Nhắm mục tiêu các sửa đổi sau dịch mã để cải thiện các liệu pháp kết hợp trong ung thư vú: Vai trò của Fucosylation Phần 2

3. Fucosylation là mục tiêu có thể sử dụng được: Từ nghiên cứu tiền lâm sàng đến dịch thuật lâm sàng

3.1. Các chất ức chế fucosyl hóa cụ thể

Làm im lặng RNAi của FUT8 đã được chứng minh là làm giảm quá trình fucosyl hóa lõi của tế bào ung thư và ức chế chức năng di chuyển và xâm lấn của chúng trong ống nghiệm [10,18], cũng như khả năng phát triển khối u trong cơ thể [18]. Để cung cấp cho bệnh nhân các phác đồ điều trị khả thi, các chiến lược kỹ thuật di truyền không thể được áp dụng trực tiếp vào các phòng khám và cần phải có một loại thuốc tiện dụng.

Fucose là một hợp chất polysacarit rất đặc biệt và cấu trúc phân tử của nó chứa một số lượng lớn các nhóm sunfat. Fucose lõi là cấu trúc ổn định và phức tạp nhất trong số các fucose. Nó có nhiều chức năng sinh học quan trọng, trong đó quan trọng nhất là ảnh hưởng của nó đối với hệ thống miễn dịch.

Vai trò của lõi fucose trong hệ thống miễn dịch chủ yếu đạt được thông qua con đường truyền tín hiệu interferon (IFN). Interferon là một phân tử tín hiệu sinh học quan trọng, có thể kích hoạt hệ thống miễn dịch bẩm sinh và hệ thống miễn dịch thích ứng, từ đó phát huy tác dụng chống vi rút, chống ung thư và các tác dụng khác. Fucose lõi có thể cải thiện khả năng kháng khuẩn và kháng vi-rút của hệ thống miễn dịch thông qua con đường truyền tín hiệu interferon, do đó nâng cao khả năng miễn dịch của con người.

Ngoài việc tăng cường khả năng miễn dịch, lõi fucose còn có thể cải thiện sức đề kháng của cơ thể thông qua các cơ chế khác. Ví dụ, nó có thể làm giảm lượng đường trong máu, hạ lipid máu và giảm tỷ lệ mắc bệnh tim mạch. Đồng thời, lõi fucose còn có nhiều hoạt tính sinh học khác nhau như chống viêm và chống oxy hóa, giúp cơ thể chống lại sự xâm nhập của các loại bệnh tật.

Trong cuộc sống hàng ngày, bạn có thể tăng cường khả năng miễn dịch của cơ thể bằng cách ăn một số thực phẩm có chứa fucose. Ví dụ, tảo bẹ, rong biển, rong biển, v.v. đều là những thực phẩm giàu fucose, có thể giúp cơ thể thu đủ fucose để nâng cao khả năng miễn dịch.

Tóm lại, lõi fucose là một hoạt chất sinh học rất quan trọng, có vai trò quan trọng trong việc nâng cao khả năng miễn dịch của con người. Chúng ta nên tăng cường bổ sung fucose cho cơ thể thông qua điều chỉnh chế độ ăn hợp lý, giúp cơ thể tăng cường miễn dịch, phòng và điều trị các loại bệnh. Từ quan điểm này, chúng ta cần cải thiện khả năng miễn dịch của mình. Cistanche có thể cải thiện đáng kể khả năng miễn dịch vì Cistanche cũng có tác dụng chống vi rút và chống ung thư, có thể tăng cường khả năng chiến đấu của hệ thống miễn dịch và cải thiện khả năng miễn dịch của cơ thể.

Nhấp vào lợi ích cistanche tubulosa

Hiện tại, chiến lược hứa hẹn nhất để giảm fucosyl hóa trong ung thư là phát triển các chất tương tự fucose tác dụng qua đường uống cạnh tranh với fucose sinh lý trong Golgi và tiêu diệt bộ máy fucosyltransferase [56]. Trong bối cảnh này, 2-Fluoro-Fucose (2FF), một dẫn xuất fucose flo hóa thấm vào tế bào, đã được thử nghiệm trong cả mô hình tiền lâm sàng cũng như ở bệnh nhân người như một phương pháp điều trị nhiều loại ung thư sau khi uống , tiêm trong phúc mạc (IP) hoặc tiêm tĩnh mạch (IV) (Bảng 1).

3.2. Sử dụng 2FF trong các loại ung thư khác nhau

Theo hiểu biết của chúng tôi, Okeley et al. là những người đầu tiên thử nghiệm 2FF in vivo và chứng minh hiệu quả của các hợp chất khác nhau trong việc tăng cường hoạt động ADCC của kháng thể đơn dòng (MAbs) và tạo ra bạch cầu trung tính có thể đảo ngược và cũng chứng minh rằng thuốc có tác dụng chống khối u trực tiếp trong các mô hình ung thư hạch và ung thư đại trực tràng [58 ]. Họ đã thu được dữ liệu có hệ thống về khả năng dung nạp và khả dụng sinh học đối với lịch trình quản lý đường uống (nước uống hoặc ống súc miệng), IP và IV, mở đường cho các nghiên cứu trong tương lai [58]. 2FF được đánh giá trong bối cảnh ung thư biểu mô tế bào gan, trong đó mức độ fucosyl hóa lõi tăng lên đã liên quan đến kết quả tồi tệ hơn [11]. Là kết quả của việc chứng minh sự ức chế đáng kể sự tăng sinh tế bào HepG2 và di chuyển tế bào qua trung gian integrin trong ống nghiệm, Zhou et al. phát hiện ra rằng, sau khi cấy các tế bào HepG2 đã được xử lý trước bằng 2FF và sau đó được tiêm thuốc vào khối u, thể tích khối u giảm một cách nhất quán trong các mô hình HCC dưới da [11].

Phù hợp với những phát hiện đó, Pieri et al. đã xem xét vai trò của fucosyl hóa lõi trong phân nhóm trung mô của u nguyên bào thần kinh đệm (GBM), nhóm liên quan đến tiên lượng xấu hơn và kháng hóa trị [18]. Trong xenograft chỉnh hình GBM của con người, 2FF được phân phối trong khối u thông qua máy bơm vi truyền dẫn đến giảm đáng kể khối lượng khối u và tăng khả năng sống sót. Hơn nữa, hồ sơ glycoproteomic của các tế bào GBM có nguồn gốc từ bệnh nhân cho thấy mức độ cao của protein fucosylated lõi liên quan đến sự kết dính của ma trận ngoại bào và các con đường truyền tín hiệu qua trung gian integrin, các chất trung gian cơ bản của sự xâm lấn của khối u, bị vô hiệu hóa khi điều trị bằng 2FF [18].

Ngoài việc thử nghiệm 2FF như một liệu pháp đơn trị liệu, các phương pháp kết hợp với liệu pháp miễn dịch cũng tỏ ra đầy hứa hẹn. Dựa trên phát hiện rằng quá trình fucosyl hóa lõi là cần thiết để biểu hiện PD1 thích hợp và tương tác giữa thụ thể phối tử, Okada et al. đã điều chỉnh các cơ chế điều hòa sau chuyển mã của PD1 để tối ưu hóa phản ứng miễn dịch chống khối u [61]. Đặc biệt, 2FF làm suy yếu biểu hiện PD1 trong các tế bào T và tăng cường khả năng tấn công chống khối u ác tính của chúng, hỗ trợ thêm cho việc sử dụng nó kết hợp với pembrolizumab [61].

3.3. Tập trung vào việc sử dụng 2FF trong ung thư vú

Hai mô hình ung thư vú chuyển gen khác biệt về mặt di truyền đã được chứng minh là có lợi từ việc ức chế fucosyl hóa trong điều trị thông qua 2FF-the TgMMTV-neu (HER2 plus luminal B) và C3(1)-Tag (basal-like) [63]. So với những con được phân lập từ những con chuột không được điều trị, IgG được phân lập từ những con chuột được điều trị cho thấy sự ly giải tế bào khối u được tăng cường, cho thấy chức năng ADCC được tăng cường và khả năng phản ứng đặc hiệu của khối u. Ngoài ra, điều trị 2FF ở hai liều khác nhau trong môi trường thử nghiệm chống khối u dự phòng đã làm chậm quá trình hình thành khối u, ngăn chặn sự phát triển ung thư ở 33% TgMMTV-neu và 26% mẫu C3(1)-Tag, đồng thời tăng cường khả năng phản ứng của tế bào lách khi tiếp xúc với khối u- ly giải. Ngoài ra, các cytokine tiền viêm (chẳng hạn như interleukin-6, IL-6; IL12-p40; và yếu tố kích thích tạo khuẩn lạc bạch cầu hạt, G-CSF) tăng cao khắp cơ thể. Điều quan trọng là tác dụng chống khối u của 2FF đã giảm đáng kể khi tế bào T CD4 cạn kiệt, cho thấy vai trò tích cực của hệ thống miễn dịch trong việc làm trung gian hoạt động chống ung thư khi ức chế fucosyl hóa [63].

Vai trò của fucosyl hóa trong việc điều chỉnh khả năng miễn dịch chống ung thư và kết hợp các phương pháp điều trị cũng đã được mô tả trong mô hình tiền lâm sàng TNBC, chủ yếu sử dụng các tế bào 4T1 [65]. Trong công trình này, Huang et al. lần đầu tiên xác nhận rằng quá trình glycosyl hóa quá mức protein B7-H3 điểm kiểm soát ức chế miễn dịch, hiện diện trên khối u và/hoặc tế bào trình diện kháng nguyên, giữ lại giá trị tiên lượng âm tính ở bệnh nhân TNBC. Quá trình N-glycosyl hóa B7-H3 ở họa tiết Asn-X-Ser/Thr (trong đó X là bất kỳ axit amin nào ngoại trừ proline) dẫn đến tăng khả năng ổn định và biểu hiện màng. Enzym chủ chốt liên quan đến bước glycosyl hóa này đã được chứng minh là FUT8, enzym này tương quan thuận với biểu hiện B7-H3 mRNA, nhưng không phiên mã và cũng tương quan với tiên lượng xấu hơn ở bệnh nhân mắc TNBC. Kết quả của việc chấm điểm biểu hiện hóa mô miễn dịch (IHC) FUT8 theo cường độ màng và tỷ lệ tế bào dương tính, bệnh nhân gần như được chia thành các nhóm thấp và cao, cho thấy biểu hiện FUT8 ở bệnh nhân TNBC được cho là không đồng nhất.

Về mặt chức năng, quá trình fucosyl hóa lõi B7-H3 dẫn đến giảm sự tham gia của hệ thống miễn dịch, bằng chứng là các thí nghiệm trong ống nghiệm và trong cơ thể sống. Cả khối u B7-H3 hoang dại và B7-H3-4NQ đều phát triển tương tự nhau ở chuột SCID, nhưng khối u trước cho thấy động học nhanh hơn ở chuột BALB/c tổng hợp, có khả năng miễn dịch. B7-Các khối u dạng dại H3 cũng có sự thâm nhiễm tế bào lympho T giảm, cả CTL ​​và CD4, cũng như tế bào NK. Để chứng thực thêm cho những phát hiện này, việc điều trị các khối u hoang dã B7-H3 ở chuột tổng hợp bằng cả chất ức chế fucosylation lõi 2FF và anti-PDL1 mAb dẫn đến giảm động học phát triển khối u, giảm B7-H3 biểu hiện trên các tế bào khối u, và trong sự gia tăng thâm nhiễm của IFN cộng với tế bào NK cũng như IFN cộng với tế bào lympho T CD8 hoặc CD4 [65].

Nhìn chung, những nghiên cứu này cung cấp bằng chứng cho thấy fucosyl hóa lõi đóng một vai trò quan trọng trong sinh học khối u, khả năng xâm lấn, gieo hạt di căn, cũng như các tương tác miễn dịch khối u. Nghiên cứu ủng hộ việc sử dụng các chất ức chế fucosyl hóa, bao gồm cả 2FF, trong các tình huống lâm sàng khác nhau, bao gồm ung thư vú, một mình hoặc kết hợp với các liệu pháp kích thích miễn dịch.

3.4. Thử nghiệm lâm sàng dựa trên 2FF đầu tiên

Dữ liệu tiền lâm sàng đề cập ở trên đã thúc đẩy thử nghiệm lâm sàng 2FF trong thử nghiệm lâm sàng Firstin-Human, First-in-Class, Giai đoạn 1 ở những bệnh nhân có khối u rắn tiến triển, đơn độc hoặc kết hợp với pembrolizumab (NCT02952989) [66]. Tổng cộng có 46 bệnh nhân được ghi danh, hầu hết (33/46) thuộc nhánh đơn trị liệu tăng liều phần A. Một hồ sơ dược động học tỷ lệ với liều, với mục tiêu ức chế fucosyl hóa, đã được chứng minh, với việc xác định Liều dung nạp tối đa (MTD) là 10 g mỗi ngày. Theo tiêu chí RECIST v1.1, 10 bệnh nhân (36 phần trăm ) đạt bệnh ổn định sau 10 chu kỳ trong số 28 bệnh nhân được đánh giá đáp ứng ở phần A, trong đó một bệnh nhân bị ung thư vú bộ ba âm tính cho thấy bệnh giảm 51 phần trăm và một phần phản ứng (PR) dựa trên các tiêu chí RECIST liên quan đến miễn dịch. Trong khi buồn nôn, mệt mỏi và tiêu chảy là những độc tính phổ biến nhất (47 phần trăm) ở phần A và phần C, các biến cố thuyên tắc huyết khối (độ 2–5) được phát hiện ở 16 phần trăm (5/32) và 14 phần trăm (1/7) của bệnh nhân, mặc dù điều trị chống đông dự phòng đồng thời, dẫn đến việc kết thúc nghiên cứu sớm [66]. Kết quả của kinh nghiệm này, chất ức chế fucosyl hóa 2FF đường uống được phát hiện có hoạt tính chống khối u đầy hứa hẹn, có thể được khai thác dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp với các liệu pháp khác trong phòng khám trong tương lai. Tuy nhiên, cần phải lựa chọn bệnh nhân tinh tế hơn, điều trị dự phòng bằng thuốc thay thế thuyên tắc huyết khối và/hoặc thuốc ức chế thế hệ thứ hai.

4. Fucosylation tương tác với hệ thống miễn dịch và con đường nội tiết tố

4.1. đại thực bào

Đại thực bào đóng vai trò quan trọng trong nhiều quá trình liên quan đến miễn dịch và ung thư, chẳng hạn như hấp thu và trình diện kháng nguyên, hình thành mạch, gieo mầm di căn và kháng hóa trị [67,68]. Chúng điều chỉnh môi trường vi mô bằng cách tích hợp nhiều tín hiệu và phạm vi điều biến của chúng từ phản ứng viêm, giống như M1-, đến điều hòa miễn dịch, phân cực giống như M2- [69].

Các tế bào hoạt dịch của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (RA) biểu hiện quá trình fucosyl hóa đầu cuối nhưng không phải là quá trình fucosyl hóa lõi và biểu hiện này tương quan tích cực với yếu tố hoại tử khối u-alpha (TNF). Trong ống nghiệm, sự ức chế fucosyl hóa đầu cuối bằng 2-deoxy-D-galactose (2-Dgal), ngăn chặn các enzym FUT1/2, dẫn đến ức chế quá trình biệt hóa M1 và phân cực M1 thành M2. In vivo, 2-D-gal làm giảm đáng kể sự khởi phát của bệnh viêm khớp do collagen II gây ra [70]. Các đại thực bào Fut8 KO cũng cho thấy biểu hiện trục 2 và 4 của CD14 và Toll-like Receptor (TLR) đã thay đổi trong một mô hình thử nghiệm kích thích lipopolysacarit (LPS). Kết quả là, những con chuột được cấy tủy xương tạo máu Fut8 KO cho thấy khả năng kháng viêm được tăng cường [71]. Ngoài ra, các đại thực bào đại diện cho một quần thể bạch cầu lớn nhất trong các vi môi trường khối u khác nhau và đã được mô tả để hiển thị các kiểu glycosyl hóa bất thường, do đó, đã được đề xuất làm mục tiêu điều trị tiềm năng [72–75].

4.2. Lympho T & B

Glycosylation là một bộ điều biến chức năng của tế bào lympho được công nhận, từ tự miễn dịch đến kích hoạt tế bào và cân bằng nội môi [76]. O-fucosylation điều chỉnh sự phát triển của tế bào T cũng như đặc điểm số phận của bạch huyết/myeloid trong các tổ tiên tạo máu thông qua tín hiệu Notch [77]. Chuột Fx KO cho thấy sự mở rộng của myelopoiesis và sự co lại của lymphopoiesis [78]. Quá trình O-fucosylation của Notch1/2 bởi Protein O-Fucosyltransferase 1 (PO-FUT1) thúc đẩy sự phát triển của tế bào B và tế bào tuyến ức đồng thời đảo ngược sự bùng nổ tăng sinh tủy ở chuột bị loại bỏ Pofut1 [79].

Hơn nữa, quá trình fucosyl hóa ex vivo của Tế bào Lympho T gây độc tế bào (CTL), trong khi không ảnh hưởng đến tính đặc hiệu của mục tiêu, đã được chứng minh là giúp tăng cường khả năng di chuyển và tiêu diệt tế bào khối u [80]. Thật thú vị, trong khi sự ức chế fucosyl hóa trên diện rộng thông qua 2-FluoroFucose (2FF) đã được đề xuất để tác động tích cực đến sự tham gia và quy định của Thụ thể tế bào T (TCR) [81], quá trình fucosyl hóa lõi của chuỗi nặng của Thụ thể tế bào B (BCR) là cần thiết cho sự phát triển và chuyển đổi tế bào B thích hợp từ giai đoạn pro-B. Hơn nữa, chuột Fut8 KO hiển thị giảm sản xuất immunoglobulin (Ig) (IgG, IgA, IgM) [82,83]. Ngoài ra, việc sản xuất IgG được cải thiện khi DC-SIGN nhận dạng fucose trên các tế bào đuôi gai (DC), tạo điều kiện thuận lợi cho sự biệt hóa của tế bào T hỗ trợ nang trứng (TFH) [84]

Cuối cùng, fucosyl hóa lõi ảnh hưởng đến các đồng thụ thể có liên quan đến miễn dịch, do đó ảnh hưởng đến chu kỳ miễn dịch ung thư. Thụ thể chết được lập trình 1 (PD-1) thực sự được điều chỉnh bởi các sửa đổi sau dịch mã, chẳng hạn như fucosyl hóa lõi và phong tỏa nó trong mô hình khối u ác tính tiền lâm sàng bằng cách sử dụng 2FF đã được chứng minh là tăng cường tế bào T- thúc đẩy khả năng miễn dịch chống ung thư bằng cách giảm biểu hiện màng PD-1 [61].

4.3. kháng thể

Mặc dù các kháng thể biểu hiện các cấu trúc được bảo tồn cao, với các chuỗi nặng và nhẹ thay đổi mang lại tính đặc hiệu, các sửa đổi sau dịch mã đã được chứng minh là có tác động đáng kể đến các chức năng hiệu ứng của chúng, với quá trình fucosyl hóa được nghiên cứu nhiều nhất [85–87]. Các glycans Fc afucosylated thể hiện ái lực cao với các glycans FcgRIIIa, làm tăng khả năng gây độc tế bào phụ thuộc vào kháng thể (ADCC) [88,89] và đặc tính này đã được khai thác trong kỹ thuật chế tạo thuốc, như với Amivantamab, một kháng thể đặc hiệu kép [90,91]. In vivo, phơi nhiễm 2FF có liên quan đến việc sản xuất IgG fucosylat hóa và cho thấy tác dụng chống khối u ở cả mô hình tổng hợp và mô hình xen ghép [58]. Các cá nhân từ các khu vực địa lý khác nhau có hồ sơ glycosyl hóa Ig khác nhau [92]; ngược lại, vắc-xin vec-tơ virus có thể tạo ra các cấu hình glycosyl hóa IgG đặc hiệu cho kháng nguyên tương tự bị ảnh hưởng bởi các kích thích viêm sau khi mồi tế bào B [93].

Cũng có bằng chứng chỉ ra rằng Ig fucosylation đóng một vai trò trong các bệnh truyền nhiễm, với mức độ giảm được tìm thấy ở những người kiểm soát ưu tú HIV [94] và mối liên hệ giữa sốt xuất huyết và mức độ nghiêm trọng của COVID-19 [95,96]. Điều thú vị là Ig kháng SARS-CoV2 fucosylate làm tăng tình trạng viêm bằng cách kích hoạt đại thực bào và tạo ra tình trạng tiền huyết khối [97,98].

4.4. Con đường nội tiết tố

Cả đàn ông và phụ nữ đều cho thấy rằng estrogen điều chỉnh thành phần glycomic IgG. Thật vậy, phụ nữ sau mãn kinh biểu hiện tăng glycoforms IgG tiền viêm thiếu galactose giai đoạn cuối. Các IgG được galactosyl hóa như vậy thể hiện khả năng cố định bổ thể nâng cao thông qua con đường lectin và ADCC. Thật thú vị, quá trình aromat hóa testosterone cũng đã được chứng minh là gây ra các sự kiện liên quan đến estradiol như vậy ở nam giới [99].

Hơn nữa, người ta phát hiện ra rằng tiền mãn kinh có liên quan đến việc giảm glycans galactosyl hóa và tăng fucosyl hóa lõi IgG bằng cách nghiên cứu những thay đổi của IgG glycome. Ngoài việc thúc đẩy tình trạng viêm cấp độ thấp do mất galactosyl hóa, việc tăng fucosyl hóa lõi cũng có liên quan đến các tác nhân Ig kém hiệu quả hơn [100].

Nhìn chung, những dữ liệu này cho thấy sự tương tác rộng lớn giữa các hệ thống miễn dịch/nội tiết tố và quá trình fucosyl hóa protein, làm nổi bật vai trò liên quan của các sửa đổi sau dịch mã như vậy đối với các quá trình sinh lý có liên quan trong điều kiện khỏe mạnh và bệnh tật và đề xuất các dấu ấn sinh học mới có thể được nghiên cứu cũng như các lỗ hổng điều trị để được giải quyết.

5. Thảo luận

Các khối u rắn sử dụng nhiều cơ chế phức tạp để tạo điều kiện cho sự phát triển của tế bào, thích nghi với môi trường thù địch, trốn tránh sự công nhận miễn dịch và phát triển khả năng kháng các phương pháp điều trị khác nhau. Nhiều đặc điểm trong số này được chia sẻ giữa các khối u ác tính khác nhau và đã được mô tả kỹ lưỡng, cuối cùng dẫn đến việc xác định các phương pháp điều trị mới, phù hợp [101]. Các khối u rắn thường phát triển một môi trường vi mô khối u thiếu oxy, chủ yếu ức chế miễn dịch (TME), điều này cuối cùng đặt ra một trở ngại không thể vượt qua đối với các liệu pháp chống ung thư, bao gồm cả liệu pháp tế bào [102,103]. Ngoài ra, các khối u ác tính đã được chứng minh là chiếm quyền điều khiển các sửa đổi sau dịch mã, chẳng hạn như glycosyl hóa và fucosylation, để chặn giao tiếp giữa các tế bào [104,105].

Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy fucosyl hóa đóng vai trò điều chỉnh hệ thống miễn dịch và nội tiết tố trong các điều kiện sinh lý, nhưng vẫn còn nhiều câu hỏi, đặc biệt là khi nói đến các nghiên cứu dân số lớn, trong tương lai. Ngoài ra, fucosyl hóa cũng đã được xác định một cách thuyết phục là một đặc tính liên quan đến ung thư cho phép khối u xâm lấn, xâm lấn, hình thành mạch và trốn tránh miễn dịch ở một số khối u ác tính [6]. Các mẫu lâm sàng từ bệnh nhân ung thư vú cũng cho thấy các PTM lõi-fucose phóng đại khi bệnh tiến triển và di căn. Hơn nữa, sự ức chế dược lý của fucosylation trong các mô hình tiền lâm sàng ung thư vú khác nhau đã cho thấy hoạt động chống khối u đáng kể, cũng liên quan đến phản ứng miễn dịch [10,18,56,58]. Cùng với điều này, sự phối hợp giữa chất ức chế fucosylation 2FF với chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch chống PD1 cũng đã được ghi nhận, hướng dẫn các chiến lược điều trị kết hợp giả định [61].

Cho đến nay, các protein fucosylated phần lớn chưa được khám phá như một dấu ấn sinh học tiên lượng hoặc dự đoán. Trong khi ở những bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan, mức độ fucosylated, chứ không phải tổng số, alpha-fetoprotein được chứng minh là có liên quan cụ thể hơn đến sự tiến triển của ung thư [21], hiện không có dấu ấn sinh học cụ thể nào như vậy đối với bệnh ung thư vú. Xem xét điều này, nghiên cứu về các dấu ấn sinh học fucosylat đặc biệt sẽ có giá trị lâm sàng lớn, đặc biệt là trong các lĩnh vực có nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng, chẳng hạn như trong việc ra quyết định lâm sàng bổ trợ.

Có ý kiến ​​cho rằng quá trình fucosyl hóa và đặc biệt là fucosyl hóa lõi là một dấu hiệu mới hơn của bệnh ung thư có thể ảnh hưởng đến quá trình giao tiếp giữa các tế bào, thúc đẩy sự phát triển của các TME bị trật bánh và cuối cùng ảnh hưởng đến khả năng kháng hóa trị. Mặc dù hầu hết các chất điều hòa phân tử của quá trình fucosyl hóa lõi liên quan đến ung thư phần lớn vẫn chưa được biết đến, cũng như hầu hết ý nghĩa chức năng của chúng, nhưng rất cần có thêm nghiên cứu tiền lâm sàng bền vững hơn trong những năm tới để hướng dẫn thử nghiệm lâm sàng tinh chỉnh hơn nữa trong tương lai .

Sự đóng góp của tác giả:

Khái niệm hóa: GA và VP; Phương pháp: GA, VP và CC; Giám sát: CC, NF, GF, FMP và GC; Viết: GA và VP; Hình ảnh & Bảng: GA và VP; Phê bình phê bình & chỉnh sửa: tất cả các tác giả. Tất cả các tác giả đã đọc và đồng ý với phiên bản xuất bản của bản thảo.

Kinh phí:

Nghiên cứu này không nhận được bất kỳ khoản tài trợ cụ thể nào từ các cơ quan tài trợ trong các lĩnh vực công cộng, thương mại hoặc phi lợi nhuận.

Tuyên bố của Ủy ban Đánh giá Thể chế:

Không áp dụng.

Tuyên bố đồng ý có hiểu biết:

Không áp dụng.

Tuyên bố về tính khả dụng của dữ liệu:

Không có dữ liệu mới nào được tạo ra hoặc phân tích trong nghiên cứu này. Chia sẻ dữ liệu không áp dụng cho bài viết này.

Xung đột lợi ích:

GC báo cáo mức thù lao sau cho sự tham gia của diễn giả: Roche, Seattle Genetics, Novartis, Lilly, Pfizer, Foundation Medicine, NanoString, Samsung, Celltrion, BMS, MSD; Honoraria đã cung cấp tư vấn: Roche, Seattle Genetics, NanoString; Honoraria vì đã tham gia Ban cố vấn: Roche, Lilly, Pfizer, Foundation Medicine, Samsung, Celltrion, Mylan; Honoraria vì đã viết lời cam kết: Novartis, BMS; Honoraria vì đã tham gia Nhóm các vấn đề khoa học Ellipsis; Tổ chức tài trợ nghiên cứu để tiến hành các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I và II: Pfizer, Roche, Novartis, Sanofi, Celgene, Servier, Orion, AstraZeneca, Seattle Genetics, AbbVie, Tesaro, BMS, Merck Serono, Merck Sharp Dome, Janssen-Cilag, Philogen, Bayer, Medivation, MedImmune. Tất cả các lợi ích cạnh tranh đều nằm ngoài tác phẩm đã nộp. CC báo cáo các khoản phí cá nhân cho tư vấn, vai trò cố vấn và văn phòng diễn giả từ Lilly, Roche, Novartis, MSD, Seagen, Gilead và Pfizer.

Người giới thiệu

Siegel, RL; Miller, KD; Fuchs, HE; Jemal, A. Thống kê Ung thư, 2022. CA Cancer J. Clin. 2022, 72, 7–33. [CrossRef] [PubMed]

2. Allemani, C.; Matsuda, T.; Di Carlo, V.; thỏ rừng, R.; Matz, M.; Nikši´c, M.; Bonavoji, A.; Valkov, M.; Johnson, CJ; Estève, J.; et al. Giám sát toàn cầu về xu hướng sống sót sau ung thư 2000-14 (CONCORD-3): Phân tích hồ sơ cá nhân cho 37 513 025 bệnh nhân được chẩn đoán mắc một trong 18 bệnh ung thư từ 322 cơ quan đăng ký dựa trên dân số ở 71 quốc gia. Đầu ngón 2018, 391, 1023–1075. [CrossRef] [PubMed]

3. Tarantino, P.; Curiliano, G.; Parsons, HA; Lâm, NU; Krop, tôi.; Mittendorf, EA; Waks, A.; Người chiến thắng, EP; Tolaney, SM nhắm đến phương pháp điều trị phù hợp cho ERBB2-Ung thư vú di căn dương tính: Đánh giá. JAMA Oncol. 2022, 8, 629–635. [CrossRef] [PubMed]

4. Loibl, S.; Người nghèo, P.; Ngày mai, M.; Denkert, C.; Curigliano, G. Ung thư vú. Lancet 2021, 397, 1750–1769. [CrossRef] [PubMed]

5. Pinho, SS; Reis, CA Glycosylation trong ung thư: Cơ chế và ý nghĩa lâm sàng. tự nhiên Rev. Cancer 2015, 15, 540–555. [Tham khảo chéo]

6. Miyoshi, E.; Moriwaki, K.; Nakagawa, T. Chức năng sinh học của Fucosyl hóa trong sinh học ung thư. J. Hóa sinh. 2008, 143, 725–729. [Tham khảo chéo]

7. Blanas, A.; Sahasrabudhe, NM; Rodríguez, E.; van Kooyk, Y.; van Vliet, SJ Các kháng nguyên fucosylat hóa trong ung thư: Một liên minh hướng tới sự tiến triển của khối u, di căn và kháng hóa trị. Đằng trước. ung thư. 2018, 8, 39. [CrossRef]

8. Miyoshi, E.; Moriwaki, K.; Terao, N.; Tân, C.-C.; Terao, M.; Nakagawa, T.; Matsumoto, H.; Shinzaki, S.; Kamada, Y. Fucosylation là một mục tiêu đầy hứa hẹn để chẩn đoán và điều trị ung thư. Biomolecules 2012, 2, 34–45. [Tham khảo chéo]

9. Schneider, M.; Al-Shareffi, E.; Haltiwanger, RS Chức năng sinh học của Fucose ở động vật có vú. Glycobiology 2017, 27, 601–618. [Tham khảo chéo]

10. Agrawal, P.; Fontanals-Cirera, B.; Sokolova, E.; Gia-cốp, S.; Vaiana, CA; Argibay, D.; Davalos, V.; McDermott, M.; Nayak, S.; Darvishian, F.; et al. Phương pháp tiếp cận sinh học hệ thống xác định FUT8 là tác nhân gây di căn khối u ác tính. Tế bào Ung thư 2017, 31, 804–819.e7. [Tham khảo chéo]

11. Châu, Y.; Fukuda, T.; Hằng, Q.; Hầu, S.; Isaji, T.; Kameyama, A.; Gu, J. Ức chế Fucosyl hóa bằng 2-Fluorofucose ngăn chặn sự tăng sinh và di cư của tế bào HepG2 gây ung thư gan ở người cũng như sự hình thành khối u. Khoa học. Dân biểu 2017, 7, 11563. [CrossRef] [PubMed]

12. Leng, Q.; Tsou, J.-H.; Triển Chiêu, M.; Jiang, F. Các gen Fucosylation là Dấu ấn sinh học lưu hành cho bệnh ung thư phổi. J. Ung thư Res. lâm sàng. ung thư. 2018, 144, 2109–2115. [CrossRef] [PubMed]

13. Giả, L.; Trương, J.; Chiếu.; Quách, Y.; Yu, Y.; Cui, J. Chức năng của Fucosyl hóa trong sự tiến triển của ung thư phổi. Đằng trước. ung thư. 2018, 8, 565. [CrossRef]

14. Chen, C.-Y.; Tháng Giêng, Y.-H.; Juan, Y.-H.; Dương, C.-J.; Hoàng, M.-S.; Yu, C.-J.; Dương, P.-C.; Hsiao, M.; Từ, T.-L.; Wong, C.-H. Fucosyltransferase 8 như một chất điều chỉnh chức năng của ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Proc. tự nhiên. học viện. Khoa học. Hoa Kỳ 2013, 110, 630–635. [Tham khảo chéo]

15. Vương, Y.; Fukuda, T.; Isaji, T.; Lu, J.; Gu, W.; Lee, H.-H.; Ohkubo, Y.; Kamada, Y.; Taniguchi, N.; Miyoshi, E.; et al. Mất A1,6-Tái tạo gan bị ức chế Fucosyltransferase: Ý nghĩa của Fucose lõi trong việc điều chỉnh tín hiệu tế bào qua trung gian thụ thể của yếu tố tăng trưởng. Khoa học. Dân biểu 2015, 5, 8264. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com