Nhắm mục tiêu viêm thúc đẩy ung thư - Liệu pháp chống viêm đã đến tuổi? Phần 1

trừu tượng

Hệ thống miễn dịch có vai trò quan trọng trong việc phát triển và điều trị ung thư. Trong khi khả năng miễn dịch thích ứng có thể ngăn ngừa hoặc hạn chế ung thư thông qua giám sát miễn dịch, khả năng miễn dịch bẩm sinh và tình trạng viêm thường thúc đẩy quá trình hình thành khối u và tiến triển ác tính của ung thư mới sinh. Thập kỷ vừa qua đã chứng kiến ​​sự dịch chuyển kiến ​​thức thu được từ các nghiên cứu tiền lâm sàng về khả năng miễn dịch chống ung thư thành các liệu pháp miễn dịch hiệu quả và đã được phê duyệt về mặt lâm sàng đối với bệnh ung thư.

Ngược lại, việc thực hiện thành công các phương pháp điều trị nhắm vào tình trạng viêm liên quan đến ung thư vẫn đang được chờ đợi. Các chất chống viêm có khả năng không chỉ ngăn ngừa hoặc trì hoãn sự khởi phát ung thư mà còn cải thiện hiệu quả của phương pháp trị liệu thông thường và liệu pháp miễn dịch thế hệ tiếp theo. Ở đây, chúng tôi xem xét các tiến bộ lâm sàng hiện tại và kết quả thực nghiệm hỗ trợ cho việc sử dụng phương pháp chống viêm để điều trị các khối u ác tính rắn. Đạt được sự hiểu biết cơ học tốt hơn về phương thức hoạt động của các chất chống viêm và thiết kế các kết hợp điều trị hiệu quả hơn sẽ thúc đẩy ứng dụng lâm sàng của phương pháp điều trị này.

Có một mối quan hệ chặt chẽ giữa chống viêm và miễn dịch. Chức năng chính của hệ thống miễn dịch là bảo vệ cơ thể khỏi các mầm bệnh xâm nhập từ bên ngoài và các chất gây hại. Chống viêm là một phương pháp phản ứng của hệ thống miễn dịch. Trong trường hợp bị nhiễm trùng hoặc chấn thương, hệ thống miễn dịch sẽ giải phóng một loạt các yếu tố gây viêm kích hoạt phản ứng viêm để đối phó với mầm bệnh hoặc chất gây hại. Phản ứng viêm này tiêu diệt mầm bệnh và loại bỏ vật liệu gây hại, nhưng nó cũng có thể dẫn đến tổn thương viêm cho các mô.

Thông thường, hệ thống miễn dịch và phản ứng viêm giảm dần sau khi hoàn thành công việc. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, phản ứng viêm có thể quá kích hoạt hoặc mãn tính, dẫn đến viêm mãn tính và suy giảm chức năng miễn dịch. Do đó, việc duy trì chức năng bình thường của hệ thống miễn dịch và sự cân bằng của phản ứng chống viêm là rất quan trọng đối với sức khỏe con người. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng bằng cách duy trì lối sống lành mạnh, bao gồm chế độ ăn uống, tập thể dục và ngủ đủ giấc, bạn có thể cải thiện chức năng của hệ thống miễn dịch và điều chỉnh phản ứng viêm, từ đó nâng cao khả năng chống lại bệnh tật của cơ thể. Vì vậy, chúng ta phải đặc biệt chú ý đến việc cải thiện khả năng miễn dịch của chúng ta. Cistanche có thể tăng cường khả năng miễn dịch, và các polysacarit trong thịt có thể điều chỉnh phản ứng miễn dịch của hệ thống miễn dịch của con người, cải thiện khả năng căng thẳng của các tế bào miễn dịch và tăng cường tác dụng diệt khuẩn của các tế bào miễn dịch.

Nhấp vào lợi ích cistanche tubulosa

Viêm là một phần của phản ứng miễn dịch bẩm sinh đối với các tín hiệu nguy hiểm, sự phá vỡ mô và/hoặc nhiễm trùng. Viêm thoáng qua và chấm dứt đúng cách là có lợi nhưng viêm mãn tính làm tăng nguy cơ ung thư1. Nhiều yếu tố môi trường, bao gồm vi khuẩn gây ung thư, chất ô nhiễm, bức xạ gây tổn thương mô, khói thuốc lá, khí thải động cơ diesel, hạt vật chất và các yếu tố chế độ ăn uống, có thể gây viêm mãn tính ở nhiều hệ cơ quan, đặc biệt là những cơ quan tiếp xúc với môi trường bên ngoài.

Các phản ứng viêm mãn tính không được giải quyết có thể dẫn đến thúc đẩy khối u1. Tình trạng viêm liên quan đến khối u, kéo theo sự tương tác phức tạp giữa các tế bào biểu mô và mô đệm, trong một số trường hợp có thể dẫn đến những thay đổi biểu sinh thúc đẩy sự tiến triển ác tính và thậm chí bắt đầu hình thành khối u.

Tuy nhiên, tổng quát hơn, tình trạng viêm mãn tính dẫn đến việc sản xuất các yếu tố tăng trưởng hỗ trợ sự phát triển của các khối u mới xuất hiện và khiến chúng hoạt động như "vết thương không lành"2. Do đó, các chiến lược hóa trị ngăn ngừa giảm viêm có tác dụng ức chế sự khởi đầu hoặc lan truyền của tình trạng viêm dai dẳng có thể ngăn ngừa hoặc trì hoãn sự khởi phát ung thư3. Các chất chống nhiễm trùng, thuốc chống viêm không steroid (NSAID) và các loại thuốc thường được sử dụng khác có khả năng giảm viêm, chẳng hạn như statin và metformin, đã được báo cáo là làm giảm nguy cơ và tỷ lệ mắc ung thư4-8.

Các cơ chế nội tại của tế bào ung thư hoặc do liệu pháp gợi ra, bao gồm thay đổi trao đổi chất, căng thẳng tế bào và chết tế bào, cũng tạo thành các nguồn quan trọng gây viêm liên quan đến khối u1. Việc sản xuất liên tục nhiều loại cytokine, chemokine và các yếu tố tăng trưởng trong môi trường vi mô khối u (TME) hỗ trợ sự tăng sinh, tiến hóa và sống sót của tế bào ung thư cũng như quá trình hình thành mạch máu khối u và rối loạn điều hòa miễn dịch, tất cả đều góp phần vào sự tiến triển, xâm lấn, di căn và kháng trị liệu của khối u. Do đó, việc sử dụng các chất chống viêm, đơn lẻ hoặc kết hợp với các chất gây độc tế bào và các liệu pháp nhắm mục tiêu, là một chiến lược hấp dẫn để điều trị ung thư do viêm. Cách tiếp cận này có hiệu quả trong nhiều mô hình động vật khác nhau9-11, mặc dù tính phức tạp và dẻo của bệnh ung thư ở người và hệ sinh thái của chúng đưa ra những rào cản lớn cần phải vượt qua để liệu pháp chống viêm thực sự thành công.

Ví dụ, việc ức chế viêm chủ yếu làm chậm sự phát triển của khối u hơn là tiêu diệt tế bào ung thư và do đó cần được kết hợp với các loại thuốc gây độc tế bào đặc hiệu cho bệnh ung thư để tiêu diệt hoàn toàn khối u. Ngoài ra, do sự cạn kiệt của các yếu tố sinh tồn nói chung, thuốc chống viêm có thể gây ra tác dụng phụ đối với các mô không phải ung thư, do đó có thể dẫn đến không chỉ tái cấu trúc TME và kháng trị liệu mà còn làm tăng tính nhạy cảm của các tế bào không ác tính. gây độc tế bào không đặc hiệu có thể dẫn đến độc tính12,13.

Thập kỷ vừa qua đã chứng kiến ​​sự bùng nổ của các phương pháp điều trị hiệu quả dựa trên việc kích hoạt các phản ứng miễn dịch chống khối u, chẳng hạn như sử dụng các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) hoặc tế bào T biến đổi gen14. Các liệu pháp miễn dịch như vậy tạo ra phản ứng lâu dài ở một nhóm nhỏ bệnh nhân; tuy nhiên, kháng trị liệu ban đầu hoặc mắc phải xảy ra ở đại đa số bệnh nhân.

Trong nhiều trường hợp, kháng trị liệu miễn dịch là do sự hiện diện của TME15 gây viêm và ức chế miễn dịch (HỘP 1). Trong bối cảnh này, các loại thuốc chống viêm nhắm vào các tế bào ức chế miễn dịch hoặc các cytokine có thể khiến ung thư dễ bị đào thải qua trung gian miễn dịch hơn. Hơn nữa, giống như việc điều trị các bệnh tự miễn, việc nhắm mục tiêu có chọn lọc các yếu tố chính gây viêm do liệu pháp miễn dịch có thể làm tăng tỷ lệ đáp ứng với độc tính và do đó cải thiện kết quả điều trị. Do đó, sự kết hợp giữa liệu pháp chống viêm với liệu pháp miễn dịch có thể phát triển thành một phương pháp thành công để vượt qua những trở ngại liên quan đến các phương thức điều trị hiện tại.

Là một dấu hiệu ung thư điển hình16, tình trạng viêm ảnh hưởng đến tất cả các giai đoạn phát triển và điều trị ung thư. Các chất trung gian gây viêm trung tâm chi phối quá trình điều biến nội bào tự trị ung thư và giao tiếp giữa các tế bào trong TME đã được đề cập trong một số bài đánh giá1,17-21. Ở đây, chúng tôi rút ra những tiến bộ làm nổi bật việc sử dụng các tác nhân chống viêm để phòng ngừa và/hoặc điều trị các khối u ác tính rắn, trong sự cô lập hoặc kết hợp với các phương thức điều trị khác.

Thay vì khảo sát tất cả các đặc điểm và chất trung gian gây viêm liên quan đến ung thư, chúng tôi thảo luận về những gì chúng tôi tin là cơ hội và nguy cơ đặc biệt đối với các phương pháp chống viêm. Các chất chống tạo mạch và chất ức chế đa kinase, một số trong đó có tác dụng chống viêm, đã chiếm những vị trí vững chắc trong vũ khí chống ung thư và sẽ không được đưa vào Đánh giá này.

Phương pháp điều trị chống viêm cho bệnh ung thư

Chất chống nhiễm trùng

Một số bệnh truyền nhiễm dẫn đến viêm mãn tính có liên quan đáng tin cậy đến sự khởi phát ung thư2. Theo đó, các chất chống nhiễm trùng có vai trò quan trọng trong việc giảm gánh nặng của các bệnh ung thư liên quan đến viêm nhiễm (HÌNH. 1).

Liệu pháp kháng virus.

Hiện nay, nhiễm vi-rút viêm gan B (HBV) hoặc vi-rút viêm gan C (HCV) vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây ung thư biểu mô tế bào gan (HCC)5. Ngoài các tác động gây ung thư trực tiếp22, nhiễm HBV hoặc HCV có thể gây viêm thúc đẩy ung thư. Tiêm phòng HBV đã làm giảm đáng kể gánh nặng HCC toàn cầu và đang tiếp tục làm như vậy; dữ liệu từ một nghiên cứu dựa trên dân số chỉ ra rằng tỷ lệ mắc HCC trong các nhóm sinh được tiêm chủng thấp hơn 75% so với các nhóm không được tiêm chủng23.

Đối với những người bị nhiễm bệnh, các liệu pháp dựa trên interferon, các chất tương tự nucleoside hoặc nucleotide và các thuốc kháng vi-rút tác động trực tiếp, ức chế sự nhân lên của HBV hoặc HCV và/hoặc thúc đẩy thanh thải qua trung gian miễn dịch của chúng, được ước tính sẽ làm giảm nguy cơ HCC từ 50-80% 5. Điều trị bằng thuốc kháng vi-rút cũng có hiệu quả trong việc giảm tái phát bệnh và cải thiện kết quả sống sót sau phẫu thuật ở bệnh nhân HCC24-26.

Tuy nhiên, chỉ điều trị bằng thuốc kháng vi-rút đối với nhiễm HBV hoặc HCV là không đủ để ngăn chặn hoàn toàn sự xuất hiện hoặc tái phát của HCC, có thể do sự hiện diện của xơ gan, tiểu đường, uống quá nhiều rượu, suy giảm chức năng gan hoặc các đặc điểm khác của bệnh nhân (như tuổi tác, giới tính, lối sống). và những thứ khác)27-30.

Similarly, >90 phần trăm bệnh ung thư cổ tử cung có thể là do nhiễm vi-rút gây u nhú ở người (HPV) loại 16, 18, 31, 33, 45, 52 hoặc 58 (REF.31). Kết quả của các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát quốc tế (RCT) đã chứng minh hiệu quả đáng kể của vắc-xin HPV đối với các tổn thương tiền ung thư cổ tử cung (tổn thương trong biểu mô cổ tử cung độ 2 trở lên).

Theo một phân tích tổng hợp quy mô lớn được báo cáo vào năm 2019 (REF.32), việc tiêm vắc-xin dựa trên dân số trong 5–9 năm không chỉ làm giảm tỷ lệ nhiễm vi-rút HPV mà còn giảm tỷ lệ mắc bệnh tân sinh trong biểu mô cổ tử cung độ 2 cộng thêm 51%. ở các bé gái được sàng lọc từ 15–19 tuổi và 31% ở phụ nữ từ 20–24 tuổi.

Gần đây hơn, kết quả của một nghiên cứu toàn quốc ở Thụy Điển đã chứng minh rằng tỷ lệ mắc ung thư cổ tử cung tích lũy đã giảm từ 94 trường hợp trên 100 người,000 ở những phụ nữ chưa được tiêm phòng xuống còn 47 trường hợp trên 100 người,000 ở phụ nữ được tiêm vắc-xin HPV tứ giá (nhắm vào các loại HPV 6, 11, 16 và 18) ở độ tuổi 10–3033. Do đó, tiêm vắc-xin HPV đã được triển khai để dự phòng ung thư cổ tử cung ở nhiều nhóm tuổi ở các quốc gia khác nhau. Mức độ bao phủ tiêm chủng cao trong dân số có thể sẽ dẫn đến việc loại bỏ ung thư cổ tử cung6, mặc dù vẫn còn thiếu các loại thuốc kháng vi-rút cụ thể để điều trị nhiễm trùng HPV đã hình thành.

Vi-rút Epstein–Barr (EBV), vi-rút khối u đầu tiên được xác định ở người, có liên quan đến ung thư dạ dày, ung thư vòm họng và ung thư hạch34. Tuy nhiên, hiện tại, không có liệu pháp nào được phê duyệt để ngăn ngừa hoặc điều trị nhiễm EBV, bất chấp những nỗ lực nghiên cứu mạnh mẽ.

Liệu pháp kháng khuẩn.

Helicobacter pylori, một loại vi khuẩn được mang theo bởi ~50 phần trăm dân số thế giới, là yếu tố nguy cơ cao nhất gây ung thư dạ dày và do đó đã được WHO chỉ định là chất gây ung thư loại I35. Dữ liệu từ RCT chỉ ra rằng việc tiệt trừ H. pylori bằng kháng sinh phổ rộng không chỉ ngăn ngừa ung thư dạ dày ở những người bị nhiễm trùng không có triệu chứng hoặc những người không có tổn thương tiền ung thư mà còn làm giảm tỷ lệ phát triển ung thư dạ dày chuyển sang giai đoạn sớm ở bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn đầu hoặc ung thư dạ dày giai đoạn đầu. u tuyến cấp35-37.

Among >2,250 residents of a high-risk region for gastric cancer in China, 2 weeks of H. pylori treatment resulted in early reductions in gastric cancer incidence and mortality that persisted beyond >22 năm38.

Vi khuẩn cộng sinh, chẳng hạn như Fusobacterium nucleatum, đã được phát hiện là làm tăng nguy cơ phát triển ung thư đại trực tràng (CRC) và thúc đẩy sự tiến triển của bệnh này39-42. Hơn nữa, các nghiên cứu tin sinh học điện toán đã xác định được các dấu hiệu di truyền của vi sinh vật trong máu hoặc các mô khối u giúp phân biệt bệnh nhân mắc các loại ung thư khác nhau với những người không bị ung thư; những chữ ký này cung cấp một cảnh quan độ phân giải cao của các vi khuẩn liên quan đến ung thư43. Tuy nhiên, cần có các nghiên cứu sâu hơn để xác định xem những vi khuẩn này có gây ra chứng viêm thúc đẩy ung thư hay không.

Tác dụng chống khối u của kháng sinh phổ rộng đã được chứng minh trên các mô hình động vật, đặc biệt là trên các mô hình ung thư đường tiêu hóa41,44,45; tuy nhiên, việc thiếu kháng sinh đặc hiệu cho loài hiện nay và hậu quả nghiêm trọng của chứng rối loạn vi khuẩn cộng sinh đã hạn chế tiềm năng điều trị của điều chế vi sinh vật ở bệnh nhân ung thư46. Một cách tiếp cận trong tương lai có thể đòi hỏi việc sử dụng các thể thực khuẩn dành riêng cho loài để loại bỏ có chọn lọc vi khuẩn gây ung thư hoặc thúc đẩy khối u47. Cũng có thể xem xét tiêm vắc-xin chống lại các vi khuẩn thúc đẩy ung thư cụ thể, nhưng vắc-xin kháng khuẩn rất hiếm và hầu như không hiệu quả.

Điều trị chống nấm.

Nhiễm nấm có liên quan đến ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản (ESCC) ở cả những bệnh nhân mắc bệnh đa nội tiết tự miễn-candida-loạn dưỡng ngoài da, những người tăng nhạy cảm với nhiễm nấm mãn tính và ở những người không mắc bệnh tự miễn48. Những phát hiện này cho thấy rằng các phương pháp điều trị chống nấm có thể được sử dụng để giảm tỷ lệ mắc ESCC; thực sự, liệu pháp như vậy có tác dụng chống ung thư trong mô hình chuột mắc bệnh đa nang tự miễn nhiễm nấm candida-loạn dưỡng ngoại bì liên quan đến ESCC48.

Thuốc chống viêm không steroid

NSAID được sử dụng rộng rãi làm thuốc hạ sốt, thuốc giảm đau hoặc thuốc chống kết tập tiểu cầu (thuốc ức chế kết tập tiểu cầu) để dự phòng bệnh tim mạch (CVD), hoạt động thông qua ức chế hoạt động của cyclooxygenase (COX). Một loại NSAID như vậy, aspirin, đã được xác định là chất ngăn ngừa ung thư phổ rộng dựa trên dữ liệu từ các nghiên cứu lâm sàng và dịch tễ học24 (Hình 1). Kể từ năm 2015, Lực lượng Đặc nhiệm Dịch vụ Dự phòng Hoa Kỳ đã khuyến nghị sử dụng aspirin thường xuyên để phòng ngừa CRC ở những người từ 50–59 tuổi có nguy cơ mắc bệnh CVD cao và nguy cơ chảy máu thấp49. Một đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp các nghiên cứu quan sát về việc sử dụng aspirin và ung thư đường tiêu hóa được công bố cho đến tháng 3 năm 2019 cho thấy rằng những người dùng thường xuyên có nguy cơ CRC thấp hơn 27% (trên 45 nghiên cứu), nguy cơ ESCC thấp hơn 33% (13 nghiên cứu) , nguy cơ ung thư biểu mô tuyến của thực quản và tim dạ dày thấp hơn 39% (10 nghiên cứu), nguy cơ ung thư dạ dày thấp hơn 36% (14 nghiên cứu), nguy cơ ung thư gan mật thấp hơn 38% (5 nghiên cứu) và nguy cơ ung thư gan thấp hơn 22% ung thư tuyến tụy (15 nghiên cứu) so với người không sử dụng7.

Tuy nhiên, trong các nghiên cứu tiến cứu đoàn hệ lớn khác, việc sử dụng aspirin thường xuyên không liên quan đến việc giảm đáng kể về mặt thống kê nguy cơ ung thư tuyến tụy, ngoại trừ ở những người mắc bệnh tiểu đường hoặc mức độ viêm hệ thống cơ bản cao hơn50. Tuy nhiên, các đặc tính chống viêm của aspirin làm cho nó trở thành một loại hóa chất phòng ngừa khả thi cho những người có nguy cơ cao mắc bệnh ung thư liên quan đến viêm nhiễm. Trong hai nghiên cứu thuần tập quan sát trên toàn quốc về bệnh nhân bị viêm gan siêu vi mạn tính ở Thụy Điển hoặc Đài Loan51,52, việc sử dụng aspirin liều thấp trong thời gian dài (tương ứng nhỏ hơn hoặc bằng 160 hoặc nhỏ hơn hoặc bằng 100 mg mỗi ngày, đối với hơn hoặc bằng 90 ngày) giảm nguy cơ HCC lần lượt là 31% và 29% mà không làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa. Aspirin dường như cũng có lợi cho bệnh nhân có nguy cơ ung thư di truyền: trong RCT mù đôi, bệnh nhân mắc hội chứng Lynch được chỉ định điều trị bằng aspirin có nguy cơ phát triển CRC thấp hơn 37% so với những người dùng giả dược53.

Một phân tích dữ liệu từ hai nghiên cứu quan sát tiến cứu đoàn hệ lớn được thực hiện ở Hoa Kỳ cho thấy rằng việc sử dụng aspirin thường xuyên trong ít nhất 6 năm đã làm giảm 15% tỷ lệ mắc ung thư đường tiêu hóa và 19% CRC nhưng không ảnh hưởng đến vú. , tỷ lệ mắc ung thư tuyến tiền liệt hoặc ung thư phổi54. Hơn nữa, kết quả tổng hợp từ các RCT trong bối cảnh điều trị dự phòng CVD (8 thử nghiệm đủ điều kiện bao gồm 25.570 bệnh nhân và 674 trường hợp tử vong do ung thư) đã chứng minh rằng việc sử dụng aspirin hàng ngày làm giảm di căn xa và tử vong do một số bệnh ung thư, đặc biệt là ung thư biểu mô tuyến (đặc biệt là ung thư biểu mô tuyến không di căn khi chẩn đoán). )55.

Importantly, the post-diagnosis administration of aspirin is sufficient to reduce overall gastrointestinal or oesophageal cancer mortality56. The survival benefit from post-diagnosis aspirin use specifically in patients with CRC was greater among those with PIK3CA-mutant and COX2-positive tumours57 or among those with low tumoural levels of PD-L1 (REF.58). The ongoing Add-Aspirin trial (ISRCTN74358648) is evaluating the effect of aspirin use after primary radical therapy for gastroesophageal, colorectal, breast or prostate cancer on disease recurrence and survival outcomes, with a predefined feasibility analysis revealing that this adjuvant therapy approach is well tolerated with a low incidence of toxicities (0.5% grade 3 and no upper gastrointestinal bleeding of any grade)59. However, a cautionary note comes from the ASPREE study; in this placebo-controlled RCT, low-dose aspirin (100 mg daily) was associated with increases in bleeding risk, in the incidence of cancers diagnosed with metastasis and, correspondingly, in cancer mortality in older adults (>65 tuổi) không bị bệnh tim mạch, sa sút trí tuệ hoặc khuyết tật thể chất60-62

Celecoxib và rofecoxib, hai chất ức chế COX2 chọn lọc, đã chứng minh hiệu quả trong điều trị dự phòng u tuyến đại trực tràng (hoặc polyp tuyến) nhưng không được khuyến cáo thường quy cho những chỉ định như vậy vì nguy cơ bệnh tim mạch nghiêm trọng63-65. Một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn II cho thấy việc bổ sung celecoxib vào hóa xạ trị không mang lại lợi ích về thời gian sống thêm toàn bộ (OS) hoặc thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS) ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn III không thể cắt bỏ66. Trong một thử nghiệm liên quan đến bệnh nhân mắc CRC, điều trị trước phẫu thuật bằng celecoxib không cải thiện đáp ứng với liệu pháp miễn dịch tân bổ trợ với kháng thể kháng PD-1 cộng với kháng thể kháng CTLA467, mặc dù kết quả của một nghiên cứu tiền lâm sàng chỉ ra rằng sự ức chế prostaglandin E2 (PGE2) tổng hợp (ví dụ, thông qua cắt bỏ gen biểu hiện COX) có thể vượt qua sự trốn tránh miễn dịch ở một số mô hình chuột mắc bệnh ung thư68.

Có ý nghĩa điều trị, sử dụng ketorolac trong phẫu thuật, một chất ức chế cả COX1 và COX2, làm giảm tần suất tái phát bệnh ở giai đoạn xa ở bệnh nhân ung thư vú, đặc biệt ở những người có chỉ số BMI cao ( Lớn hơn hoặc bằng 25 kg/m2 ) 69 .Việc sử dụng các NSAID không phải aspirin khác, chẳng hạn như ibuprofen, cũng có liên quan đến việc giảm nguy cơ CRC, nhưng cần nghiên cứu thêm về giá trị điều trị tổng thể của chúng trong phòng ngừa và/hoặc điều trị ung thư70.

Thuốc hạ mỡ máu

Nồng độ LDL trong huyết thanh cao, một phức hợp protein chứa nhiều cholesterol, có thể dẫn đến tình trạng viêm nhiễm có hại. Statin là chất ức chế men khử {{0}}hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) ngăn chặn quá trình sinh tổng hợp cholesterol và được sử dụng dự phòng để điều trị CVD. Statin cũng có các đặc tính chống viêm chưa được hiểu rõ, điều này rất quan trọng đối với hoạt động bảo vệ chống lại CVD và chưa được báo cáo đối với các phương pháp điều trị giảm cholesterol khác71. Những quan sát ban đầu về mối liên quan giữa việc sử dụng statin và rủi ro CRC đến từ RCT trong bối cảnh CVD71. Trong nghiên cứu Dịch tễ học phân tử về CRC kiểm soát ca bệnh dựa trên dân số72, việc sử dụng statin tự báo cáo trong ít nhất 5 năm có liên quan đáng kể với nguy cơ CRC thấp hơn (HOẶC 0.50, KTC 95 phần trăm 0.40–0.63), ngay cả sau khi điều chỉnh sự hiện diện hay vắng mặt của chứng tăng cholesterol máu cũng như việc sử dụng NSAID, trong số các yếu tố khác (OR 0,53,95 phần trăm CI 0,38– 0,74). Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu đã tiết lộ rằng việc sử dụng statin trước đó có thể làm giảm tỷ lệ mắc CRC sau nội soi đại tràng 73. Tuy nhiên, kết quả phân tích tổng hợp RCT và các nghiên cứu đoàn hệ khác chỉ cho thấy tác dụng bảo vệ khiêm tốn của statin đối với CRC74-76.

Trong một nghiên cứu thuần tập gồm 7.657 bệnh nhân mắc CRC mới được chẩn đoán, việc sử dụng statin sau chẩn đoán có liên quan đến việc giảm tỷ lệ tử vong do ung thư cụ thể (HR được điều chỉnh đầy đủ 0.71, KTC 95 phần trăm 0.61–{{9 }}.84)77. Tuy nhiên, khi các biến số gây nhiễu bổ sung được xem xét, thì cả nghiên cứu đoàn hệ dựa trên dân số cũng như Giám sát, Dịch tễ học và Kết quả cuối cùng (SEER)–cơ sở dữ liệu của Medicare đều cung cấp bằng chứng hỗ trợ cải thiện tỷ lệ sống sót sau ung thư ở những người dùng statin78,79.

Tương tự như các phương pháp tiếp cận khác đối với hóa trị ngăn ngừa HCC, tác dụng có lợi sâu sắc của việc sử dụng statin đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị viêm gan siêu vi, tiểu đường hoặc xơ gan nhưng tác dụng thấp hơn hoặc không có ý nghĩa thống kê đã được quan sát thấy trong dân số nói chung80-87. Đáng chú ý, những lợi ích liên quan đến statin ở người dân châu Á lớn hơn so với người dân phương Tây. Các nghiên cứu quan sát và thử nghiệm lâm sàng cũng tiết lộ rằng statin có thể bảo vệ chống lại ung thư dạ dày liên quan đến H. pylori ở cả người dân châu Á và phương Tây88. Các nghiên cứu đa trung tâm, triển vọng, được thiết kế tốt là cần thiết để xác nhận thêm hoạt động hóa trị dự phòng của statin.

metformin

Đái tháo đường týp 2 (T2DM) có liên quan đến việc tăng tỷ lệ mắc và tử vong do nhiều loại ung thư, bao gồm ung thư đại trực tràng, tuyến tụy, gan mật, vú và nội mạc tử cung89. Metformin là một biguanide đường uống được sử dụng để điều trị đầu tay cho T2DM. Dữ liệu từ các nghiên cứu dịch tễ học và phân tích tổng hợp đã chứng minh mối liên quan giữa việc sử dụng metformin và giảm tỷ lệ mắc ung thư tuyến tụy, tế bào gan, phổi, đại trực tràng và vú ở bệnh nhân mắc T2DM89. Đáng chú ý, một đánh giá có hệ thống bao gồm 10 nghiên cứu liên quan đến tổng số 334.307 bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường típ 2 đã tiết lộ rằng việc sử dụng metformin có liên quan đến việc giảm 50% nguy cơ mắc HCC90-92. Cụ thể, mối liên hệ này đã được nhìn thấy trong một phân tích tổng hợp các nghiên cứu quan sát (n=8) sau khi điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn, chẳng hạn như việc sử dụng các thuốc trị đái tháo đường khác; tuy nhiên, bằng chứng vẫn chưa đủ mạnh để khuyến nghị hóa trị dự phòng bằng metformin ở những bệnh nhân có nguy cơ mắc HCC cao90-92. Do đó, cần có thêm các thử nghiệm tiền cứu hoặc nghiên cứu quan sát đánh giá khả năng giảm nguy cơ HCC của metformin.

Kết quả của một thử nghiệm pha III đa trung tâm, mù đôi, có đối chứng với giả dược liên quan đến 151 bệnh nhân không mắc bệnh tiểu đường trước đó đã cắt bỏ một hoặc nhiều u tuyến hoặc polyp đại trực tràng được cắt bỏ bằng nội soi chứng minh vai trò tiềm năng của metformin trong phòng ngừa CRC93. Trong nhóm này, điều trị bằng metformin liều thấp (250 mg mỗi ngày) làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc polyp chuyển thời gian (RR 0.67, 95% CI 0.47 –0.97) hoặc u tuyến (RR 0.60, KTC 95 phần trăm 0,40–0,92)93.

Do chi phí thấp và tính an toàn tốt (biến chứng nghiêm trọng nhất là nhiễm toan lactic, với tỷ lệ mắc khoảng 3–10 trường hợp trên 100,000 người-năm)94, metformin đã được nghiên cứu rộng rãi như một liệu pháp khả thi và tác nhân hóa học phòng ngừa trong các môi trường ung thư khác nhau95 (Hình 1). Hoạt tính chống ung thư của metformin đang được đánh giá trong nhiều thử nghiệm giai đoạn II và III đang diễn ra (Bảng bổ sung 1).

Ví dụ, việc sử dụng kết hợp metformin và aspirin liều thấp đang được nghiên cứu để phòng ngừa cấp ba (tránh tái phát bệnh) sau khi cắt bỏ CRC giai đoạn I–III (NCT03047837) 96. Thật đáng khích lệ, trong một nghiên cứu giai đoạn II, nhãn mở. liên quan đến bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ đột biến EGFR97 giai đoạn tiến triển, việc bổ sung metformin vào liệu pháp ức chế tyrosine kinase EGFR đã kéo dài đáng kể PFS (trung bình 13,1 tháng so với 9,9 tháng chỉ với thuốc ức chế tyrosine-kinase EGFR đơn thuần; P {{14} }.03) và HĐH (trung bình lần lượt là 31,7 tháng so với 17,5 tháng; P=0.02).

Các chất chống viêm được nhắm mục tiêu

IL-1 nhân vật phản diện.

Trong thử nghiệm CANTOS giai đoạn III, mù đôi, có đối chứng với giả dược, với mục đích chính là điều tra hiệu quả của canakinumab kháng thể kháng IL-1 trong việc ngăn ngừa bệnh tim mạch tái phát, liệu pháp chống viêm này được phát hiện là có tác dụng ngoài dự đoán. trong việc ngăn ngừa ung thư phổi98. Nghiên cứu CANTOS bao gồm 10.061 bệnh nhân bị xơ vữa động mạch, nhồi máu cơ tim trước đó và nồng độ protein phản ứng C nhạy cảm cao (CRP; Lớn hơn hoặc bằng 2 mg/l) trong huyết thanh nhưng không có ung thư được chẩn đoán trước đó. Đáng chú ý, liệu pháp canakinumab dẫn đến giảm nồng độ CRP và IL-6 lưu hành phụ thuộc vào liều. Với thời gian theo dõi trung bình là 3,7 năm, canakinumab (300 mg tiêm dưới da mỗi 3 tháng) có liên quan đến việc giảm 67% tỷ lệ mắc ung thư phổi (P <0,0001), với mức giảm 39% cũng được thấy với liều 150 mg (P =0.034), cũng như giảm 77 phần trăm tỷ lệ tử vong do ung thư phổi (P=0.0002), so với giả dược. Tuy nhiên, nhiễm trùng gây tử vong hoặc nhiễm trùng huyết xảy ra thường xuyên hơn với canakinumab so với giả dược, cần thận trọng. Các thử nghiệm tiếp theo được thiết kế đặc biệt để đánh giá hiệu quả của canakinumab trong phòng ngừa và điều trị ung thư đang được tiến hành (Bảng bổ sung 1).

Kháng thể đơn dòng kháng IL-1 đầu tiên trong lớp MABp1 đã được phát triển để nhắm đến tình trạng viêm hệ thống trong bệnh ung thư. Dữ liệu từ các thử nghiệm giai đoạn I-III chứng minh rằng MABp1 được dung nạp tốt, không quan sát thấy độc tính giới hạn liều lượng và có thể dẫn đến ổn định bệnh và các triệu chứng (khối lượng cơ thể gầy và/hoặc đau, mệt mỏi hoặc chán ăn) ở những bệnh nhân điều trị khác nhau -Khối u rắn giai đoạn tiến triển khó chữa99,100. Các nhà điều tra thử nghiệm giai đoạn III của tác nhân này99.100, đặc biệt liên quan đến bệnh nhân mắc CRC kháng với oxaliplatin và irinotecan, đã kết luận rằng MABp1 tạo thành một tiêu chuẩn mới trong quản lý CRC giai đoạn tiến triển.

Phong tỏa con đường TNF.

Các tác nhân dựa trên kháng thể đơn dòng nhắm vào TNF (infliximab) hoặc thụ thể của nó (etanercept) cũng đã được thử nghiệm về khả năng dung nạp và hoạt tính sinh học ở bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến triển; hiệu quả điều trị quan sát được là khiêm tốn, mặc dù việc phong tỏa tín hiệu TNF có thể góp phần ổn định bệnh101-105. ICI thường liên quan đến các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch (irAE) như viêm đại tràng từ trung bình đến nặng106. Infliximab đã được khuyến cáo để quản lý các irAE kháng với glucocorticoid107. Hơn nữa, việc điều trị khối u ác tính ở giai đoạn tiến triển bằng infliximab hoặc certolizumab (một loại thuốc kháng TNF dựa trên kháng thể đơn dòng khác), mỗi loại được sử dụng đồng thời với kháng thể kháng CTLA4 ipilimumab và kháng thể kháng PD-1 nivolumab, là hiện đang được đánh giá trong thử nghiệm giai đoạn Ib (NCT03293784). Đáng chú ý, liệu pháp kháng TNF có thể không khả thi ở bệnh nhân viêm gan do vai trò không thể thiếu của tín hiệu TNF–TNFR1 trong quá trình tái tạo gan108 .

Tác nhân chống IL-6.

IL-6 là một trong những cytokine quan trọng nhất kết nối quá trình viêm và ức chế miễn dịch thúc đẩy ung thư109. Thuốc kháng IL-6, thường được sử dụng trong điều trị các tình trạng tự miễn dịch, đã được thử nghiệm trong các ứng dụng chống ung thư. Tuy nhiên, trong một số giai đoạn thử nghiệm lâm sàng I–II, đáp ứng lâm sàng với kháng thể kháng IL-6R tocilizumab hoặc kháng thể kháng IL-6 canakinumab và siltuximab kém ở những bệnh nhân mắc bệnh tuyến tiền liệt, ung thư phổi hoặc ung thư vú, đa u tủy hoặc chứng suy mòn liên quan đến ung thư (đã xem xét trước đây109,110). Do đó, liệu pháp đơn trị liệu với các tác nhân nhắm mục tiêu IL-6 có thể hạn chế hoạt động chống lại các khối u rắn ở những bệnh nhân không phân tầng, mặc dù liệu pháp kháng IL-6 có hiệu quả trong việc đảo ngược các irAE do liệu pháp miễn dịch gây ra111. Đặc biệt, tocilizumab đã được phê duyệt để điều trị hội chứng giải phóng cytokine (CRS) liên quan đến liệu pháp tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm (CAR)112.

Ức chế tín hiệu TGF.

Các liệu pháp nhắm mục tiêu vào yếu tố tăng trưởng chuyển đổi- (TGF) cũng đã được xem xét để kiểm soát bệnh ung thư. Galunisertib, một chất ức chế phân tử nhỏ của TGF R1 kinase, đã được chứng minh là an toàn ở những bệnh nhân mắc các bệnh ung thư khác nhau113. Khi dùng kết hợp với gemcitabine cho bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến tụy không thể cắt bỏ (PDAC) hoặc với sorafenib cho bệnh nhân mắc HCC giai đoạn tiến triển, alisertib có hoạt tính điều trị khiêm tốn114,115. Trong khi chờ kết quả của các thử nghiệm sử dụng alisertib, các chất ức chế phân tử nhỏ mạnh hơn và cụ thể hơn của TGF R1 đã được phát triển và đang được thử nghiệm kết hợp với hóa trị liệu hoặc các phương thức trị liệu miễn dịch mới nổi (Bảng bổ sung 1). Ngoài ra, tất cả các kháng thể kháng TGF , pan-TGF hoặc kháng PD-L1-TGF R2 chức năng kép đặc hiệu isoform đều đang được thử nghiệm trong các thử nghiệm giai đoạn I về các chỉ định chống ung thư khác nhau116 .

Nhắm mục tiêu các cytokine làm trung gian TAM và MDSC.

Các kháng thể hoặc chất đối kháng khác nhắm vào thụ thể yếu tố kích thích khuẩn lạc 1 (CSF1R), thụ thể CC-chemokine 2 (CCR2) hoặc CCR5, có thể làm cạn kiệt các đại thực bào liên quan đến khối u (TAM) hoặc loại bỏ các hoạt động gây viêm ức chế miễn dịch của chúng, đều an toàn và có thể dung nạp được trong các thử nghiệm giai đoạn I117-120. Mặc dù các kháng thể kháng CSF1R không có hoạt tính chống ung thư mạnh dù đơn độc hay kết hợp với hóa trị117,118, sự đối kháng CCR2 (REF.119) và CCR5 (REF.120) đã dẫn đến các phản ứng lâm sàng khách quan ở những bệnh nhân mắc PDAC hoặc CRC giai đoạn tiến triển, tương ứng. Do tiềm năng điều hòa miễn dịch của chúng, các tác nhân nhắm mục tiêu TAM này cũng đang được khám phá để có sức mạnh tổng hợp tiềm năng với ICIs121.

Thụ thể CXC-chemokine 1 (CXCR1) và CXCR2 đối kháng SX-682, được thiết kế để phá vỡ quá trình buôn bán các tế bào ức chế có nguồn gốc từ myeloid (MDSC) cho các khối u, đang được thử nghiệm kết hợp với pembrolizumab (một chất chống PD -1 kháng thể) trong thử nghiệm giai đoạn I/II liên quan đến bệnh nhân có khối u ác tính di căn (NCT03161431). Ngoài ra, dữ liệu từ thử nghiệm COMBAT (NCT02826486) chỉ ra rằng chất đối kháng CXCR4 BL-8040 làm cạn kiệt MDSC và làm tăng sự xâm nhập khối u của CD8 cộng với tế bào T, với bằng chứng cũng chỉ ra rằng tác nhân này có thể hợp tác với pembrolizumab để cải thiện phản ứng miễn dịch chống khối u và hiệu quả hóa trị ở bệnh nhân mắc PDAC122.

Bổ sung chống viêm tự nhiên

Ngoài các loại thuốc đã thảo luận ở trên, một số hợp chất tự nhiên cũng có thể giúp kiểm soát chứng viêm và ung thư. Là một chất bổ sung chế độ ăn uống chống oxy hóa và chống viêm, vitamin C đã được khám phá rộng rãi về tác dụng chống ung thư tiềm tàng. Tuy nhiên, dữ liệu hiện đại chỉ ra rằng vitamin C dược lý có thể tăng cường khả năng gây độc tế bào và độ nhạy điều trị của tế bào ung thư chỉ khi được tiêm tĩnh mạch ở liều cao và nó phát huy tác dụng chống ung thư chủ yếu thông qua hoạt động tiền oxy hóa, chứ không phải hoạt động chống oxy hóa123.

Vitamin D có thể điều chỉnh hệ thống miễn dịch của vật chủ để tăng cường các phản ứng miễn dịch cũng như làm giảm các phản ứng viêm có hại124. Kết quả của một số nghiên cứu quan sát trong tương lai chỉ ra rằng nồng độ trong huyết tương của dạng lưu thông chính của vitamin D, 25-hydroxyvitamin D, có liên quan nghịch với nguy cơ mắc CRC và ung thư tuyến tiền liệt125-127. Nồng độ vitamin D trước điều trị cũng có liên quan đến PFS và OS ở những bệnh nhân mắc ung thư hạch CRC hoặc Hodgkin giai đoạn tiến triển đã được hóa trị liệu tuyến đầu128,129. Tuy nhiên, lợi ích dự phòng của việc bổ sung vitamin D vẫn còn nhiều nghi vấn.

In 2,303 randomized postmenopausal women without a prior cancer diagnosis, nutritional supplementation with vitamin D and calcium did not reduce the risk of all-type cancer at 4 years compared with placebo130. In the VITAL (Vitamin D and Omega-3) trial, which involved a total of 25,871 cancer-free men and women (aged >50 years and >tương ứng là 55 tuổi), việc bổ sung vitamin D (2,000 IU mỗi ngày) trong thời gian trung bình là 5,3 năm không liên quan đến việc giảm tỷ lệ mắc ung thư xâm lấn so với giả dược131.

Kết quả phân tích tổng hợp 52 RCT với 75.454 người tham gia cho thấy bổ sung vitamin D có thể làm giảm 16% nguy cơ tử vong do ung thư132. Tuy nhiên, trong thử nghiệm SUNSHINE mù đôi, giai đoạn II liên quan đến bệnh nhân mắc bệnh ung thư giai đoạn cuối CRC, bổ sung vitamin D liều cao (8,000 IU mỗi ngày trong 14 ngày, tiếp theo là 4,000 IU mỗi ngày) so với vitamin D liều tiêu chuẩn (400 IU mỗi ngày) hóa trị dẫn đến không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về PFS (mặc dù sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về PFS đã được quan sát thấy trên phân tích đa biến)133. Tương tự như vậy, trong thử nghiệm AMATERASU đơn trung tâm ngẫu nhiên ở bệnh nhân ung thư đường tiêu hóa, việc bổ sung vitamin D sau phẫu thuật không giúp cải thiện khả năng sống sót sau năm 5-không tái phát hoặc hệ điều hành so với giả dược134. Để phù hợp với các đặc tính chống viêm của vitamin D, việc hấp thụ loại vitamin này có liên quan đến việc giảm nguy cơ mắc bệnh viêm đại tràng liên quan đến ICI135.

Việc sử dụng axit béo omega-3 chuỗi dài, một chất bổ sung dinh dưỡng chống viêm thường được thử nghiệm song song với vitamin D, không hiệu quả trong việc ngăn ngừa ung thư136,137. Tuy nhiên, việc bổ sung omega-3 có liên quan đến việc giảm nguy cơ u tuyến đại trực tràng ở những người có nồng độ axit béo như vậy trong huyết tương thấp ở mức cơ bản và ở người Mỹ gốc Phi (HOẶC 0.59, 95 phần trăm CI 0.35– 1.00)137. Tương tự, thử nghiệm ngăn ngừa polyp seAFOod không đáp ứng tiêu chí chính (tỷ lệ phát hiện u tuyến được cải thiện) nhưng đã gợi ý rằng axit béo không bão hòa đa omega-3 axit eicosapentaenoic có tác dụng ngăn ngừa hóa học trong việc giảm số lượng u tuyến tái phát138. Đáng chú ý, các kết quả trái ngược nhau đã thu được trong các thử nghiệm điều tra các chất bổ sung chế độ ăn uống khác, bao gồm -caroten, -tocopherol (vitamin E), selen, vitamin B12 và axit folic, một số trong đó thậm chí còn liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư hoặc giảm phản ứng hóa trị38, 137,139-143.

The antimicrobial, anti-platelet and lipid-lowering effects attributed to garlic supplements have earned these supplements a place in cancer prevention strategies. In an RCT conducted in a high-risk region for gastric cancer in Shandong, China, 3,365 participants were assigned to three different interventions (H. pylori treatment; vitamin C, vitamin E and selenium supplementation; or garlic extract and oil supplementation) or appropriate placebos; among these individuals, the use of garlic supplements for >7 năm không làm giảm tỷ lệ mắc ung thư dạ dày nhưng làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do bệnh này (HR 0.66, 95% CI 0.43–1.00)38.

Là một alkaloid tự nhiên có nguồn gốc từ thực vật với đặc tính chống oxy hóa và kháng khuẩn, berberine có thể mang lại nhiều lợi ích điều trị cho bệnh nhân mắc các bệnh về hệ tiêu hóa hoặc bệnh chuyển hóa. Trong một RCT mù đôi, có đối chứng với giả dược, berberine với liều 0.3 g hai lần mỗi ngày làm giảm đáng kể tỷ lệ tái phát của u tuyến đại trực tràng và tổn thương dạng polyp sau khi cắt bỏ polyp (RR 0.77, 95% CI { {8}}.66–0.91; P=0.001)144. Với thời gian theo dõi khá ngắn của nghiên cứu này (2 năm), khả năng Berberine ngăn ngừa sự xuất hiện của u tuyến đại trực tràng tiến triển hoặc CRC vẫn còn phải được xác định.

For more information:1950477648nn@gmail.com