Methylnaltrexone tiêm dưới da để điều trị táo bón do opioid gây ra ở bệnh nhân ung thư so với bệnh nhân không ung thư: Phân tích các biến số hiệu quả và an toàn từ hai nghiên cứuⅢ
Sep 12, 2023
Kết quả
Người bệnh
Trong dân số gộp, tổng cộng có 178 bệnh nhân dùng methylnaltrexone và 185 bệnh nhân dùng giả dược; 65,2% (n=116) bệnh nhân trong nhóm methylnaltrexone và 61,6% (n=114) bệnh nhân trong nhóm giả dược bị ung thư. Nhân khẩu học và đặc điểm cơ bản được thể hiện trong Bảng 1.
Bệnh nhân mắc bệnh ung thư đang dùng liều tương đương morphin opioid trung bình hàng ngày cao hơn (methylnaltrexone: 180 mg/d; giả dược: 188 mg/d) ở mức cơ bản so với những người không bị ung thư (methylnaltrexone: 120 mg/d; giả dược: 80 mg/d) . Hầu như tất cả (98,6%) bệnh nhân đều sử dụng thuốc nhuận tràng lúc ban đầu, với mức sử dụng thuốc nhuận tràng tương tự giữa các nhóm. Không có sự khác biệt đáng chú ý về điểm đau hiện tại và điểm đau tồi tệ nhất giữa các nhóm nghiên cứu ở thời điểm ban đầu.
Tác dụng đối với việc nhuận tràng Ở những bệnh nhân mắc và không mắc bệnh ung thư, methylnaltrexone gây ra phản ứng RFL lớn hơn đáng kể trong vòng 4 giờ sau liều điều trị đầu tiên so với giả dược (P < 0.0001; Hình 1). Sự khác biệt đáng kể về RFL sau khi lớn hơn hoặc bằng 2 trong 4 liều đầu tiên của thuốc nghiên cứu cũng được quan sát (Hình 1B). Xác suất bị RFL trong vòng 4 và 24 giờ sau liều thuốc nghiên cứu đầu tiên cao hơn đáng kể sau khi điều trị bằng methylnaltrexone ở cả bệnh nhân ung thư và bệnh nhân không ung thư so với giả dược (Hình 2).
The median times to laxation within 24 hours after the first dose of study medication were 0.96 hours and 22.53 hours in cancer patients who received methylnaltrexone and placebo, respectively (P < 0.0001), and 1.25 hours and >24 giờ ở những bệnh nhân không ung thư lần lượt dùng methylnaltrexone và giả dược (P=0.0002).
Những dữ liệu này chỉ ra rằng hầu hết bệnh nhân ung thư và không ung thư đã nhận được methylnaltrexone và đáp ứng với điều trị trong vòng một giờ đầu tiên sau liều thuốc nghiên cứu đầu tiên. Số lần nhuận tràng trung bình hàng tuần trong vòng 24 giờ sau khi dùng thuốc là tương tự ở những bệnh nhân được điều trị bằng methylnaltrexone bị và không bị ung thư vào tuần thứ 2 của nghiên cứu và cao hơn ở cả bệnh nhân ung thư và bệnh nhân không ung thư dùng methylnaltrexone so với giả dược (Hình 3). Trong số các nhóm ung thư và không ung thư, tỷ lệ bệnh nhân dùng methylnaltrexone cao hơn đáng kể so với giả dược đạt được Lớn hơn hoặc bằng 3 RFL mỗi tuần trong cả hai tuần 1 và 2 của nghiên cứu (Hình 4).
Sử dụng thuốc cứu nguy và điểm đau
Tỷ lệ nhỏ hơn của bệnh nhân được điều trị bằng methylnaltrexone ở cả nhóm ung thư và nhóm không ung thư đều yêu cầu sử dụng thuốc nhuận tràng cấp cứu so với bệnh nhân ung thư và bệnh nhân không ung thư dùng giả dược. Tuy nhiên, những khác biệt này không có ý nghĩa quan trọng (Hình 5). Không có thay đổi đáng kể nào về điểm đau hiện tại so với thời điểm ban đầu đến ngày thứ 7 sau liều dùng ở những bệnh nhân được điều trị bằng methylnaltrexone hoặc giả dược ở cả nhóm ung thư (P=0.7043) và nhóm không ung thư (P=0.6075) . Trong số những bệnh nhân bị ung thư, điểm đau hiện tại là 3,6 ở thời điểm ban đầu và 2,9 ở ngày thứ 7 sau liều đối với những người dùng methylnaltrexone và 3,5 ở thời điểm ban đầu và 3,2 ở ngày thứ 7 sau liều đối với những người dùng giả dược.
Điểm đau hiện tại sau liều ban đầu và ngày thứ 7 đối với bệnh nhân không bị ung thư lần lượt là 4,4 và 3,6 ở những người dùng methylnaltrexone và 4,0 và 3,5 tương ứng ở những người dùng giả dược. Tương tự, điểm đau tệ nhất không khác biệt đáng kể so với ban đầu đến ngày thứ 7 sau liều ở bệnh nhân ung thư (P=0.9200) và bệnh nhân không ung thư (P=0.7800) được điều trị bằng methylnaltrexone hoặc giả dược. Trong số những bệnh nhân bị ung thư, điểm đau tệ nhất là 5,1 vào lúc ban đầu và 4,0 vào ngày thứ 7 sau liều đối với những người dùng methylnaltrexone và 5,2 vào lúc ban đầu và 4,3 vào ngày thứ 7 sau liều đối với những người dùng giả dược. Đối với những người không bị ung thư, điểm đau tồi tệ nhất ở thời điểm ban đầu và ngày thứ 7 sau dùng thuốc lần lượt là 5,6 và 4,7 đối với methylnaltrexone và 5,4 và 4,4 đối với giả dược.
Các biến cố bất lợi
Overall, slightly higher proportions of cancer patients (methylnaltrexone group: 87.9% [n = 102]; placebo group: 79.8% [n = 91]) versus noncancer patients (methylnaltrexone group: 69.8% [n = 44]; placebo group: 70.4% [n = 50]) experienced TEAEs. Table 2 shows TEAEs occurring in >5% bệnh nhân ở bất kỳ nhóm điều trị nào. TEAE xảy ra thường xuyên nhất ở những bệnh nhân ung thư dùng methylnaltrexone hoặc giả dược bao gồm đau bụng (lần lượt là 24,1% [n=28] và 9,6% [n=11]), tiến triển bệnh (8,6% [n { {9}}] và 14.0% [n=16], tương ứng), và buồn nôn (14,7% [n=17] và 14.0% [n = 16] tương ứng). TEAE tương tự đã được báo cáo trong đoàn hệ không bị ung thư.
TEAE xảy ra thường xuyên nhất được báo cáo ở những bệnh nhân không ung thư dùng methylnaltrexone hoặc giả dược bao gồm đau bụng (lần lượt là 17,5% [n=11] và 11,3% [n=8]), buồn nôn (4,8% [n {{ 8}}] và 9,9% [n=7]), và tiêu chảy (lần lượt là 4,8% [n=3] và 8,5% [n=6]). Các AE nghiêm trọng được báo cáo phổ biến hơn ở những bệnh nhân bị ung thư được điều trị bằng methylnaltrexone (17,2% [n=20]) so với những người không bị ung thư (7,9% [n=5]). Các AE nghiêm trọng về sự tiến triển của bệnh (methylnaltrexone, 7,8% [n=9]; giả dược, 11,4% [n=13]) và sự tiến triển của khối u ác tính (methylnaltrexone, 5,2% [n=6]; giả dược, 10,5% [n=12]) đã được báo cáo ở bệnh nhân ung thư.
Các AE nghiêm trọng khác xảy ra ở lớn hơn hoặc bằng 2 bệnh nhân ung thư là ngã (methylnaltrexone, 0%; giả dược, 1,8% [n=2]), chèn ép tủy sống (methylnaltrexone, 0 %; giả dược, 1,8% [n=2]) và khó thở (methylnaltrexone, 0%; giả dược, 1,8% [n=2]). Các AE nghiêm trọng xảy ra ở hơn hoặc bằng 2 bệnh nhân không ung thư là suy tim sung huyết trầm trọng hơn (methylnaltrexone, 1,6% [n=1]; giả dược, 1,4%[n=1]) và tiến triển bệnh đồng thời (methylnaltrexone, 3,2% [n=2]; giả dược, 1,4% [n=1]).
Cuộc thảo luận
Gần 2/3 số bệnh nhân được đưa vào phân tích tổng hợp này bị ung thư. Các đặc điểm cơ bản là tương tự nhau giữa bệnh nhân ung thư và bệnh nhân không ung thư, ngoại trừ bệnh nhân ung thư được dùng liều tương đương morphin opioid cao hơn lúc ban đầu. Mặc dù vậy, cùng với một số yếu tố không liên quan đến opioid có thể góp phần gây táo bón ở bệnh nhân ung thư (ví dụ, rối loạn chức năng sinh lý liên quan đến ung thư, dùng thuốc đồng thời, mất nước, bất động, chế độ ăn kiêng hoặc nguyên nhân trao đổi chất), tỷ lệ bệnh nhân đạt được phản ứng nhuận tràng tương tự ở bệnh nhân ung thư và không ung thư và lớn hơn đáng kể so vớigiả dược. Methylnaltrexone gây nhuận tràng trong vòng 4 giờ sau khi dùng liều đầu tiên ở phần lớn bệnh nhân mắc và không mắc bệnh ung thư, so với dưới 20% bệnh nhân dùng giả dược.
Kết quả tương tự đạt được trong vòng 4 giờ sau ít nhất 2 trong 4 liều methylnaltrexone đầu tiên. Tác dụng nhuận tràng của methylnaltrexone đạt được nhanh chóng trong vòng 1 giờ ở phần lớn bệnh nhân đáp ứng. Nhìn chung, thời gian đạt RFL giảm đáng kể sau khi điều trị bằng methylnaltrexone so với giả dược.
Số lần nhuận tràng trung bình hàng tuần trong vòng 24 giờ sau khi dùng thuốc nghiên cứu vào tuần thứ 2 ở nhóm methylnaltrexone cao hơn đáng kể so với giả dược. Trong số cả nhóm ung thư và nhóm không ung thư, tỷ lệ bệnh nhân dùng methylnaltrexone cao hơn đáng kể so với giả dược đạt được Lớn hơn hoặc bằng 3 RFL mỗi tuần trong cả hai tuần 1 và 2.
Những kết quả này cho thấy methylnaltrexone làm giảm OIC một cách hiệu quả ở bệnh nhân ung thư, mặc dù có khả năng các yếu tố không liên quan đến opioid đã góp phần gây táo bón ở nhóm đối tượng này và ủng hộ việc sử dụng SC methylnaltrexone ở những bệnh nhân ung thư đang hoạt động đang dùng opioid để giảm đau liên quan đến ung thư.
Phản ứng nhuận tràng liên quan đến methylnaltrexone làm giảm nhu cầu dùng thuốc nhuận tràng cấp cứu ở cả bệnh nhân mắc và không mắc bệnh ung thư. Điều quan trọng là không có thay đổi đáng kể nào từ mức cơ bản đến ngày thứ 7 sau liều dùng về điểm đau hiện tại hoặc mức độ đau tồi tệ nhất đối với bệnh nhân ung thư và không ung thư dùng methylnaltrexone hoặc giả dược. Những kết quả này chứng minhLiệu pháp methylnaltrexone cho phép bệnh nhân tiếp tục điều trị bằng opioid mà không bị đau nhiều hơn đồng thời giảm táo bón.
Phù hợp với các nghiên cứu trước đây ở những bệnh nhân mắc bệnh tiến triển, nghiên cứu này cho thấy methylnaltrexone được dung nạp tốt ở bệnh nhân ung thư và không ung thư.13,29–31 Các tác dụng phụ và AE nghiêm trọng xảy ra thường xuyên hơn ở bệnh nhân ung thư, có thể là do bệnh lý tiềm ẩn của họ và sự đối đãi. Mặc dù các tác dụng phụ như đau bụng và buồn nôn xảy ra thường xuyên hơn với methylnaltrexone, nhưng điều này có thể là do phản ứng nhuận tràng tăng lên khi điều trị.33 Hồ sơ AE của methylnaltrexone không gợi ý các triệu chứng liên quan đến việc cai opioid, xác nhận tác dụng chọn lọc của thuốc trên ngoại biên. thụ thể μopioid.30,31,33
Các tác dụng phụ nghiêm trọng về tiến triển bệnh và tiến triển khối u ác tính đã được báo cáo ở bệnh nhân ung thư trong các nghiên cứu này. Điều quan trọng cần lưu ý là những bệnh nhân này ban đầu dùng liều opioid cao hơn so với bệnh nhân không ung thư, và ở những bệnh nhân ung thư giai đoạn muộn, các thụ thể μopioid ngoại biên có thể đóng một vai trò trong sự tiến triển của bệnh.24,25,34 Thật vậy, tế bào, động vật, và dữ liệu của con người cho thấy rằng việc nhắm mục tiêu vào các thụ thể này có thể có tiềm năng như một liệu pháp chống ung thư.17,24,25,35
Dựa trên bằng chứng này, Janku và cộng sự đã kiểm tra tác động tiềm tàng của methylnaltrexone đối với khả năng sống sót. Các phát hiện cho thấy thời gian sống sót tổng thể dài hơn đáng kể đối với bệnh nhân ung thư được điều trị bằng methylnaltrexone so với giả dược, và thậm chí còn nhận thấy lợi ích lớn hơn ở những bệnh nhân có phản ứng nhuận tràng với methylnaltrexone . Không có sự khác biệt liên quan đến điều trị về tỷ lệ sống sót chung được quan sát thấy ở những bệnh nhân không ung thư.
Nói chung, những phát hiện này có thể gợi ý tác dụng trực tiếp của methylnaltrexone lên các mục tiêu khối u tế bào liên quan đến thụ thể μ-opioid ngoại vi24 có thể dẫn đến làm chậm tiến triển bệnh. Không rõ liệu các yếu tố khác liên quan đến giảm OIC như tác động gián tiếp lên chức năng đường ruột và ức chế miễn dịch có thể liên quan đến việc giảm thiểu sự tiến triển của ung thư hay không.21,22,24,36,37 Hơn nữa, táo bón có thể là một yếu tố nguy cơ làm giảm khả năng sống sót vì nó có liên quan. đến chất lượng cuộc sống tổng thể của bệnh nhân,21 tình trạng hoạt động, bao gồm giảm cảm giác thèm ăn và hội chứng chán ăn-suy nhược,21,22 cũng như tăng tính thấm của ruột.38
Dữ liệu từ phân tích hậu kiểm hiện tại không thể đưa ra kết luận về tác dụng của opioid đối với bệnh ung thư và khả năng sống sót, nhưng chúng chỉ ra rằng methylnaltrexone an toàn.và có hiệu quả ở nhóm bệnh nhân ung thư tiến triển và không thấy có sự khác biệt về đáp ứng nhuận tràng với methylnaltrexone giữa bệnh nhân ung thư và bệnh nhân không ung thư. Những kết quả sơ bộ này cung cấp cơ sở để hiểu rõ hơn về tác dụng lâm sàng của methylnaltrexone ở những bệnh nhân ung thư đang dùng opioid và giúp hỗ trợ các nghiên cứu trong tương lai về methylnaltrexone như một phương pháp điều trị ung thư tiềm năng.
Phân tích post hoc này có một số hạn chế. Hai nghiên cứu gộp trong phân tích này ban đầu không được thiết kế để so sánh kết quả của bệnh nhân ung thư và bệnh nhân không ung thư. Ngoài ra, các thử nghiệm chỉ diễn ra trong thời gian ngắn do bệnh tiến triển của bệnh nhân. Tác dụng của methylnaltrexone trong thời gian mở rộng nhãn mở kéo dài 10-tuần được cho là nhìn chung phù hợp với tác dụng của thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng trong 2-tuần, mặc dù một lần nữa bệnh nhân không được phân tầng theo bệnh ung thư/không phải ung thư.29 Với được chẩn đoán bệnh nặng ở nhóm đối tượng này, những bệnh nhân này vốn đã bị bệnh nặng; Các AE quan sát được trong quá trình nghiên cứu có thể là do bệnh lý có từ trước.
Kết luận
Điều trị bằng methylnaltrexone dẫn đến tỷ lệ bệnh nhân ung thư và không ung thư mắc OIC đạt được phản ứng nhuận tràng trong vòng 4 giờ sau khi dùng thuốc cao hơn đáng kể so với giả dược. Ngoài ra, trong số những người đạt được phản ứng nhuận tràng, việc nhuận tràng xảy ra nhanh hơn đáng kể khi dùng methylnaltrexone so với giả dược và có liên quan đến việc giảm nhu cầu dùng thuốc nhuận tràng cấp cứu và không có thay đổi đáng kể nào về cơn đau.
Methylnaltrexone nhìn chung cũng được dung nạp tốt ở tất cả các nhóm bệnh nhân. Những kết quả này cho thấy methylnaltrexone làm giảm OIC một cách hiệu quả ở bệnh nhân ung thư cũng như bệnh nhân không ung thư, mặc dù một số yếu tố liên quan đến nonopioid có thể góp phần gây táo bón ở nhóm đối tượng trước đó, đồng thời hỗ trợ việc phê duyệt và sử dụng SC methylnaltrexone cho OIC ở bệnh nhân ung thư đang hoạt động. dùng opioid để giảm đau liên quan đến ung thư.
Thuốc thảo dược tự nhiên giúp giảm táo bón-Cistanche
Cistanche là một chi thực vật ký sinh thuộc họ Orobanchaceae. Những loại cây này được biết đến với đặc tính chữa bệnh và đã được sử dụng trong Y học cổ truyền Trung Quốc (TCM) trong nhiều thế kỷ. Các loài Cistanche chủ yếu được tìm thấy ở các vùng khô cằn và sa mạc ở Trung Quốc, Mông Cổ và các khu vực khác ở Trung Á. Cây Cistanche có đặc điểm là có thân màu vàng, nhiều thịt và được đánh giá cao vì lợi ích tiềm tàng cho sức khỏe. Trong TCM, Cistanche được cho là có đặc tính bổ và thường được sử dụng để nuôi dưỡng thận, tăng cường sinh lực và hỗ trợ chức năng tình dục. Nó cũng được sử dụng để giải quyết các vấn đề liên quan đến lão hóa, mệt mỏi và sức khỏe tổng thể. Trong khi Cistanche có lịch sử sử dụng lâu dài trong y học cổ truyền, nghiên cứu khoa học về hiệu quả và độ an toàn của nó vẫn đang được tiến hành và còn hạn chế. Tuy nhiên, nó được biết là có chứa nhiều hợp chất hoạt tính sinh học khác nhau như phenylethanoid glycoside, iridoids, lignan và polysaccharides, có thể góp phần vào tác dụng chữa bệnh của nó.
Wecistanche'sbột cistanche, viên cistanche, viên nang cistanchevà các sản phẩm khác được phát triển bằng cách sử dụngsa mạcbể chứa nướclàm nguyên liệu đều có tác dụng tốt trong việc giảm táo bón. Cơ chế cụ thể như sau: Cistanche được cho là có lợi ích tiềm năng trong việc giảm táo bón dựa trên cách sử dụng truyền thống và một số hợp chất nhất định mà nó chứa. Mặc dù nghiên cứu khoa học cụ thể về tác dụng của Cistanche đối với táo bón còn hạn chế, nhưng nó được cho là có nhiều cơ chế có thể góp phần tạo nên tiềm năng giảm táo bón. Tác dụng nhuận tràng:Cistanchetừ lâu đã được sử dụng trong Y học cổ truyền Trung Quốc như một phương thuốc chữa táo bón. Nó được cho là có tác dụng nhuận tràng nhẹ, có thể giúp thúc đẩy nhu động ruột và gây táo bón. Tác dụng này có thể là do các hợp chất khác nhau được tìm thấy trong Cistanche, chẳng hạn như glycoside phenylethanoid và polysacarit. Làm ẩm đường ruột: Dựa trên cách sử dụng truyền thống, Cistanche được coi là có đặc tính giữ ẩm, đặc biệt nhắm vào đường ruột. Thúc đẩy quá trình hydrat hóa và bôi trơn ruột có thể giúp làm mềm các công cụ và tạo điều kiện cho việc đi lại dễ dàng hơn, từ đó làm giảm táo bón. Tác dụng chống viêm: Táo bón đôi khi có thể liên quan đến tình trạng viêm ở đường tiêu hóa. Cistanche chứa một số hợp chất nhất định, bao gồm phenylethanoid glycoside và lignan, được cho là có đặc tính chống viêm. Bằng cách giảm viêm trong ruột, nó có thể giúp cải thiện nhu động ruột đều đặn và giảm táo bón.