Nhắm mục tiêu các sửa đổi sau dịch mã để cải thiện các liệu pháp kết hợp trong ung thư vú: Vai trò của Fucosylation Phần 1

Trừu tượng:

Các khối u khác nhau dựa vào các sửa đổi sau dịch mã (PTM) để thúc đẩy sự xâm lấn và hình thành mạch và lập trình lại năng lượng tế bào để giảm khả năng miễn dịch chống ung thư. Trong số các PTM, fucosylation là một loại glycosyl hóa đặc biệt có liên quan đến các khía cạnh khác nhau của chức năng sinh lý miễn dịch và nội tiết tố cũng như bị tấn công bởi nhiều loại khối u. Nhiều khối u, bao gồm cả ung thư vú, có liên quan đến tiên lượng xấu và tăng khả năng di căn do quá trình fucosyl hóa lõi glycan, cụ thể là quá trình fucosyl hóa lõi.

Sự hung hăng đề cập đến khả năng của một sinh vật can thiệp cưỡng bức vào môi trường xung quanh. Mạch máu và khả năng miễn dịch là những thành phần quan trọng của sức khỏe con người. Vì vậy, mối quan hệ giữa tính hung hăng và mạch máu và khả năng miễn dịch là gì?

Như chúng ta đã biết, mạch máu là ống dẫn máu lưu thông trong cơ thể con người. Miễn dịch đề cập đến khả năng của cơ thể chống lại sự xâm nhập của vi trùng và vi rút bên ngoài. Hai khía cạnh này rất quan trọng trong cơ thể con người. Chức năng của mạch máu là vận chuyển máu đến các cơ quan khác nhau trong cơ thể, cung cấp chất dinh dưỡng và oxy cho chúng, đồng thời giúp cơ thể loại bỏ chất thải và độc tố. Miễn dịch là tuyến phòng thủ đầu tiên của cơ thể chống lại mầm bệnh bên ngoài và chống lại sự xuất hiện của bệnh tật.

Nghiên cứu đã chỉ ra mối quan hệ chặt chẽ giữa tính hiếu chiến với mạch máu và khả năng miễn dịch. Những người hung hăng thường trải qua những phản ứng căng thẳng cấp tính có thể dẫn đến căng thẳng mạch máu và tăng huyết áp, do đó làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch. Đồng thời, người hung hăng dễ bị căng thẳng tinh thần, sẽ ảnh hưởng xấu đến hệ thống miễn dịch của cơ thể, làm giảm sức đề kháng của cơ thể.

Do đó, chúng ta nên tăng cường nâng cao khả năng của mình, tăng cường khả năng miễn dịch và giảm tác động tiêu cực của tính hung hăng đối với cơ thể. Cụ thể, bạn có thể thực hiện các bài tập aerobic, điều chỉnh chế độ ăn uống và hình thành thói quen sinh hoạt tốt để chăm sóc sức khỏe.

Nói chung, chúng ta cần hiểu đầy đủ mối quan hệ giữa xâm lấn, mạch máu và khả năng miễn dịch, kiểm soát hợp lý tác động của xâm lấn đối với cơ thể và tích cực duy trì sức khỏe thể chất và tinh thần tốt. Từ quan điểm này, chúng ta cần cải thiện khả năng miễn dịch của mình. Cistanche có thể cải thiện đáng kể khả năng miễn dịch vì polysacarit trong thịt có thể điều chỉnh phản ứng miễn dịch của hệ thống miễn dịch của con người, cải thiện khả năng căng thẳng của tế bào miễn dịch và tăng cường khả năng miễn dịch của tế bào miễn dịch. tác dụng diệt khuẩn.

Nhấp vào bổ sung cistanche Deserticola

Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã xem xét các cơ chế phân tử điều chỉnh quá trình fucosyl hóa lõi trong các mô hình ung thư vú, giá trị tiên lượng tiêu cực của nó qua nhiều giai đoạn bệnh và hoạt động ức chế dược lý in vivo, hướng dẫn các liệu pháp kết hợp và đưa vào thực hành lâm sàng. Trong suốt bài đánh giá này, chúng tôi mô tả vai trò của fucosyl hóa trong các khối u rắn, đặc biệt tập trung vào ung thư vú, cũng như các điều kiện sinh lý đối với hệ thống miễn dịch và hormone, cung cấp một cái nhìn về tiềm năng của nó như một dấu ấn sinh học để dự đoán hoặc dự đoán kết quả ung thư, cũng như khả năng hành động lâm sàng tiềm năng như một dấu ấn sinh học.

từ khóa:

Fucosyl hóa; glycosyl hóa; ung thư vú; di căn; dấu ấn sinh học.

1. Giới thiệu

Ung thư vú là khối u ác tính phổ biến nhất trên toàn thế giới, chiếm 31% các ca ung thư ở phụ nữ [1]. Mặc dù ung thư vú giai đoạn đầu được đặc trưng bởi tỷ lệ sống 5-năm là 96% ở Châu Âu, nhưng bệnh di căn vẫn không thể chữa được, với tỷ lệ sống 5-năm là 38% . Các lựa chọn điều trị mới hiện đang thách thức mô hình này trong ung thư vú di căn, chủ yếu bằng cách nhắm vào các thay đổi phân tử cụ thể hoặc các lỗ hổng chuyển hóa [2,3].

Hơn nữa, ung thư vú là một bệnh không đồng nhất có thể được chia thành ba nhóm lớn: khối u dương tính với thụ thể nội tiết tố (HR) dựa trên tình trạng thụ thể estrogen và/hoặc progesterone (ER, PGR); khối u dương tính với thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì 2 (HER2); hoặc ung thư vú bộ ba âm tính (TNBC). Ngoài ra, tính không đồng nhất của khối u cũng bắt nguồn từ nhiều tương tác giữa các tế bào khối u và các yếu tố liên quan của vật chủ, chẳng hạn như hệ thống miễn dịch hoặc trục nội tiết tố. Nhìn chung, những yếu tố này hiện đang được khai thác để cải thiện tính đặc hiệu của chẩn đoán, tiên lượng và điều trị ung thư vú [4].

Trong kịch bản này, glycosyl hóa ung thư đã được công nhận là nhân tố chính liên quan đến chuyển hóa khối u, hành vi lâm sàng tích cực cũng như kháng trị liệu, với vai trò được đề xuất là dấu ấn sinh học dự đoán và tiên lượng [5]. Fucosylation là một loại glycosyl hóa cụ thể được đặc trưng bởi việc chuyển dư lượng fucose từ Guanosine Diphosphate (GDP)-fucose thành chuỗi oligosacarit [6]. Fucosyl hóa ung thư, đặc biệt là trong lõi glycan, có liên quan đến sự xâm lấn tế bào, tăng sinh và gieo hạt di căn qua các bệnh lý khác nhau và sự ức chế tiền lâm sàng của nó đã được chứng minh là làm chậm sự phát triển của khối u cũng như phối hợp với các phương pháp điều trị chống ung thư khác nhau [ 7].

Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi thảo luận về vai trò của fucosyl hóa trong ung thư, tập trung cụ thể vào ung thư vú và các tương tác của nó với hệ thống miễn dịch và nội tiết tố, đưa ra triển vọng về các ứng dụng của nó như một dấu ấn sinh học cũng như lỗ hổng điều trị mới.

2. Fucosyl hóa: Nguyên tắc & Quy định chung

2.1. Con đường tổng hợp Fucose

Fucose (6-deoxy-L-galactose) là loại đường vận chuyển duy nhất được động vật có vú tổng hợp và sử dụng và đóng vai trò cơ bản trong quá trình biến đổi sau dịch mã của oligosacarit. Nó có thể được tích hợp vào các phần cuối của chuỗi oligosacarit liên kết với N-, O- hoặc lipid thông qua quá trình fucosyl hóa đầu cuối, nó có thể sắp xếp lại lõi của N-glycan phức tạp thông qua quá trình fucosyl hóa lõi hoặc nó có thể được gắn trực tiếp vào threonine hoặc serine dư lượng trong một số glycoprotein [8]. Tất cả các quá trình này được phối hợp bởi quá trình tổng hợp fucose, vận chuyển fucose từ tế bào chất đến bộ máy Golgi, và khi ở đó, dư lượng fucose chuyển trên chuỗi glycan (Hình 1).

Điều thứ nhất xảy ra thông qua con đường de novo đối với 90% quá trình sinh tổng hợp GDP-fucose khi D-mannose được biến đổi bởi ba enzym: GDP-mannose phosphorylase A (GMPPA), GDP-mannose 4,6-dehydratase (GMDS) và kháng nguyên cấy ghép đặc hiệu mô p35B (TSTA3). Thay vào đó, 10 phần trăm tổng hợp GDP-fucose còn lại phụ thuộc vào con đường trục vớt, trong đó fucose kinase (FUK) và fucose-1-phosphate guanylyltransferase (FPGT) khai thác fucose tự do có nguồn gốc từ chế độ ăn uống [9]. Chất vận chuyển GDP-fucose duy nhất được xác định cho đến nay là SLC35C1, được tìm thấy là được điều chỉnh tăng trong ung thư biểu mô tế bào gan và đại trực tràng [5]. Việc gắn GDP-fucose vào glycopeptide được trung gian bởi 13 enzyme fucosyltransferase (FUT), được phân loại thành 5 nhóm tùy thuộc vào loại liên kết, trong đó chỉ có FUT8 (a1-6 fucosyltransferase) xúc tác quá trình fucosyl hóa lõi của N- trong cùng. Dư lượng Acetylglucosamine (GlcNAc) của N-glycans ở vị trí C6 (Hình 1) [7–9].

2.2. Fucosylation trong ung thư khác nhau

Fucosyl hóa lõi là dạng fucosyl hóa phổ biến nhất và có liên quan đến tình trạng viêm và sự xâm lấn của ung thư [9]. Đặc biệt, fucosyl hóa lõi có liên quan đến tiên lượng xấu, cũng như tăng sinh, khả năng di căn và kháng trị liệu trong khối u ác tính [10], ung thư biểu mô tế bào gan [11], ung thư phổi [12–14], ung thư tuyến tiền liệt [15 ,16], ung thư biểu mô tuyến ống tụy [17], u nguyên bào thần kinh đệm [18] và ung thư vú [19,20]

Mối liên hệ giữa fucosyl hóa lõi bất thường và phổ biến khối u ác tính đã được chứng minh cả trong ống nghiệm và in vivo, trước hết liên kết sự biểu hiện quá mức của FUT8 với các khối u di căn bằng glycomics và sau đó 'ướt' xác nhận vai trò của nó trong việc điều chỉnh sự xâm lấn và di chuyển của tế bào. L1CAM được xác định là một trong những protein chính, một khi được fucosylat hóa lõi, làm trung gian cho một kiểu hình xâm lấn trong khối u ác tính [10].

Một quá trình quan trọng khác được chứng minh là có liên quan đến điều chỉnh tăng FUT8 là quá trình chuyển từ biểu mô sang trung mô (EMT), được nghiên cứu trong bối cảnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC). Bên cạnh mối tương quan đáng kể với sự tái phát và di căn của khối u, sự gia tăng FUT8 dường như được kích hoạt bởi tín hiệu -catenin/yếu tố liên kết với chất tăng cường bạch huyết-1 (LEF-1) [14]. Quá trình tương ứng EMT trong u nguyên bào thần kinh đệm được gọi là quá trình chuyển đổi từ trung mô sang trung mô (PMT), nghĩa là các tế bào ung thư ở trạng thái giống như tế bào thần kinh/oligodendrocytes có xu hướng thích nghi với môi trường thiếu oxy và trở nên kháng bức xạ hóa học bằng cách chuyển sang một trạng thái khác. trạng thái giống trung mô ác tính.

Theo những phát hiện về EMT trong NSCLC, PMT tính bằng GBM gần đây cũng có liên quan đến sự gia tăng biểu hiện FUT8 và fucosyl hóa lõi, song song với sự phát triển khối u và xâm lấn ma trận nhanh hơn đáng kể. Khi được thử nghiệm trên các mô có nguồn gốc từ bệnh nhân, protein FUT8 và quá trình fucosyl hóa lõi dẫn đến hầu hết được điều chỉnh tăng trong tập hợp con hạn chế của GBM giống như trung mô và nó có liên quan đến tiên lượng xấu [18].

Hình 1. Con đường tế bào sinh tổng hợp Fucose. Hình đại diện mô tả các con đường sinh tổng hợp fucose, cụ thể là con đường trục vớt (trên cùng) và con đường de novo (dưới cùng). Một mặt, 90% quá trình sinh tổng hợp GDP-L-fucose bắt nguồn từ con đường de novo: D-mannose được xử lý bởi GDPmannose-phosphorylase A (GMPPA), GDP-mannose 4,6-dehydratase (GMDS) và kháng nguyên cấy ghép đặc hiệu mô p35B (TSTA3). Mặt khác, 10 phần trăm GDP-L-fucose sinh tổng hợp bắt nguồn từ con đường tận dụng, trong đó fucose tự do có nguồn gốc từ chế độ ăn uống được tái chế bởi fucose kinase (FUK) và fucose-1-phosphate guanylyltransferase (FPGT).

Sau đó, GDP-Lfucose mới tổng hợp được mang từ tế bào chất đến bộ máy Golgi nhờ chất vận chuyển đặc hiệu SLC35C1. Cuối cùng, trong Golgi, GDP-L-fucose được liên hợp với glycopeptide bởi các enzyme chuyên biệt cao gọi là FUT. Các chữ viết tắt: PMM2: phosphomannomutase 2; GMPPA: GDP-mannosephosphorylase A; GMDS: GDP-mannose 4,6-dehydratase; TSTA3: kháng nguyên cấy ghép mô cụ thể p35B; FUK: fucose kinase; FPGT: fucose-1-photphat guanylyltransferase; SLC35C1: Dòng chất mang hòa tan 35 Thành viên C1; FUT: enzyme fucosyltransferase.

Giá trị tiên lượng đáng tin cậy của các kháng nguyên fucosyl hóa lõi cụ thể được sử dụng làm dấu ấn sinh học ung thư mới đã được chứng minh trong các công trình gần đây. Thật vậy, sự gia tăng alpha-fetoprotein lõi-fucosylated (AFP) trong huyết thanh của bệnh nhân HCC có thể chỉ ra sự tiến triển của ung thư cụ thể hơn so với sự gia tăng AFP toàn phần [21]; Ngoài ra, vai trò của haptoglobin lõi-fucosylated đã được mô tả trong chẩn đoán ung thư tuyến tụy [22].

Mặc dù trong vài năm qua, một số công trình đã chứng minh rằng quá trình fucosyl hóa lõi điều chỉnh nhiều sự kiện ung thư, nhưng điều quan trọng cần nhấn mạnh là các cấu trúc glycan liên kết O và N bất thường được biểu hiện bởi các tế bào biến đổi có thể ảnh hưởng đến sự tiến triển của các bệnh ung thư khác nhau và đã được chứng minh. được coi là mục tiêu điều trị tiềm năng [23–27].

2.3. Tập trung vào Fucosyl hóa trong ung thư vú

Một số nghiên cứu đã điều tra vai trò của fucosyl hóa đầu cuối và lõi trong các mẫu lâm sàng thu được từ các bệnh nhân ung thư vú sử dụng các phương pháp khác nhau.

Lúc đầu, sắc ký lỏng và khối phổ (LC-MS) là phương pháp được lựa chọn để nghiên cứu các kiểu glycosyl hóa. Tuy nhiên, những kỹ thuật này không có khả năng bảo tồn mô học [28]. Dựa trên điều này, hình ảnh MS ion hóa giải hấp bằng laser có hỗ trợ ma trận (MALDI-MSI) đã được giới thiệu để cho phép phát hiện N-glycans cục bộ trực tiếp từ bề mặt mô trong khi bảo tồn cấu trúc mô bệnh học [29].

Ứng dụng đầu tiên của MALDI-MSI trong các mẫu lâm sàng ung thư vú liên quan đến việc phân tích các khối u nguyên phát. Thật vậy, các vùng ung thư vú được đặc trưng bởi một loạt các glycan phân nhánh, có hàm lượng mannose cao, fucosylat hóa với sự phân bố N-glycans cụ thể đa dạng giữa các mẫu HER2 plus và TNBC [30]. Hơn nữa, những thay đổi trong mô hình glycosyl hóa cũng được phát hiện trong các mô hoại tử, thiếu sự biến đổi của fucose và hiển thị sự phân nhánh hạn chế cũng như sự biến đổi của axit sialic [31]. Bằng cách kết hợp MALDI-MSI với sắc ký lỏng hiệu năng cực cao tương tác ưa nước, Herrera et al. cũng xác định giá trị tiên lượng tiêu cực của một anten tetra-fucosylated lõi cụ thể Nglycan (F(6)A4G4Lac1), cũng liên quan đến di căn hạch và tái phát bệnh, ở bệnh nhân ung thư vú [32]. Xuất phát từ những công trình này, Šˇcupáková et al. đã sử dụng MALDI-MSI để nghiên cứu các biến thể glycosyl hóa giữa các tổn thương nguyên phát đến di căn từ 17 bệnh nhân ung thư vú tiến triển từ chương trình khám nghiệm tử thi nhanh.

Đáng chú ý, các tác giả đã tìm thấy sự gia tăng dần dần của N-glycan từ các mô vú bình thường đến các khối u nguyên phát cho đến các tổn thương di căn, cho thấy tiềm năng chưa được đáp ứng trong chẩn đoán và điều trị trong tương lai của N-glycans phức hợp, fucosylat và mannose cao trong lâm sàng tiên tiến. cài đặt. Đặc biệt, di căn xương cho thấy sự gia tăng rõ rệt nhất trong quá trình fucosyl hóa lõi, được phản ánh bằng sự giảm glycans mannose cao [33].

Một vai trò khác được công nhận của fucosyl hóa trong ung thư vú đã được chứng minh trong sự hình thành mạch máu và mạch máu của khối u. Về những vấn đề này, quá trình fucosyl hóa đầu cuối của glycoprotein clusterin là một sửa đổi sau dịch mã đặc hiệu cho bệnh ung thư được tìm thấy chủ yếu ở bệnh ung thư vú ở người. Sự thay đổi này cho phép tương tác giữa cụm fucosylat hóa và lectin loại C (DC-SIGN), được tìm thấy trên đại thực bào/tế bào myeloid, thúc đẩy sản xuất các cytokine tiền tạo mạch (tức là yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu, VEGF; IL{{ 6}}) trong khi cản trở sự biểu hiện của HLA-DR [34].

Liên quan đến vai trò của fucosylation lõi như một dấu ấn sinh học trong ung thư vú, các phân tích microarray mô và hóa mô miễn dịch của FUT8 đã chứng minh mối liên quan giữa mức FUT8 cao, di căn hạch và giai đoạn bệnh, đồng thời giữ lại giá trị tiên lượng âm tính bằng cách liên kết với việc giảm bệnh- sống sót tự do và toàn bộ [35]. Tuy nhiên, cho đến nay, không có dấu ấn sinh học lõi-fucosylated nào được xác nhận đối với vú, không nhằm mục đích dự đoán cũng như tiên lượng [36]. Các phân tích glycoproteomic từ mô khối u cũng như từ huyết tương của bệnh nhân ung thư vú có thể cung cấp thông tin về các dấu ấn sinh học mới và cung cấp các lỗ hổng điều trị đặc biệt.

2.4. Quy định của FUT8 và Core-Fucosylation

Vì FUT8 rất cần thiết trong việc điều chỉnh quá trình fucosyl hóa lõi, nên việc đánh giá chính xác quy định của nó ở cấp độ tế bào là vô cùng quan trọng. Các phân tích biểu sinh đã cho thấy mức độ methyl hóa FUT8 thấp trong các bệnh ung thư như ung thư biểu mô tế bào gan, cho thấy rằng phần có liên quan nhất của quy định FUT8 có thể ở cấp độ phiên mã và sau phiên mã [37], một lĩnh vực điều tra phần lớn chưa được khám phá.

2.4.1. quy định phiên mã

Những người chơi chính của phiên mã FUT8 vẫn chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Các phân tích bộ gen của gen FUT8, được mã hóa trên nhiễm sắc thể 14q23.3, đã cho thấy sự hiện diện của ít nhất 9 exon, với 8 exon bao trùm trình tự mã hóa, cũng như sự hiện diện của ít nhất 3 promoter khác nhau [38]. Chi tiết hơn, exon 1 chỉ mã hóa cho 50 trình tự Khu vực chưa được dịch mã (UTR) chứa các vị trí liên kết tiềm năng cho các yếu tố phiên mã (ví dụ: hộp TATA, cMyb, GATA-1, bHLH) [39].

Đáng chú ý, một trục phiên mã dương tính đã được công nhận trong khối u ác tính với Yếu tố tăng trưởng biến đổi (TGF-)-Yếu tố cảm ứng homeobox 2 (TGIF2) [10], trong khi một trục âm tính đã được mô tả với yếu tố phiên mã ASCL1 trong ung thư phổi tế bào nhỏ [ 40] và u nguyên bào thần kinh đệm [18]. Thông tin về sự liên quan của TGIF2 và ASCL1 trong quy định FUT8 đối với bệnh ung thư vú vẫn còn thiếu [10,40].

Một cơ chế đề xuất gây cảm ứng FUT8 trong ung thư vú đã được công nhận dựa trên EMT do TGF gây ra (Hình 2). Trong khi sự biểu hiện quá mức của FUT8 đóng vai trò như một tác nhân kích thích đối với EMT do TGF gây ra, thì việc hạ gục FUT8 sẽ ngăn chặn sự xâm lấn của tế bào và khả năng di căn. Tuy nhiên, các tác nhân phân tử chính xác điều khiển trục này vẫn chưa được xác định, với -catenin/yếu tố liên kết với chất tăng cường bạch huyết-1 hoặc các yếu tố phiên mã liên kết với hộp điện tử (tức là SNAIL hoặc TWIST) là những ứng cử viên đầu tiên do trình tự khởi động cấu trúc và dữ liệu thu được trong các môi trường khối u khác [14,20].

Hình 2. Fucosyl hóa trong ung thư vú (BC): Dấu ấn sinh học và tính dễ bị tổn thương trong điều trị. Vai trò của Fucosyl hóa tại BC. Trên cùng: Quy định phiên mã và sau phiên mã của biểu thức FUT8 ở BC (màu đỏ: thúc đẩy phiên mã FUT8; màu xanh lá cây: ức chế phiên mã/dịch mã FUT8). Ở giữa: Fucosyl hóa như một dấu ấn sinh học qua các giai đoạn bệnh, không biểu hiện ở các tuyến vú khỏe mạnh, biểu hiện trung gian ở bệnh tiến triển cục bộ (liên quan đến di căn hạch) và biểu hiện cao nhất ở bệnh di căn. Dưới cùng: Ức chế dược lý trong các mô hình khối u tiền lâm sàng thông qua 2FF gây ra sự tiêu diệt khối u qua trung gian CTL-/NK và hoạt động hiệp đồng với các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (tức là anti-PDL1 mAb), cuối cùng làm giảm động học phát triển khối u.

Chữ viết tắt: LN: hạch bạch huyết; TGF : Yếu tố tăng trưởng chuyển đổi beta; miR: microRNA; circERBB2: RNA ERBB2 hình tròn; EMT: chuyển từ biểu mô sang trung mô; AP-2 : protein hoạt hóa 2 ; STAT3: Bộ chuyển đổi tín hiệu và bộ kích hoạt phiên mã 3; FUT8: fucosyltransferaza 8; PDL1, Phối tử chết được lập trình 1; mAb, kháng thể đơn dòng; Mφ: đại thực bào; VEGF: yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu; CTL: tế bào lympho T gây độc tế bào; ICB: phong tỏa trạm kiểm soát miễn dịch; HLA-DR: Kháng nguyên liên quan đến bạch cầu người-DR; IL: interleukin; IFN : interferon-gamma; 2FF: 2-fluoro fucose; G-CSF: yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt; DC-SIGN: Phân tử bám dính giữa các tế bào dành riêng cho tế bào đuôi gai-3-Lấy Non-integrin. Được tạo bằng BioRender.com.

Một công trình khác đã tiết lộ trục điều hòa FUT8 trong bệnh ung thư vú dựa trên protein kích hoạt yếu tố phiên mã 2 (AP-2 ) liên kết với Bộ chuyển đổi tín hiệu và Bộ kích hoạt phiên mã 3 (STAT3) [41]. Phức hợp này ngăn quá trình phosphoryl hóa STAT3 và phiên mã FUT8 qua trung gian STAT3-. Các thử nghiệm đồng kích thích miễn dịch đã cho thấy sự tương tác mạnh mẽ giữa AP-2 và STAT3 (nhưng không phải phospho-STAT3) và phân tích kích thích miễn dịch nhiễm sắc thể đã cho thấy phospho-STAT3 liên kết với chất kích thích FUT8 (Hình 2) [41]. Đáng chú ý, ngoài việc thúc đẩy môi trường vi mô khối u ức chế miễn dịch, tín hiệu STAT3 trong các tế bào ung thư vú không chỉ góp phần vào sự tăng sinh và hành vi di căn mà còn làm trung gian cho sự trốn tránh miễn dịch và đề kháng với các chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin (CDKi) [42,43]. Vì những lý do nêu trên, STAT3 được coi là mục tiêu điều trị trong ung thư vú, mặc dù việc nhắm mục tiêu trực tiếp đã cho thấy những rào cản lớn trong hồ sơ dược động học, với việc nhắm mục tiêu gián tiếp hoặc kết hợp hiện đang được thử nghiệm lâm sàng [44–46].

2.4.2. Quy định sau phiên mã: miRNA

Các nghiên cứu in vitro sử dụng các dòng tế bào ung thư biểu mô tế bào gan đã được chứng minh thông qua công nghệ báo cáo luciferase rằng hai microRNA, miR-34a và miR-122, đóng vai trò tiêu cực trong quá trình điều hòa sau phiên mã FUT8 bằng cách tương tác với FUT{{ 4}}UTR và cuối cùng chúng có thể điều chỉnh các kiểu glycosyl hóa [47]. Thật thú vị, trong một nhóm gồm 25 bệnh nhân ung thư vú, cả miR-34a và miR-122 đã được phát hiện là các microRNA lưu hành khi hóa trị liệu tân bổ trợ. Mức độ của chúng được điều chỉnh tăng đáng kể ở những bệnh nhân ung thư vú, đạt được phản ứng bệnh lý hoàn toàn (pCR) sau hóa trị liệu tân dược [48]. Các tác nhân di động cụ thể cho biểu thức miR{{11}a và miR-122 cần được làm rõ và nhắm mục tiêu đầy đủ (Hình 2).

Một miRNA khác được đặc trưng như một bộ điều chỉnh FUT8 có thể có là miR-10b, với tác động tích cực được đề xuất đối với quá trình fucosyl hóa lõi, khả năng vận động của tế bào và sự tăng sinh [19]. Về mặt cơ học, miR-10b đã được chứng minh là điều chỉnh quá mức yếu tố phiên mã AP-2 , yếu tố này lần lượt liên kết với STAT3, ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa của nó, do đó phiên mã FUT8 [41]. Vai trò của miR-10 b đối với bệnh nhân ung thư vú di căn đã được cho là rất quan trọng đối với bệnh tiến triển dựa trên việc kích hoạt yếu tố phiên mã Twist [49]. Tuy nhiên, dữ liệu mâu thuẫn đã được thu thập bằng cách đánh giá vai trò tiên lượng của miR-10b ở bệnh nhân ung thư vú [50,51]. Nhìn chung, dữ liệu glycosyl hóa và phân tích proteomic mô tả ảnh hưởng của miR-10b đối với FUT8 và các mẫu fucosyl hóa tế bào vẫn còn thiếu và cần được đánh giá kỹ lưỡng.

miR-198 cũng hoạt động như một chất điều chỉnh tiêu cực trực tiếp biểu hiện FUT8 cả trong mô hình ung thư đại trực tràng và ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, với sự ức chế miR-198 dẫn đến kiểu hình hung hăng và bất lợi về khả năng sống sót [52, 53]. Mặc dù mối liên hệ cơ học giữa miR198 và FUT8 vẫn chưa được nghiên cứu, nhưng người ta đã chứng minh rằng RNA ERBB2 hình tròn (circ-ERBB2) thúc đẩy quá trình di căn, xâm lấn tế bào và tăng sinh tế bào bằng cách cạnh tranh với miR-198 và miR{ {12}}p dưới dạng bọt biển RNA nội sinh (Hình 2) [54,55].

For more information:1950477648nn@gmail.com