kết quả DAPA-HF cho thấy kết quả thuận lợi được duy trì ở các nhóm tuổi lớn hơn [118]. Empagliflozin không chỉ làm giảm nguy cơ bệnh nặng hơn mà còn liên quan đến việc cải thiện tình trạng tim mạch [119]. Có sự giảm đáng kể về khối lượng thất trái tính theo diện tích bề mặt cơ thể trong nghiên cứu EMPA-HEART [115]. Tuy nhiên, thử nghiệm REFORM, tuyển chọn bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường và suy tim có phân suất tống máu giảm (HFrEF), không thể thấy bất kỳ sự tái cấu trúc đáng kể nào của tâm thất trái. Tuy nhiên, nghiên cứu chỉ có 56 bệnh nhân và hầu hết trong số họ có loại I-II của Hiệp hội Tim mạch New York (NYHA), vì vậy đây có lẽ là một nghiên cứu không đủ sức mạnh. Ngược lại, nghiên cứu ATRU{18}} tuyển chọn những bệnh nhân không mắc bệnh tiểu đường có HFrEF NYHA loại II-III. Sau 6 tháng theo dõi, họ đã có thể chứng minh được sự tái cấu trúc đáng kể của tim. Có sự giảm thể tích cuối tâm thu và cuối tâm trương, giảm ma trận nội bào và lượng mô mỡ thượng tâm mạc, đồng thời giảm độ cứng động mạch [120]. Những lợi ích lâm sàng đáng chú ý cũng như chất lượng cuộc sống được cải thiện cũng đã được chứng minh [121]. Trong một nghiên cứu trên 244 bệnh nhân dùng dapagliflozin trong 12 tuần, đã thấy sự giảm thể tích cung lượng tim và độ cứng mạch máu cùng với huyết áp trung bình. Những thay đổi toàn thân không tương quan với những thay đổi về huyết động ở thận. [122]

Các nghiên cứu đơn lẻ báo cáo không có thay đổi về propeptide natriuretic loại B (NT proBNP) ở đầu N ở bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu giảm [116]. Tuy nhiên, kết quả lâm sàng được cải thiện ở bệnh nhân suy tim cấp [123]. Phân tích của những người tham gia chương trình CANVAS, sau 1 năm và 6 năm, cho thấy mức giảm NT-BNP nhất quán ở những bệnh nhân dùng canagliflozin so với những người không dùng canagliflozin [124]. Nghiên cứu EMPEROR-REDUCED cũng cho thấy kết quả bất lợi về tim và thận giảm ở những người không mắc bệnh tiểu đường [9]. Chức năng tâm trương, thay vì tâm thu, đã được cải thiện trong một nghiên cứu nhỏ với empagliflozin [125]. Tuy nhiên, một nghiên cứu khác với cùng loại thuốc cũng cho thấy sự cải thiện chức năng tâm thu và giảm khối lượng thất trái ở bệnh nhân HFrEF sau 6 tháng điều trị [126]. Empagliflozin làm giảm thể tích ngoại bào trong tim, do đó cải thiện thể tích mô hoạt động [127]. Mười hai tuần điều trị bằng dapagliflozin cũng làm giảm thể tích dịch phổi [128]. Tuy nhiên, dự trữ dòng chảy cơ tim không được cải thiện sau 13 tuần dùng empagliflozin [129].

Các cơ chế đằng sau những hiệu ứng này chưa được khám phá đầy đủ. Nhu cầu năng lượng giảm đi và quá trình chuyển hóa ty thể cũng như việc sử dụng thể ketone được cải thiện có lẽ là lời giải thích hợp lý nhất cho điều này [130,131]. Dapagliflozin cũng được cho là có tác dụng bảo vệ trong tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ trong các thí nghiệm trên động vật [132]. Lseogliflozin làm giảm mỡ màng ngoài tim và khối lượng cơ [133]. Tóm lại, chất ức chế SGLT2 cải thiện các đặc điểm chức năng và cấu trúc của tim cũng như nhu cầu và sử dụng năng lượng. Ngoài những thay đổi về cấu trúc, tất cả những thay đổi khác đều có thể có lợi trong thời gian ngắn và có thể giải thích những lợi ích ngắn hạn về tim mạch.

9. Gan nhiễm mỡ

Sự cải thiện nồng độ men gan thường được tìm thấy trong các nghiên cứu. Theo các phân tích tổng hợp gần đây, gliflozin làm giảm nồng độ alanine aminotransferase (ALT) và gamma-glutamyl transferase (GGT) và giảm hàm lượng mỡ trong gan [134]. Trong một phân tích tổng hợp khác, kết quả tương tự, nhưng aspartate aminotransferase (AST) cũng thấp hơn đáng kể [135]. Hiệu ứng này có lẽ không chỉ phụ thuộc vào việc giảm cân [135]. Một nghiên cứu nhỏ ở Ấn Độ cho thấy lượng mỡ trong gan giảm khi chụp cộng hưởng từ sau 20 tuần dùng empagliflozin [136], và tác dụng tương tự cũng được tìm thấy ở dân số Châu Âu [137]. Tuy nhiên, không có nghiên cứu lâm sàng nào bao gồm mô học gan; do đó, những thay đổi trong cấu trúc gan không được ghi nhận trực tiếp.

Có thêm một số bằng chứng từ dữ liệu thực nghiệm. Empagliflozin được phát hiện có tác dụng làm giảm tình trạng gan nhiễm mỡ tương tự như metformin và thay đổi hệ phiên mã gan trên mô hình chuột mắc bệnh T2D [138]. Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) cũng được cải thiện, nhưng so sánh với metformin trong các thí nghiệm trên loài gặm nhấm [139]. Một mô hình tiền tiểu đường không béo phì của chuột tăng triglycerid máu di truyền và điều trị bằng empagliflozin đã được sử dụng trong một thí nghiệm khác. Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi gan 21 (FGF21) và fetuin-A giảm ở chuột đối chứng và chuột bị tăng triglycerid máu sau điều trị. Glycogen ở gan cũng giảm đáng kể [140]. Vì bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (trong đó NASH là giai đoạn nặng nhất) là một yếu tố nguy cơ dẫn đến kết quả tim mạch [141], việc cải thiện chức năng và cấu trúc gan có thể dẫn đến kết quả được cải thiện sau khi ức chế SGLT2.

Dịch vụ hỗ trợ của Wecistanche

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Điện thoại:+86 15292862950

Mua sắm để biết thêm thông số kỹ thuật

https://www.xjcistanche.com/cistanche-cửa hàng