Nhắm vào lỗ chân lông chuyển tiếp thẩm thấu của ty thể để ngăn ngừa tổn thương tế bào do tuổi tác và thoái hóa thần kinh Phần 2

Sự giải phóng ROS do ROS gây ra được quan sát thấy trong quá trình lão hóa và sau chấn thương. Viêm, một quá trình thường liên quan đến chấn thương, gây ra axit hóa ngoại bào [57]. Quá trình axit hóa này có thể dẫn đến tăng sản xuất ROS trong tế bào [58].

Viêm là phản ứng tự nhiên của cơ thể con người nhưng nếu xảy ra quá mức có thể trở thành mối nguy hiểm cho sức khỏe. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng tình trạng viêm không chỉ ảnh hưởng đến sức khỏe cơ thể mà còn có thể làm tổn thương não bộ của chúng ta, ảnh hưởng xấu đến trí nhớ và khả năng tư duy. Tuy nhiên, ở đây chúng ta sẽ tập trung vào mặt tích cực và thảo luận về tình trạng viêm cũng như các cách bảo vệ trí nhớ.

Đầu tiên, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng một số lối sống lành mạnh có thể làm giảm mức độ viêm mãn tính. Ví dụ, ăn thực phẩm giàu chất chống oxy hóa và các yếu tố chống viêm, chẳng hạn như cá, các loại hạt, trái cây và rau quả, có thể làm giảm viêm và giúp duy trì sức khỏe của hệ thần kinh. Việc tránh dùng quá nhiều chất béo và đường trong chế độ ăn cũng rất hữu ích vì những thực phẩm này có thể làm trầm trọng thêm phản ứng viêm.

Thứ hai, đối với những người đã mắc một số bệnh, thuốc giảm viêm có thể là phương pháp điều trị phụ trợ hữu ích. Ví dụ, thuốc chống viêm không steroid (NSAID) đã được chứng minh là làm giảm đau và viêm và có thể làm giảm sự thoái hóa thần kinh liên quan đến bệnh Alzheimer. Tuy nhiên, cần lưu ý các loại thuốc này cần được sử dụng dưới sự hướng dẫn của bác sĩ.

Cuối cùng, hoạt động tập thể dục thường xuyên cũng là một cách quan trọng để duy trì sức khỏe não bộ. Tập thể dục có thể làm giảm tình trạng viêm trong cơ thể, tăng cường sức khỏe của hệ thần kinh và cải thiện trí nhớ cũng như khả năng nhận thức. Cho dù bạn đang tập thể dục các môn thể thao yêu thích hay đi bộ, chạy, đạp xe, v.v., đều có lợi cho việc bảo vệ trí nhớ và sức khỏe não bộ.

Nhìn chung, có mối tương quan nhất định giữa tình trạng viêm và trí nhớ, nhưng chúng ta có thể giảm phản ứng viêm thông qua thói quen sống lành mạnh, bảo vệ sức khỏe não bộ, cải thiện trí nhớ và khả năng tư duy. Đây cũng là một thái độ sống tích cực và lành mạnh. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche có thể cải thiện trí nhớ đáng kể vì Cistanche có tác dụng chống oxy hóa, chống viêm, chống lão hóa, có thể giúp giảm quá trình oxy hóa và viêm trong não, từ đó bảo vệ sức khỏe hệ thần kinh. hệ thống. Ngoài ra, Cistanche còn có thể thúc đẩy sự phát triển và sửa chữa các tế bào thần kinh, từ đó tăng cường khả năng kết nối và chức năng của mạng lưới thần kinh. Những tác động này có thể giúp cải thiện trí nhớ, khả năng học tập và tốc độ tư duy, đồng thời có thể ngăn ngừa sự xuất hiện của rối loạn chức năng nhận thức và các bệnh thoái hóa thần kinh.

Bấm vào biết cách cải thiện chức năng não

Việc sản xuất ROS tăng lên trong tế bào sẽ kích thích giải phóng mROS từ ma trận của ty thể [9], đặc biệt là sử dụng mPTP [59]. Do đó, tình trạng viêm có thể làm thay đổi chức năng của lỗ chân lông một cách hiệu quả bằng cách tăng PT.

Tuy nhiên, những tác động này không chỉ giới hạn ở tình trạng viêm. Thiếu máu cục bộ còn được biết là làm giảm độ pH ngoại bào [60], lần lượt khởi động con đường kích thích ROS tương tự được mô tả ở trên, trong đó việc giải phóng mROS tiếp tục kích thích sản xuất ROS dẫn đến cơ chế phản hồi tích cực, trong đó chức năng lỗ chân lông bình thường bị gián đoạn [8].

pH nội bào, giống như pH ngoại bào, đóng vai trò trong sự tương tác giữa tình trạng viêm, thiếu máu cục bộ và kích hoạt mPTP. Kerr và cộng sự. [61] đã sử dụng bẫy ty thể 2-deoxy-d-[3H]glucose (2-DG) để chứng minh rằng sự phục hồi của tim chuột được tưới máu bằng Langgendorff khỏi tình trạng thiếu máu cục bộ đi kèm với sự đảo ngược PT ty thể [61] .

Kết nối này xoay quanh pyruvate, được cho là có tác dụng ức chế PTP bằng cách giảm độ pH nội bào. Tác dụng có lợi của việc ức chế mPTP bao gồm phục hồi áp lực thất trái [61].

Khi xem xét kết quả nghiên cứu của họ, rõ ràng là chức năng mPTP bị thay đổi trong tổn thương do thiếu máu cục bộ, đặc biệt là do tính thấm tăng lên. Tuy nhiên, chính sự thay đổi tính thấm tăng lên này lại càng kích thích chấn thương hơn, được chứng minh bằng những tác động có lợi khi ức chế mPTP.

Tác dụng bảo vệ của việc ức chế mPTP được chứng minh rõ hơn bằng sự ức chế chất trao đổi Na(+)-H(+)-1 (NHE-1). Sự ức chế NHE-1 ở tim bị thiếu máu cục bộ/tái tưới máu bằng cách sử dụng cùng một phương pháp bẫy ty thể 2-DG được mô tả ở trên có liên quan đến sự suy giảm độ mở mPTP [62]. Tác dụng có lợi của mPTPattenuation cũng bao gồm việc phục hồi áp lực thất trái [62].

Phân tích cẩn thận các nghiên cứu này cho thấy rằng PT tăng được quan sát thấy khi bị chấn thương, việc ức chế mPTP có thể dẫn đến giảm PT và giảm PT có thể cải thiện chức năng tim.

Hình 2: Tất cả những yếu tố sau góp phần sản xuất ROS: lão hóa sinh lý, chấn thương, thiếu máu cục bộ, PD và AD. Chấn thương, thiếu máu cục bộ, PD và ADdo đó sử dụng gây viêm. Axit hóa ngoại bào là một tác dụng bệnh lý của tình trạng viêm.

Sự giảm pH ngoại bào dẫn đến tăng sản xuất ROS trong tế bào, từ đó tạo ra DDR. Lão hóa dẫn đến tổn thương oxy hóa đối với các phức hợp vận chuyển điện tử hoặc mtDNA.

Điều này thúc đẩy quá trình sản xuất mROS bị lỗi. Khi ROS phát hành ROS, ROS có thể làm hỏng DNA hạt nhân, một lần nữa tạo ra DDR. DDR dẫn đến các con đường proapoptotic gây ra sự mở mPTP và giải phóng mROS hơn nữa.

Một cơ chế phản hồi tích cực được bắt đầu trong đó việc mở mPTP cho phép giải phóng mROS để kích hoạt DDR. Đồng thời với cơ chế proapoptotic là con đường bảo vệ phụ thuộc NAD{0}}.

SIRT3 đặc biệt hoạt động như một chất ức chế giải phóng mROS. Điều quan trọng cần lưu ý là các cơ chế này đối lập nhau và khi NAD+ cạn kiệt, các con đường proapoptotic sẽ giải phóng mROS vì các con đường bảo vệ không thể thực hiện chức năng của chúng.

Việc sản xuất ROS trong tế bào dẫn đến việc mở mPTP và phát hành macOS tiếp theo. Người ta cho rằng kênh anion màng ngoài, VDAC, đóng vai trò cho phép giải phóng ROS từ khoang nội màng của chúng.

ROS do VDAC phát hành bao gồm superoxide và H2O2, vì cả hai đều đủ nhỏ (dưới 1500 kDa) để đi qua kênh [64]. Sau khi được giải phóng vào bào tương, ROS làm hỏng DNA hạt nhân [11] và kích hoạt phản ứng phá hủy DNA (DDR). DDR tạo ra cả tín hiệu tiền apoptotic trong con đường hậu phân bào [12] và con đường bảo vệ [11] (Hình 2).

Các tín hiệu tiền chết tế bào bao gồm p53, nhắm vào ma trận ty thể và p66Shc, nhắm vào không gian giữa các màng.p66Shc gây ra apoptosis đặc biệt bằng cách tạo raH2O2.

H2O2 phản ứng với cytochrome c và gây ra quá trình oxy hóa mPTP dẫn đến sưng tấy ty thể và cuối cùng là kích hoạt mPTP [54–56]. Do đó, sự gia tăng sản xuất ROS được coi là sản phẩm phụ của quá trình lão hóa bắt đầu mPTPopening, nhưng việc mở mPTP dẫn đến sản xuất thêm ROS (H2O2) thông qua các tín hiệu proapoptotic.

Cơ chế phản hồi tích cực này là một phương tiện để tiếp tục mở PTP dẫn đến phá hủy điện thế màng, sưng tấy và vỡ màng ngoài ty thể.

mPTP làm trầm trọng thêm tác động của lão hóa khi màng ty thể bên ngoài bị vỡ dẫn đến giải phóng ROS, Ca2+ và các chất chuyển hóa khác, từ đó có thể gây ra tổn thương oxy hóa đối với protein, chất vận chuyển và DNA nhân, cuối cùng phá vỡ cân bằng nội môi tế bào [ 9, 50].

Tần suất mở mPTP được tăng thêm do quá tải Ca2+ trong ma trận [49, 50, 65] Nồng độ Ca2+ trong ty thể được điều khiển bởi nồng độ Ca2+ trong tế bào và được điều hòa bởi Ca2+ MCU đơn cổng [66, 67].

Người ta biết rằng lão hóa sẽ phá vỡ cân bằng nội môi Ca2+ [68, 69] và cản trở sự tương tác giữa ER và ty thể [70]. Sự gián đoạn trong cân bằng nội môi Ca2+ được cho là sản phẩm phụ của tổn thương oxy hóa đối với các chất vận chuyển Ca2+ làm tăng sự rò rỉ Ca2+ vào bào tương và sau đó làm tăng tình trạng quá tải Ca2+ của ty thể [71, 72](Hình 3).

Vì tổn thương oxy hóa đối với các chất vận chuyển Ca2+ là sản phẩm phụ của việc tăng nồng độ ROS, nên việc tiếp tục mở mPTP sẽ dẫn đến thiệt hại nặng hơn do quá trình lão hóa tế bào bắt đầu ngay từ đầu. Ngoài các chất vận chuyển Ca{1}} bị hư hỏng, việc vận chuyển trực tiếp canxi từ ER đến ty thể làm tăng tình trạng quá tải Ca2+ trong chất nền [73].

Để chống lại tình trạng quá tải canxi do mở mPTP, MICU1, một tiểu đơn vị của MCU, hạn chế sự tích tụ canxi trong ma trận vì nó duy trì ngưỡng hấp thu canxi [66, 74].

Tuy nhiên, ở các tế bào già, canxi tự do trong tế bào thường vượt quá ngưỡng MICU1 để hấp thu canxi trong khi ngưỡng canxi kiểm soát hoạt hóa mPTP thấp hơn ngưỡng bình thường [75].

Điều này cho thấy rằng các lỗ mở mPTP2+-do Ca tạo ra sẽ được quan sát thấy nhiều hơn trong các tế bào già.

Vì việc giải phóng ROS có thể dẫn đến tổn thương oxy hóa của các chất vận chuyển Ca{0}} và do đó gây ra tình trạng quá tải Ca2+, nên độ nhạy mPTP tăng theo độ tuổi có thể được coi là sản phẩm phụ của cả tình trạng quá tải Ca2+ và giải phóng ROS. Hơn nữa, mPTPopening có thể được coi là động lực chính của các quá trình (thiệt hại do oxy hóa đối với các chất vận chuyển Ca2+, v.v.) lần đầu tiên được bắt đầu do quá trình lão hóa.

Hình 3: Các thành phần của mPTP đang gây tranh cãi lớn. Tuy nhiên, bất chấp điều này, CyPD và enzyme tổng hợp F1F0 (F)-ATP gây tranh cãi vẫn được hiển thị dưới dạng thành phần lỗ chân lông.

VDAC, mặc dù không được coi là một phần của mPTP, nhưng được cho là cách mROS, Ca2+, v.v. được vận chuyển từ không gian giữa các màng đến bào tương. Việc giải phóng mROS thông qua mPTP dẫn đến hư hỏng bộ vận chuyển DNA và Ca{1}}.

Tổn thương DNA gây ra phản ứng phá hủy DDR hoặc DNA. DDR sau đó tạo ra cả tín hiệu proapoptotic và con đường bảo vệ. Các tín hiệu proapoptotic tuyển dụngp53 và p66Shc hoạt động dựa trên mPTP (p53 tương tác cụ thể với CypD và p66Shc nhắm mục tiêu tạo ROS không gian giữa các màng) để tiếp tục tạo ra các lỗ mở mPTP.

Thiệt hại do oxy hóa đối với các chất vận chuyển Ca2+ có thể dẫn đến tình trạng quá tải canxi và sau đó làm tăng độ mở mPTP. MCU nói riêng có thể bị ảnh hưởng bởi tổn thương oxy hóa, dẫn đến sự gián đoạn nồng độ Ca{1}} của ty thể.

Các con đường bảo vệ như PARP1 hỗ trợ sửa chữa DNA và SIRT3 ức chế sản xuất mROS. Khi DNA bị tổn thương do oxy hóa nhiều hơn, cả hai con đường bảo vệ đều tiếp tục sử dụng NAD+.

Sự suy giảm NAD+ có thể dẫn đến sự bất hoạt của các con đường bảo vệ. Đổi lại, các tín hiệu proapoptotic không bị cản trở và việc mở mPTP trở nên thường xuyên hơn.

1.3. Các con đường bảo vệ liên quan đến PARP1 và SIRT3 có thể ức chế việc mở mPTP.

Mặc dù lão hóa có thể làm tăng sản xuất ROS, nhưng ROS không phải lúc nào cũng gây ra những tác động có hại. Điều này là do tồn tại các con đường bảo vệ để chống lại tác hại do oxy hóa gây ra bởi ROS.

Do đó, do tính chất kép của ROS, có thể có cả tác dụng bảo vệ và gây tổn hại, cần phải giải quyết mối tương tác giữa cả hai để kiểm tra tác động tổng thể của việc mở mPTP.

Trước khi thảo luận về sự tương tác liên quan đến lão hóa, cần phải kiểm tra các con đường bảo vệ được kích thích bởi mROS tồn tại để duy trì cân bằng nội môi tế bào.

Một trong những con đường quan trọng nhất bắt đầu với protein nội nhân PARP1. Khi DNA bị hư hỏng do stress oxy hóa, PARP1 sẽ sửa chữa DNA theo cách phụ thuộc vào NAD+ [76].

Hoạt động cùng với PARP1 là các sirtuins, được phân loại tương tự như deacetylase phụ thuộc NAD [77]. Người ta cho rằng SIRT3 đóng vai trò đặc biệt quan trọng trong việc ức chế sản xuất ROS và kích hoạt mPTP trong tế bào gốc [78].

Thông qua việc lập trình lại quá trình trao đổi chất, SIRT3 được đề xuất để tăng hiệu quả vận chuyển điện tử hiệu quả khỏi quá trình dị hóa carbohydrate, dẫn đến giảm sản xuất ROS [79, 80]. Do đó, do việc sản xuất ROS bị giảm và hoạt hóa mPTP bị ức chế nên các con đường bảo vệ trên sẽ ngăn cản mPTP làm trầm trọng thêm các quá trình bắt đầu do lão hóa.

Với suy nghĩ này, rõ ràng là bất kỳ sự điều chỉnh giảm nào của các con đường bảo vệ được mô tả ở trên thông qua sự cạn kiệt của NAD + sẽ dẫn đến sự thống trị của các lỗ mở mPTP và phản hồi tích cực tiếp theo liên quan đến việc giải phóng và sản xuất mROS.

Khi quá trình lão hóa diễn ra, sự suy giảm NAD+, sự mở mPTP cũng như việc sản xuất và giải phóng mROS dẫn đến tổn thương DNA. Các con đường bảo vệ đã nêu ở trên, cũng như sự kích hoạt của yếu tố hạt nhân erythroid 2-yếu tố liên quan đến yếu tố 2 (Nrf2), được bắt đầu để chống lại quá trình oxy hóa hư hại; tuy nhiên, việc tiếp tục kích hoạt các con đường này sẽ dẫn đến sự cạn kiệt NAD+.

Vì cả con đường bảo vệ PARP1 và sirtuin đều phụ thuộc vào NAD +, nên chúng không còn có thể thực hiện chức năng như một chất ức chế mở mPTP cũng như giải phóng và sản xuất mROS sau đó [81, 82].

Cuối cùng, quá trình lão hóa diễn ra, tổn thương oxy hóa đối với DNA hạt nhân dẫn đến việc kích hoạt các con đường bảo vệ, từ đó dẫn đến sự suy giảm NAD+. Nếu không có NAD+, các con đường bảo vệ liên quan đến PARP1 và SIRT3 không thể thực hiện chức năng của chúng như một chất ức chế mở mPTP.

Kết quả là, mPTP có thể làm trầm trọng thêm các quá trình do lão hóa bắt đầu một cách hiệu quả.

For more information:1950477648nn@gmail.com