Hiệp hội đột biến ATRX sai lệch giới tính ở bệnh nhân ung thư dạ dày nữ với khả năng miễn dịch chống ung thư liên quan đến liệu pháp miễn dịch tăng cường

trừu tượng

Lý lịch:

Sự thay đổi di truyền đã được chứng minh là dấu ấn sinh học đầy hứa hẹn cho phản ứng ICI. Tuy nhiên, xu hướng giới tính trong thay đổi gen thường bị bỏ qua trong lĩnh vực liệu pháp miễn dịch, điều này đặc biệt có thể ảnh hưởng đến khả năng miễn dịch chống ung thư và hiệu quả của liệu pháp miễn dịch ở bệnh nhân nam hoặc nữ. Ở đây, chúng tôi đã đánh giá một cách có hệ thống ảnh hưởng của sai lệch giới tính trong đột biến soma của bệnh nhân ung thư dạ dày (GC) đối với khả năng miễn dịch chống ung thư và lợi ích lâm sàng của liệu pháp miễn dịch.

Hệ miễn dịch là hệ thống quan trọng giúp cơ thể con người chống lại sự xâm nhập của các loại bệnh tật. Nếu khả năng miễn dịch kém sẽ dễ dẫn đến khả năng chống chọi với bệnh tật của cơ thể giảm sút, dễ mắc các loại bệnh tật.

Vì vậy, tăng cường miễn dịch là rất quan trọng để duy trì sức khỏe tốt. Cistanche là một thứ có thể cải thiện khả năng miễn dịch trong cuộc sống của chúng ta. Cistanche rất giàu echinacoside và verbascoside, cả hai đều ảnh hưởng đến việc cải thiện khả năng miễn dịch. Cistanche có thể tăng cường khả năng miễn dịch và giúp cơ thể chống lại sự xâm nhập của vi trùng bên ngoài tốt hơn, từ đó nâng cao khả năng miễn dịch của cơ thể.

Click vào sản phẩm bổ sung cistanche Deserticola

phương pháp:

Dữ liệu bộ gen và phiên mã của bệnh ung thư dạ dày đã được tải xuống từ Bản đồ bộ gen ung thư (TCGA) và Hiệp hội bộ gen ung thư quốc tế (ICGC). Chúng tôi cũng đã thu được dữ liệu về bộ gen và dữ liệu lâm sàng của một đoàn hệ được điều trị bằng MSKCC ICI từ cơ sở dữ liệu cbioportal. Hồ sơ đột biến soma khối u có nguồn gốc từ nam và nữ của GC được so sánh bằng gói maftools R. Phân tích làm giàu bộ gen mẫu đơn (ssGSEA) đã được tiến hành để tính điểm của các chỉ số miễn dịch chống ung thư bao gồm tín hiệu IFN, hoạt động tế bào học (CYT) và bộ máy trình diện kháng nguyên (APM).

Kết quả:

ATRX được phát hiện biến đổi thường xuyên hơn ở bệnh nhân nữ GC so với bệnh nhân nam (FDR = 0.0108). Bệnh nhân GC nữ có đột biến ATRX biểu hiện nhiều phân nhóm có MSI cao hơn đáng kể, tăng biểu hiện TMB và PDL1 cũng như điểm tín hiệu IFN, CYT và APM cao hơn. Phân tích làm giàu bộ gen (GSEA) đã chỉ ra rằng đột biến ATRX có thể tăng cường khả năng sinh miễn dịch và khả năng miễn dịch chống ung thư bằng cách ảnh hưởng đến con đường sửa chữa tổn thương DNA.

Trong đoàn hệ được điều trị bằng ICI từ MSKCC, bệnh nhân GC bị đột biến ATRX có liên quan đến khả năng sống sót kéo dài. Khi phân tầng toàn bộ nhóm được điều trị bằng ICI theo giới tính, bệnh nhân nữ có đột biến ATRX thu được lợi ích sống sót cao hơn đáng kể so với bệnh nhân nam đột biến ATRX (Bệnh nhân nữ, HR của ATRX MT so với WT=0.636, 95% CI { {5}}.455–0.890, P=0.023; Bệnh nhân nam, HR của ATRX MT so với WT=0.929, KTC 95 phần trăm=0. 596–1.362, P= 0.712).

kết luận:

Đột biến ATRX có thể đóng vai trò là dấu ấn sinh học dự đoán tiềm năng mang lại lợi ích lâm sàng thuận lợi cho ICI ở bệnh nhân nữ GC. Đột biến ATRX có thể được áp dụng kết hợp với các dấu ấn sinh học khác của phản ứng ICI để xác định rõ hơn các bệnh nhân GC nữ, những người sẽ nhận được lợi ích lớn hơn từ liệu pháp ICI.

từ khóa:

Ung thư dạ dày, Xu hướng giới tính, Đột biến ATRX, Miễn dịch chống ung thư.

Lý lịch

Ung thư dạ dày (GC) là một vấn đề sức khỏe toàn cầu lớn. Ở Trung Quốc, GC là loại khối u phổ biến thứ hai và chiếm 291 ca tử vong000 trong năm 2015 [1]. Hiệu quả của các lựa chọn điều trị hiện tại đối với GC tiên tiến còn hạn chế và khả năng sống sót chung của những bệnh nhân này vẫn còn kém. Sự phát triển của liệu pháp miễn dịch khối u, đại diện là chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI), đã định hình lại việc điều trị khối u rắn và chứng minh hiệu quả đối với một số khối u ác tính, chẳng hạn như khối u ác tính, ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, ung thư biểu mô tế bào thận và ung thư biểu mô tế bào vảy tái phát. đầu và cổ [2–5].

Mặc dù ICI đã cho thấy hiệu quả ban đầu đáng khích lệ trong GC tiên tiến, nhưng phản ứng tổng thể đối với ICI có thể không đáng chú ý bằng các khối u rắn như u ác tính và ung thư phổi không phải tế bào nhỏ [6]. Do đó, các nghiên cứu sâu hơn về GC về sự phát triển của các dấu ấn sinh học chính xác có thể dự đoán phản ứng với ICI là bắt buộc.

Các đột biến soma cụ thể, chẳng hạn như đột biến TET1, đột biến NOTCH cũng như tính toán TP53 và KRAS, đã được chứng minh là dấu ấn sinh học đầy hứa hẹn cho phản ứng ICI [7-9]. Tuy nhiên, xu hướng giới tính thường bị bỏ qua trong lĩnh vực liệu pháp miễn dịch có thể tồn tại trong những thay đổi di truyền cụ thể. Bằng cách so sánh các cấu hình đột biến soma giữa các khối u xảy ra ở nam giới và nữ giới qua nhiều loại ung thư, Li et al. đã phát hiện ra rằng tồn tại những sai lệch giới tính lớn về mật độ và tần số đột biến, điều này sẽ ảnh hưởng đến hiệu suất của dấu ấn sinh học tiên lượng [10]. Hơn nữa, tình dục cũng có thể ảnh hưởng đến hiệu quả của liệu pháp miễn dịch.

Ví dụ, Wu et al. đã báo cáo rằng điều trị bằng ICI giúp kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống không tiến triển của bệnh nhân nam mắc khối u, đặc biệt là những người được điều trị bằng thuốc ức chế-4 CTLA [11]. Conforti et al. đã thực hiện hai phân tích tổng hợp tương ứng và nhận thấy bệnh nhân nam có thể thu được lợi ích lớn hơn từ ICI đơn thuần so với bệnh nhân nữ, trong khi phụ nữ nhận được nhiều lợi ích lâm sàng hơn so với nam giới từ ICI cộng với hóa trị [12, 13]. Bằng chứng này cung cấp một giả thuyết rằng có thể có một số dấu ấn sinh học thiên về giới tính phù hợp hơn cho bệnh nhân nam hoặc nữ.

Do đó, chúng tôi đã cố gắng khám phá xem liệu có những đột biến gen cụ thể với sai lệch giới tính sẽ ảnh hưởng đến hiệu quả của liệu pháp miễn dịch đối với bệnh nhân nam hoặc nữ mắc bệnh GC hay không. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã đánh giá một cách có hệ thống sự khác biệt về giới tính trong hồ sơ đột biến soma của GC và phát hiện ra rằng đột biến ATRX xảy ra thường xuyên hơn ở bệnh nhân nữ mắc bệnh GC có liên quan đến TMB cao hơn, tăng khả năng miễn dịch chống ung thư và mang lại lợi ích lâm sàng thuận lợi cho ICI.

phương pháp

Nguồn dữ liệu

Chúng tôi đã tải xuống dữ liệu RNA-seq cấp 3 (n=375), dữ liệu lâm sàng tương ứng (n=443) và hồ sơ đột biến soma (n=433) của bệnh nhân GC từ TCGA. Những bệnh nhân không có hồ sơ biểu hiện gen, thông tin giới tính hoặc dữ liệu đột biến đã bị loại trừ. Hồ sơ đột biến soma của bệnh nhân GC Trung Quốc và Nhật Bản (Dự án: GACA-CN, n=123; GACA-JP; n ​​= 585) ​​cũng đã được tải xuống từ bộ dữ liệu ICGC. Dữ liệu trạng thái MSI của bệnh nhân GC từ TCGA đã được thu thập trong nghiên cứu trước đó [14]. Dữ liệu về bộ gen và tỷ lệ sống của một đoàn hệ được điều trị bằng ICI đã được tải xuống từ Samstein et al. [15].

Phân tích đột biến soma

Dữ liệu đột biến soma được phân tích bằng gói maftools R [16]. Hồ sơ đột biến giữa bệnh nhân GC nam và nữ được so sánh bằng cách sử dụng chức năng của mafComapre. Chúng tôi chỉ kiểm tra các gen bị đột biến trong ít nhất 5 mẫu ở một trong các nhóm. Tỷ lệ phát hiện sai (FDR) của 0.05 được coi là giá trị ngưỡng có ý nghĩa.

PolyPhen{{0}} (Polymorphism Phenotyping v2) là một công cụ phần mềm có thể ước tính xác suất tổn thương cấu trúc protein do đột biến tên lửa gây ra [17]. Chúng tôi đã sử dụng phần mềm Polyphen-2 để đánh giá thêm tác động đột biến đối với cấu trúc protein. Dựa trên điểm số cuối cùng đánh giá ảnh hưởng của đột biến tên lửa đến cấu trúc protein, giá trị ngưỡng 0,69 được đặt để phân chia đột biến tên lửa thành đột biến tên lửa lành tính hoặc đột biến tên lửa nguy hiểm.

Định lượng gánh nặng đột biến khối u (TMB)

Các biến thể được gọi là soma được xác định bởi TCGA và ICGC đã được sử dụng để ước tính TMB. Kích thước của vùng exome được xác định là 38 Mb. Đột biến đồng nghĩa và các biến thể ở các vùng liên gen hoặc không mã hóa đã bị loại trừ khỏi ước tính TMB. Như đã nêu trong nghiên cứu trước [18], điểm TMB của mỗi mẫu được tính bằng tổng số đột biến được đếm chia cho kích thước vùng exome.

Ước tính điểm hoạt động tế bào học (CYT)

Dữ liệu biểu hiện gen ở định dạng FPKM được thu thập từ TGCA lần đầu tiên được chuyển sang bản phiên mã trên một triệu (TPM). Các giá trị TPM sau đó được chuyển đổi log2. Điểm CYT được mô tả là giá trị trung bình hình học của các giá trị biểu thức GZMA và PRF1 trong TPM [19].

Đánh giá các tế bào miễn dịch xâm nhập khối u bằng CIBERSORT

CIBERSORT là một công cụ giải mã có thể ước tính chính xác mức độ phong phú của các tập hợp con bạch cầu người trong sinh thiết khối u [20]. Chúng tôi đã sử dụng phương pháp CIBERSORT và chữ ký gen LM22 (ma trận chữ ký gen bạch cầu đã được xác thực có chứa 22 tập hợp con tạo máu ở người được xác định theo chức năng) để đánh giá tỷ lệ tế bào miễn dịch trong GC. Với tiêu chí P < 0,05, kết quả về thành phần tế bào miễn dịch từ CIBERSORT được coi là chính xác.

Phân tích làm giàu bộ gen mẫu đơn (GSA)

Phương pháp của ssGSEA tính điểm làm giàu bộ gen trên mỗi mẫu bằng cách so sánh thứ hạng của các gen trong danh sách gen với thứ hạng của tất cả các gen khác trong bản phiên mã [21]. Chúng tôi đã sử dụng phương pháp này để đánh giá bằng máy tính bộ máy trình diện kháng nguyên và tín hiệu IFN (APM) [22, 23]. Chúng tôi đã sử dụng chữ ký APM 7 gen được xác định trước đó bao gồm các gen MHC lớp I và các gen liên quan đến xử lý và tải kháng nguyên. Tín hiệu IFN- được chấm điểm bằng cách sử dụng bộ gen từ hai thử nghiệm lâm sàng về GC nâng cao từ KEYNOTE-012 [6] và KEYNOTE-059 [24]. Phương pháp ssGSEA đã được triển khai trong gói GSVA R [25]. Danh sách gen được hiển thị trong Tệp bổ sung 1.

Phân tích làm giàu bộ gen

Phân tích làm giàu bộ gen (GSEA) được triển khai bởi ứng dụng javaGSEA (phiên bản 4.0.3). GSEA đã được sử dụng để xác định các lộ trình chính liên quan đến trạng thái đột biến ATRX. Bộ gen chú thích (c2.cp. Kegg.v7.1.symbols.gmt) cho GSEA đã được chọn làm bộ gen tham chiếu. FDR < 0.25 và P < 0.05 được coi là tiêu chí ngưỡng.

Phân tích thống kê

Kiểm tra thứ hạng log trong phân tích Kaplan-Meier đã được thực hiện để đánh giá sự khác biệt về khả năng sống sót giữa các nhóm. Thử nghiệm Wilcox hoặc thử nghiệm Kruskal-Wallis với hiệu chỉnh Bonferroni theo cặp bài hoc đã được sử dụng để đánh giá sự khác biệt trong các nhóm con. Thử nghiệm chi bình phương hoặc thử nghiệm chính xác của Fisher được áp dụng để so sánh sự phân bố các đặc điểm lâm sàng giữa các nhóm. Phân tích hồi quy Cox đơn biến và đa biến được thực hiện để xác định các yếu tố có giá trị tiên lượng độc lập. P < 0.05 được chọn làm tiêu chí giới hạn.

Tất cả các phân tích thống kê được thực hiện với phần mềm R (phiên bản 3.6.2). Các số liệu của ô vuông và biểu đồ được tạo bởi GraphPad Prism (phiên bản 8.0.1).

Kết quả

Biến thể soma ở bệnh nhân nam và nữ GC

Trước tiên, chúng tôi so sánh tần suất đột biến soma từ đoàn hệ TCGA giữa bệnh nhân nam và nữ GC. Điều thú vị là chỉ có đột biến ATRX được phát hiện xảy ra nhiều hơn ở bệnh nhân nữ so với bệnh nhân nam sau khi điều chỉnh tỷ lệ phát hiện sai (FDR=0.0108) (Hình 1a).

Để tránh sai lệch ngẫu nhiên do một nhóm duy nhất gây ra, chúng tôi đã xác minh thêm các sai lệch giới tính của đột biến ATRX trong các nhóm GACA-CN và GACA-JP. Tần suất đột biến của ATRX trong GACA-CN và GACA-JP lần lượt là 31,7% (39/123) và 6,3% (37/585). Tỷ lệ bệnh nhân nữ có đột biến ATRX trong GACA-CN (nữ 40,5 phần trăm so với nam 27,9 phần trăm , kiểm tra chính xác của Fisher, P=0.206) và GACA-JP (nữ 11,0 phần trăm so với nam 4,3 phần trăm , phép thử chính xác của Fisher, P=0.004) đều cao hơn so với bệnh nhân nam (Hình 1b).

Sau đó, chúng tôi đã cố gắng kiểm tra xem liệu sự chênh lệch giới tính trong đột biến ATRX có thể được tìm thấy trong các dự án ung thư khác từ ICGC hay không. Chúng tôi đã loại trừ các dự án ung thư và khối u giới hạn giới tính với tần suất đột biến ATRX dưới 5%. Đáng chú ý, một nửa số dự án ung thư (50% , 17/34) cho thấy sự khác biệt đáng kể về giới tính trong đột biến ATRX (Hình 1c, Tệp bổ sung 2). Trong hầu hết các dự án ung thư (88,2% , 30/34), tần suất đột biến của ATRX ở bệnh nhân nữ cao hơn ở bệnh nhân nam, mặc dù sự khác biệt trong một số dự án ung thư không có ý nghĩa thống kê. Ngoài ra, chúng tôi đã đánh giá tác động tiềm ẩn của đột biến tên lửa ATRX đối với cấu trúc protein bằng phần mềm PolyPhen-2. Các đột biến tên lửa nguy hiểm ở bệnh nhân nữ chiếm ưu thế trong số tất cả các loại đột biến ATRX trong đoàn hệ TGCA (Tệp bổ sung 3). Nhìn chung, những kết quả này cho thấy đột biến ATRX ở bệnh nhân ung thư dạ dày có thể tồn tại những sai lệch về giới tính.

Mối tương quan giữa đột biến ATRX và các đặc điểm lâm sàng

Trước tiên, chúng tôi so sánh sự phân bố các đặc điểm lâm sàng giữa bệnh nhân loại đột biến ATRX và bệnh nhân hoang dã (Bảng 1). Đáng chú ý, phần lớn bệnh nhân đột biến ATRX là khối u có độ không ổn định cao (MSI-H) của kính hiển vi so với bệnh nhân ATRX loại hoang dã (Hình 2a). Sau đó, chúng tôi tiến hành kiểm tra xem đột biến ATRX có thể ảnh hưởng đến sự sống sót chung của bệnh nhân GC hay không. Kiểm tra thứ hạng log trong phân tích Kaplan-Meier đã chứng minh rằng bệnh nhân đột biến ATRX có xu hướng sống sót tốt hơn so với bệnh nhân hoang dã (Hình 2b). Phân tích Kaplan-Meier về bệnh nhân từ GACA-CN cũng cho kết quả tương tự (Hình 2c).

Ngoài ra, để đánh giá tốt hơn lợi ích sống còn từ đột biến ATRX, chúng tôi đã khám phá thêm tác động của đột biến ATRX đối với kết quả tiên lượng trong các nhóm không phải GC trong cơ sở dữ liệu TCGA. Chúng tôi đã chọn các nhóm thuần tập ung thư không phải ung thư dạ dày có tần suất đột biến ATRX hơn 10 phần trăm , bao gồm LGG (39,2 phần trăm ), UCEC (24,3 phần trăm ), SARC (16,9 phần trăm ), GBM (10,4 phần trăm ), CESC (10,4 phần trăm ), COAD (10,3 phần trăm ). Tương tự như vậy, chúng tôi thấy rằng đột biến ATRX ở bệnh nhân mắc UCEC cũng liên quan đến việc kéo dài thời gian sống sót chung (Tệp bổ sung 4). Cuối cùng, chúng tôi đã đánh giá tác động của đột biến ATRX đối với biểu hiện ATRX. Chúng tôi thấy rằng các khối u đột biến ATRX có biểu hiện ATRX thấp hơn, mặc dù sự khác biệt không biểu hiện ý nghĩa thống kê (Hình 2d). Tóm lại, đột biến ATRX có tương quan đáng kể với phân nhóm MHS-H và khả năng sống sót tốt hơn ở bệnh nhân GC.

Đột biến ATRX có liên quan đến gánh nặng đột biến khối u gia tăng và biểu hiện cao hơn của PDL1

Gánh nặng đột biến khối u (TMB) và biểu hiện PDL1 là hai chỉ số phổ biến để dự đoán đáp ứng với liệu pháp miễn dịch. Chúng tôi đã tính TMB của từng bệnh nhân GC tương ứng từ TCGA, GACA-CN và GACA-JP. Như được hiển thị trong Hình 3a, TMB cao hơn đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân GC đột biến ATRX từ nhóm thuần tập TCGA (TMB trung bình 16,61 so với 2,526, P < 0.0001), GACA-CN (TMB trung bình 1,974 so với 1,211, P=0.0001) và GACA-JP (TMB trung bình 27,82 so với 2,421, P < 0,0001). Sau đó, chúng tôi so sánh biểu hiện của PDL1 giữa các bệnh nhân GC có hoặc không có đột biến ATRX trong đoàn hệ TCGA. Bệnh nhân đột biến ATRX có biểu hiện PDL1 cao hơn (biểu thức trung bình 2,027 so với 1,098, P=0.0244) so ​​với bệnh nhân hoang dã (Hình 3b).

Do sự khác biệt giới tính tiềm ẩn trong đột biến ATRX, chúng tôi khám phá thêm mối tương quan của đột biến ATRX với biểu hiện TMB và PDL1 được phân tầng theo giới tính (Sub1: bệnh nhân nữ bị đột biến ATRX; Sub2: bệnh nhân nữ không có đột biến ATRX; Sub3: bệnh nhân nam bị đột biến ATRX; Sub4: bệnh nhân nam không có đột biến ATRX). Trong các nhóm GACA-CN và GACA-JP, cả bệnh nhân nữ và nam bị đột biến ATRX đều có TMB cao hơn so với bệnh nhân ATRX hoang dã (Hình 3c). Tuy nhiên, trong các nhóm thuần tập TCGA, chỉ những bệnh nhân nữ mang đột biến ATRX mới có TMB cao hơn những bệnh nhân khác không có đột biến ATRX. Không có sự khác biệt đáng kể về TMB giữa bệnh nhân nam có hoặc không có đột biến ATRX. Hơn nữa, trong ba nhóm thuần tập, không có sự khác biệt đáng kể nào được ghi nhận giữa bệnh nhân nam và nữ với đột biến ATRX. Khi so sánh biểu hiện PDL1 giữa bốn nhóm con trong đoàn hệ TCGA, chúng tôi thấy rằng biểu hiện của PDL1 ở bệnh nhân nữ đột biến ATRX cao hơn so với bệnh nhân không có đột biến ATRX (Hình 3d).

Nhìn chung, những kết quả này cho thấy bệnh nhân bị đột biến ATRX, đặc biệt là bệnh nhân nữ GC, có liên quan đáng kể với biểu hiện TMB và PDL1 cao hơn.

Bệnh nhân nữ GC bị đột biến ATRX cho thấy khả năng miễn dịch chống ung thư tăng cường

Chúng tôi đã sử dụng một số yếu tố liên quan đến liệu pháp miễn dịch đã được chứng minh, bao gồm hoạt động phân giải tế bào (CYT) [26], tín hiệu IFN [6], bộ máy trình diện kháng nguyên (APM) [27] và tế bào miễn dịch xâm nhập khối u [28], để mô tả đặc điểm miễn dịch chống ung thư. Chúng tôi đã sử dụng phương pháp ssGSEA để khám phá mối liên hệ giữa đột biến ATRX với khả năng miễn dịch chống ung thư. Mặc dù điểm miễn dịch chống ung thư ở bệnh nhân có đột biến ATRX cao hơn so với bệnh nhân không có đột biến ATRX, nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (Hình 4a).

Tuy nhiên, khi đánh giá ảnh hưởng của đột biến ATRX đối với khả năng miễn dịch chống ung thư được phân tầng theo giới tính, chúng tôi thấy rằng các bệnh nhân nữ bị đột biến ATRX cho thấy các yếu tố liên quan đến liệu pháp miễn dịch có điểm số cao hơn đáng kể so với bệnh nhân không có đột biến ATRX (Hình 4b). Không có sự khác biệt đáng kể về điểm số miễn dịch chống ung thư giữa bệnh nhân đột biến ATRX và bệnh nhân nam hoang dã. Hơn nữa, bệnh nhân nữ bị đột biến ATRX biểu hiện các chỉ số liên quan đến liệu pháp miễn dịch cao hơn so với bệnh nhân nam đột biến ATRX.

Cuối cùng, chúng tôi đã sử dụng phương pháp CIBERSORT để điều tra tỷ lệ các tế bào miễn dịch xâm nhập giữa các bệnh nhân nữ đột biến ATRX (Sub1), bệnh nhân nữ hoang dại ATRX (Sub2), bệnh nhân nam đột biến ATRX (Sub3) và bệnh nhân nam hoang dại ATRX (Sub4). Các tế bào trợ giúp nang T, đại thực bào M1 và tế bào đuôi gai được kích hoạt đã được làm giàu đáng kể ở những bệnh nhân nữ mang đột biến ATRX, trong khi tỷ lệ tế bào đuôi gai đang nghỉ ngơi thấp hơn đáng kể so với những bệnh nhân khác (Hình 4c). Các tế bào hỗ trợ nang T, đại thực bào M1 và các tế bào đuôi gai được kích hoạt có liên quan đến bộ máy trình diện kháng nguyên, điều này phù hợp với việc tăng APM ở bệnh nhân nữ bị đột biến ATRX.

Tóm lại, bệnh nhân GC nữ bị đột biến ATRX cho thấy khả năng miễn dịch chống ung thư mạnh hơn so với bệnh nhân ATRX hoang dã hoặc bệnh nhân nam đột biến. Sự phong phú của các tế bào trợ giúp nang T, đại thực bào M1 và tế bào đuôi gai được kích hoạt ở bệnh nhân nữ đột biến ATRX cũng hỗ trợ cho kết quả trên.

Ảnh hưởng của đột biến ATRX đối với khả năng miễn dịch chống ung thư ở bệnh nhân nữ không bị ảnh hưởng bởi sự không đồng nhất về miễn dịch dựa trên giới tính

Để kiểm tra xem ảnh hưởng của đột biến ATRX đối với khả năng miễn dịch chống ung thư ở bệnh nhân nữ có phải là do sự không đồng nhất về miễn dịch dựa trên giới tính hay không, chúng tôi đã so sánh thêm các yếu tố miễn dịch chống ung thư ở trên giữa bệnh nhân nam và nữ. Chỉ TMB có sự khác biệt về giới tính và bệnh nhân nữ có TMB cao hơn bệnh nhân nam (Tệp bổ sung 5). Tuy nhiên, sự khác biệt về TMB giữa phụ nữ và nam giới đã biến mất khi chúng tôi loại trừ các mẫu nữ có đột biến ATRX (Tệp bổ sung 5). Những kết quả này cho thấy khả năng miễn dịch chống ung thư tăng cường ở bệnh nhân nữ đột biến ATRX không bị ảnh hưởng bởi sự không đồng nhất về miễn dịch dựa trên giới tính.

Phân tích tiên lượng độc lập về đột biến ATRX

Đầu tiên chúng tôi tiến hành phân tích Kaplan-Meier để xác định các giá trị tiên lượng của các yếu tố liên quan đến liệu pháp miễn dịch ở trên. Biểu thức TMB và PDL1 được chia thành các nhóm cao và thấp dựa trên công cụ X-tile. Như được hiển thị trong Hình 5, biểu thức TMB và PDL1 có ảnh hưởng đến sự sống sót của bệnh nhân. Nhóm TMB và PDL1 cao ngụ ý một kết quả tốt hơn. Sau đó, chúng tôi đã đưa biểu thức TMB và PDL1 vào phân tích tiếp theo để kiểm tra giá trị tiên lượng độc lập của đột biến ATRX. Các phân tích hồi quy Cox đơn biến và đa biến cho thấy đột biến ATRX là yếu tố tiên lượng độc lập (Bảng 2).

Tác động của đột biến ATRX đối với sửa chữa tổn thương DNA

Chúng tôi đã thực hiện GSEA để phân tích bối cảnh chức năng của đột biến ATRX. Phân tích con đường KEGG cho thấy đột biến ATRX chủ yếu được làm phong phú trong sửa chữa cắt bỏ cơ sở (BER), sửa chữa cắt bỏ nucleotide (NER) và sửa chữa tái tổ hợp tương đồng (HRR) (Hình 6a). Chức năng sinh học của đột biến ATRX có liên quan đáng kể đến quá trình sửa chữa tổn thương DNA (DDR). Sau đó, chúng tôi đã sử dụng ssGSEA để mô tả con đường của BER, NER và HRR giữa bệnh nhân đột biến ATRX và bệnh nhân hoang dã. Như được minh họa trong Hình 6b, BER (điểm trung bình 0.8734 so với 0.7909, P=0.{{10}} 002), NER (điểm trung bình 0,4333 so với 0,3605, P = 0.044) và HRR (điểm trung bình 0,7618 so với 0,6898, P = 0.0098) đã được làm giàu đáng kể trong đột biến ATRX người bệnh. Hơn nữa, chúng tôi tiếp tục khám phá tác động của đột biến ATRX đối với các con đường BER, NER và HRR được phân tầng theo giới tính. Chỉ những bệnh nhân nữ bị đột biến ATRX mới biểu hiện điểm số BER, NER và HRR cao hơn so với những bệnh nhân khác không có đột biến ATRX (Hình 6c).

Hơn nữa, chúng tôi đã chọn các gen cốt lõi được làm giàu trong ba con đường này để kiểm tra sự khác biệt về biểu hiện giữa bệnh nhân đột biến ATRX và bệnh nhân hoang dã. Thật thú vị, hầu hết các gen cốt lõi biểu hiện cao ở những bệnh nhân thuộc loại đột biến ATRX khi so sánh với những bệnh nhân thuộc loại hoang dã (Hình 6d). Sau khi phân tầng giới tính, mức độ biểu hiện của các gen lõi liên quan đến DDR này cũng cao hơn ở các nhóm bệnh nhân nam và nữ bị đột biến ATRX so với hai nhóm phụ loại hoang dã khác (Tệp bổ sung 6).

Kết hợp lại với nhau, những kết quả này ngụ ý khả năng kích hoạt tăng cường các con đường DDR ở những bệnh nhân đột biến ATRX. TMB cao hơn và kích hoạt hệ thống DDR có thể cho thấy khả năng gây đột biến dữ dội và kích hoạt DDR bù tương ứng ở bệnh nhân đột biến ATRX.

Đột biến ATRX có liên quan đến lợi ích lâm sàng thuận lợi đối với ICI

Để điều tra xem bệnh nhân bị đột biến ATRX có thể hưởng lợi từ ICI hay không, chúng tôi đã lấy dữ liệu về bộ gen và tỷ lệ sống sót có sẵn công khai của đoàn hệ được điều trị bằng ICI của MSKCC từ cơ sở dữ liệu cbioportal [15]. Đoàn hệ được điều trị bằng MSKC C ICI bao gồm 1610 bệnh nhân thuộc các loại ung thư khác nhau với dữ liệu đột biến bao gồm 54 bệnh nhân ung thư dạ dày. Tần suất đột biến của ATRX ở bệnh nhân ung thư dạ dày hoặc ung thư thực quản là 7,41 phần trăm (4/54). Chúng tôi quan sát thấy rằng những bệnh nhân bị đột biến ATRX có TMB cao hơn so với bệnh nhân ATRX hoang dã (Hình 7a). Ở bệnh nhân ung thư dạ dày, bệnh nhân đột biến ATRX có xu hướng sống lâu hơn (trung bình, không đạt được so với 13 tháng, log-rank P=0.194) (Hình 7b).

Tương tự, tỷ lệ sống sót chung của bệnh nhân bị đột biến ATRX trong toàn bộ nhóm cũng cao hơn so với bệnh nhân ATRX hoang dại (trung vị, 30 tháng so với 18 tháng, log-rank P=0.075) ( Hình 7b). Sau đó, chúng tôi chia toàn bộ nhóm thành hai nhóm (nữ và nam) và so sánh tỷ lệ sống sót chung giữa trạng thái đột biến ATRX. Điều thú vị là, chỉ những bệnh nhân nữ bị đột biến ATRX mới có được thời gian sống sót kéo dài đáng kể so với những bệnh nhân nữ thể dại (trung bình, 30 tháng so với 14 tháng, log-rank P=0.023) (Hình 7c). Hơn nữa, chúng tôi đã so sánh khả năng dự đoán của đột biến ATRX ở bệnh nhân nam và nữ. HR của loại đột biến ATRX so với loại hoang dã đối với bệnh nhân nữ (HR=0.636, 95 phần trăm CI=0.455–0.890, P=0.023) tốt hơn HR của bệnh nhân nam (HR=0.929, 95% CI = 0.596–1.362, P=0.7117) (Hình 7c).

Nói chung, những dữ liệu này cho thấy đột biến ATRX, đặc biệt ở bệnh nhân nữ, có liên quan đến lợi ích lâm sàng thuận lợi đối với điều trị ICI.

Cuộc thảo luận

Trong nghiên cứu này, thông qua so sánh các cấu hình đột biến soma có nguồn gốc từ bệnh nhân nam và nữ GC, lần đầu tiên chúng tôi đã xác định được rằng đột biến ATRX ưu tiên xảy ra ở bệnh nhân nữ GC và có liên quan đến TMB cao hơn, tăng khả năng miễn dịch chống ung thư và mang lại lợi ích lâm sàng thuận lợi cho ICI .

ATRX là một gen ức chế khối u và mã hóa một thành viên của họ protein SWI/SNF. ATRX đã được chứng minh là có liên quan đến sửa chữa tổn thương DNA [29], duy trì sự ổn định di truyền [30], tạo điều kiện sao chép DNA thích hợp [31] và ảnh hưởng đến sự biểu hiện của các gen cụ thể [32]. Đột biến ATRX tạo thành những bất thường di truyền phổ biến trong u thần kinh đệm.

Trong các u thần kinh đệm kiểu dại IDH, sự hiện diện của các đột biến ATRX đóng vai trò là dấu hiệu thuận lợi giúp bệnh nhân sống sót lâu hơn [33]. Việc mất ATRX làm suy yếu hoạt động liên kết cuối không tương đồng và tăng MSI trong u nguyên bào thần kinh đệm, khiến độ nhạy cao hơn đối với các tác nhân gây tổn hại DNA [34]. Hân và cộng sự. báo cáo rằng ATRX có thể điều chỉnh sửa chữa tổn thương DNA bằng cách điều chỉnh con đường ATM và tăng độ nhạy cảm với temozolomide trong u thần kinh đệm [35]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, TMB cao hơn và kích hoạt các con đường sửa chữa tổn thương DNA đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân nữ bị đột biến ATRX. TMB là kết quả của sự đối đầu giữa đột biến và sửa chữa DNA. Những kết quả này cho thấy rằng chức năng sửa chữa thiệt hại DNA bù có thể yếu hơn so với đột biến dữ dội hơn với đột biến ATRX. Chúng tôi đã suy đoán rằng đột biến ATRX ở bệnh nhân nữ GC có thể ảnh hưởng đến quá trình sửa chữa tổn thương DNA liên quan, chiếm TMB cao hơn và khả năng miễn dịch chống ung thư được tăng cường tương ứng. Tuy nhiên, cơ chế chính xác của đột biến ATRX trong việc điều chỉnh khả năng miễn dịch chống ung thư ở bệnh nhân nữ GC cần được nghiên cứu thêm.

Các nhà nghiên cứu hiện tại đã báo cáo về xu hướng giới tính của ATRX. Trẻ và cộng sự. đã phát hiện ra rằng những con chuột cái thiếu ATRX trong tuyến tụy chỉ cho thấy sự nhạy cảm với chấn thương và hành động gây ung thư của KRAS đột biến, trong khi những con chuột đực không có ATRX được bảo vệ [36]. Tương tự như vậy, chúng tôi cũng phát hiện ra rằng những bệnh nhân nữ bị đột biến ATRX cho thấy khả năng miễn dịch được tăng cường, đặc biệt là khả năng miễn dịch chống ung thư mạnh hơn so với bệnh nhân nam đột biến ATRX, điều này có thể một phần là do tăng độ nhạy cảm với tổn thương DNA ở bệnh nhân nữ đột biến ATRX. Dunford và cộng sự. đã báo cáo rằng một phần gen ức chế khối u (bao gồm cả ATRX) trong chrX có thể thoát khỏi tình trạng bất hoạt trong quá trình tạo phôi, dẫn đến biểu hiện song song của các gen này và tăng cường khả năng bảo vệ ung thư ở con cái [37]. Nghiên cứu này có thể giải thích kết quả rằng không có sự giảm đáng kể biểu hiện ATRX ở bệnh nhân nữ GC bị đột biến ATRX, mặc dù các đột biến tên lửa cắt ngắn và nguy hiểm chiếm ưu thế ở bệnh nhân nữ đột biến ATRX.

Ngoài sự khác biệt giới tính về khả năng sinh miễn dịch giữa bệnh nhân nam và nữ, sự chênh lệch giới tính cũng tồn tại trong việc thực hiện đột biến ATRX trong dự đoán ICI. Mặc dù tỷ lệ sống sót chung lâu hơn đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị đột biến ATRX được điều trị bằng ICI, nhưng khả năng dự đoán của đột biến ATRX ở nữ tốt hơn so với bệnh nhân nam. Bệnh nhân nữ bị đột biến ATRX thu được lợi ích sống sót cao hơn đáng kể từ điều trị ICI. Vương và cộng sự. cũng đã báo cáo một kết quả tương tự rằng TMB cho thấy khả năng dự đoán tốt hơn trong đáp ứng ICI đối với bệnh nhân NSCLC nữ so với bệnh nhân nam [38]. Sự phát triển và ứng dụng của các dấu ấn sinh học ICI trong tương lai nên tính đến sự khác biệt về giới tính.

Có vài hạn chế trong nghiên cứu này. Đầu tiên, tần suất đột biến chung của ATRX ở bệnh nhân GC tương đối thấp, đặc biệt đối với bệnh nhân nam GC. Hơn nữa, chúng tôi chỉ thu được dữ liệu phiên mã từ một đoàn hệ duy nhất. Những hạn chế này có thể ảnh hưởng đến sức mạnh của việc so sánh khả năng miễn dịch chống ung thư giữa bệnh nhân nữ và nam. Thứ hai, tần số đột biến ATRX khác nhau ở các quần thể khác nhau.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tần suất đột biến ATRX ở ba nhóm thuần tập GC là khác nhau (31,7% trong nhóm GACA-CN, 6,3% trong nhóm GACA-JP và 5,3% trong nhóm TCGA). Hơn nữa, tỷ lệ bệnh nhân nữ có đột biến ATRX trong GACA-CN (40,5 phần trăm ) cao hơn nhiều so với hai nhóm còn lại (12,3 phần trăm trong nhóm TCGA và 11,0 phần trăm trong nhóm GACA-JP) . Sự khác biệt về tần số đột biến ATRX ở các quần thể khác nhau bằng cách nào đó có thể hạn chế việc sử dụng đột biến ATRX như một dấu ấn sinh học tiên lượng thuận lợi. Thứ ba, phân tích của chúng tôi chỉ chứng minh mối liên quan của đột biến ATRX với TMB, khả năng miễn dịch chống ung thư và hiệu quả của liệu pháp ICI. Cơ chế tiềm ẩn của đột biến ATRX trong điều trị ICI, đặc biệt đối với bệnh nhân nam vẫn cần được khám phá thêm. Cuối cùng, sẽ tốt hơn nếu so sánh lợi ích sống sót từ đột biến ATRX giữa bệnh nhân nam và nữ sau khi điều trị bằng ICI, điều này có thể xác nhận trực tiếp sự khác biệt giới tính của đột biến ATRX trong khả năng miễn dịch chống ung thư liên quan đến liệu pháp miễn dịch. Tuy nhiên, chúng tôi đã thất bại trong việc so sánh do kích thước mẫu hạn chế của các bệnh nhân GC đột biến ATRX trong đoàn hệ được điều trị bằng MSKCC ICI.

Do đó, chúng tôi đã cố gắng khám phá sơ bộ liệu có thể có sự khác biệt về giới tính trong lợi ích sống sót từ đột biến ATRX hay không bằng cách so sánh sự khác biệt về kết quả tiên lượng do đột biến ATRX giữa bệnh nhân nữ và nam qua các loại ung thư khác nhau trong toàn bộ đoàn hệ. Mặc dù lợi ích sống sót cao hơn từ việc điều trị bằng ICI đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân nữ bị đột biến ATRX ở nhiều loại ung thư khác nhau, những dữ liệu này có thể phóng đại kết luận rút ra cho bệnh nhân GC. Cần có nhiều đoàn hệ được điều trị bằng ICI hơn có chứa cỡ mẫu lớn hơn của bệnh nhân GC đột biến ATRX để xác nhận sự khác biệt về giới tính trong lợi ích sống sót ở đây.

kết luận

Tóm lại, nghiên cứu của chúng tôi cho thấy ATRX ưu tiên đột biến ở bệnh nhân nữ GC có liên quan đến khả năng sinh miễn dịch tăng cường, tăng khả năng miễn dịch chống ung thư và lợi ích lâm sàng thuận lợi cho ICI. Sự chênh lệch giới tính về tần suất đột biến, khả năng miễn dịch chống ung thư và lợi ích lâm sàng cho thấy đột biến ATRX có thể phù hợp hơn như một yếu tố dự báo tiềm năng cho lợi ích lâm sàng thuận lợi đối với ICI ở bệnh nhân nữ GC. Đột biến ATRX có thể được kết hợp với các dấu ấn sinh học khác của phản ứng ICI để xác định rõ hơn các bệnh nhân nữ GC, những người sẽ nhận được lợi ích lớn hơn từ liệu pháp miễn dịch. Tuy nhiên, cần có nghiên cứu lâm sàng sâu hơn để xác nhận kết quả của chúng tôi và đánh giá giá trị của đột biến ATRX ở bệnh nhân nam.

Các từ viết tắt

GC: Ung thư dạ dày; ICI: Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch; TCGA: Bản đồ bộ gen ung thư; ICGC: Hiệp hội bộ gen ung thư quốc tế; FDR: Tỷ lệ phát hiện sai; TMB: Gánh nặng đột biến khối u; CYT: Hoạt động tế bào học; APM: Bộ máy trình diện kháng nguyên; GSEA: Phân tích làm giàu bộ gen; ssGSEA: Phân tích làm giàu bộ gen mẫu đơn; MSI: Sự mất ổn định của kính hiển vi; BER: Sửa chữa cắt bỏ cơ sở; NER: Sửa chữa cắt bỏ nucleotide; HRR: Sửa chữa tái tổ hợp tương đồng; DDR: Sửa chữa tổn thương DNA.

Sự nhìn nhận

Chúng tôi cảm ơn các dự án TCGA và ICGC đã cung cấp dữ liệu bộ gen để phân tích. Chúng tôi cũng cảm ơn các tác giả đã cung cấp dữ liệu sinh tồn và bộ gen có sẵn của đoàn hệ được điều trị bằng ICI trong kho lưu trữ cbioportal.

Tác giả đóng góp

Nghiên cứu ý tưởng và thiết kế: YG và PMW. Bộ sưu tập bộ dữ liệu: YG, GPD, XSL, GQF và JJC. Phân tích và giải thích dữ liệu: YG, FRW và WL. Viết, đánh giá và sửa đổi bản thảo: YG, FRW và PMW. Giám sát nghiên cứu: PMW. Tất cả các tác giả đọc và phê duyệt bản thảo cuối cùng.

Kinh phí

Công trình này được hỗ trợ bởi Quỹ Kế hoạch Khoa học Xã hội và Nhân văn của Bộ Giáo dục Trung Quốc (SỐ 16YJA840014).

tuyên bố

Phê duyệt đạo đức và đồng ý tham gia

Nghiên cứu này dựa trên dữ liệu có sẵn công khai từ kho lưu trữ TCGA, UCSC Xena và cbioportal, không cần có sự cho phép để thực hiện nghiên cứu này. Nghiên cứu này không liên quan đến mẫu vật của con người hoặc việc sử dụng thông tin nhận dạng cá nhân. Tất cả dữ liệu được sử dụng trong nghiên cứu này đã được xác định lại và có sẵn công khai, không cần phải có sự chấp thuận về mặt đạo đức.

Đồng ý xuất bản

Không áp dụng.

Lợi ích cạnh tranh

Các tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích.

chi tiết tác giả

1 Khoa Dịch tễ học và Thống kê Y tế, Trường Y tế Công cộng, Đại học Đông Nam, 87 Đường Dingjiaqiao, Nam Kinh 210009, Giang Tô, Trung Quốc. 2 Khoa Huyết học và Ung thư, Bệnh viện Zhongda, Khoa Y, Đại học Đông Nam, Nam Kinh, Trung Quốc. Bệnh viện Đại học Đông Nam 3, Nam Kinh, Trung Quốc. 4 Khoa Trung tâm Cấy ghép Phổi, Bệnh viện Nhân dân Vô Tích trực thuộc Đại học Y Nam Kinh, Vô Tích, Giang Tô, Trung Quốc.

Đã nhận:

Ngày 26 tháng 10 năm 2020 Chấp nhận: ngày 25 tháng 2 năm 2021.

Người giới thiệu

1. Zheng RS, Sun KX, Zhang SW, Zeng HM, Zou XN, Chen R, et al. Báo cáo dịch tễ học ung thư ở Trung Quốc, 2015. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2019; 41(1):19–28.

2. Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al. Pembrolizumab so với Ipilimumab trong khối u ác tính tiến triển. N Engl J Med. 2015;372(26):2521–32.

3. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, et al. Pembrolizumab để điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. N Engl J Med. 2015;372(21):2018–28.

4. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, George S, Hammers HJ, Srinivas S, et al. Nivolumab so với Everolimus trong ung thư biểu mô tế bào thận tiến triển. N Engl J Med. 2015;373(19):1803–13.

5. Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J, Guigay J, Colevas AD, Licitra L, et al. Nivolumab cho ung thư biểu mô tế bào vảy tái phát ở đầu và cổ. N Engl J Med. 2016;375(19):1856–67.

6. Muro K, Chung HC, Shankaran V, Geva R, Catenacci D, Gupta S, et al. Pembrolizumab cho bệnh nhân mắc bệnh ung thư dạ dày tiến triển dương tính với PD-L1-(KEYNOTE-012): thử nghiệm đa trung tâm, nhãn mở, giai đoạn 1b. Lancet Oncol. 2016; 17(6):717–26.

7. Dong ZY, Zhong WZ, Zhang XC, Su J, Xie Z, Liu SY, et al. Giá trị tiên đoán tiềm năng của tình trạng đột biến TP53 và KRAS để đáp ứng với liệu pháp miễn dịch phong tỏa PD-1 trong ung thư biểu mô tuyến phổi. Ung thư lâm sàng Res. 2017; 23(12):3012–24.

8. Wu HX, Chen YX, Wang ZX, Zhao Q, He MM, Wang YN, et al. Sự thay đổi trong TET1 như một dấu ấn sinh học tiềm năng để phong tỏa điểm kiểm tra miễn dịch trong nhiều bệnh ung thư. Ung thư miễn dịch J. 2019;7(1):264.

9. Zhang K, Hong X, Song Z, Xu Y. Xác định đột biến NOTCH nguy hiểm như một yếu tố dự báo mới đối với liệu pháp miễn dịch hiệu quả trong NSCLC. Ung thư lâm sàng Res. 2020;26(14):3649–61.

10. Li CH, Haider S, Shiah YJ, Thai K, Boutros PC. Sự khác biệt giới tính trong gen điều khiển ung thư và dấu ấn sinh học. Ung thư Res. 2018;78(19):5527–37.

11. Wu Y, Ju Q, Jia K, Yu J, Shi H, Wu H, et al. Mối tương quan giữa giới tính và hiệu quả của các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (thuốc ức chế PD-1 và CTLA-4). Ung thư Int J. 2018;143(1):45–51.

12. Conforti F, Pala L, Bagnardi V, De Pas T, Martinetti M, Viale G, et al. Hiệu quả của liệu pháp miễn dịch ung thư và giới tính của bệnh nhân: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp. Lancet Oncol. 2018;19(6):737–46.

13. Conforti F, Pala L, Bagnardi V, Viale G, De Pas T, Pagan E, et al. Sự không đồng nhất dựa trên giới tính để đáp ứng với liệu pháp miễn dịch ung thư phổi: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp. Viện Ung thư J Natl. 2019;111(8):772–81.

14. Liu Y, Sethi NS, Hinoue T, Schneider BG, Cherniack AD, Sanchez-Vega F, et al. Phân tích phân tử so sánh của ung thư biểu mô tuyến đường tiêu hóa. Tế bào ung thư. 2018;33(4):721–735.e728.

15. Samstein RM, Lee CH, Shoushtari AN. Tải trọng đột biến khối u dự đoán khả năng sống sót sau liệu pháp miễn dịch đối với nhiều loại ung thư Nat Genet. 2019; 51(2):202–6.

16. Mayakonda A, Lin DC, Assenov Y, Hạng C, Koeffler HP. Maftools: phân tích hiệu quả và toàn diện các biến thể soma trong bệnh ung thư. Bộ gen Res. 2018; 28(11):1747–56.

17. Adzhubei IA, Schmidt S, Peshkin L, Ramensky VE, Gerasimova A, Bork P, et al. Một phương pháp và máy chủ để dự đoán các đột biến tên lửa gây thiệt hại. Phương pháp Nat. 2010;7(4):248–9.

18. Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, Gay L, Ali SM, Ennis R, et al. Phân tích 100,000 bộ gen ung thư ở người cho thấy toàn cảnh gánh nặng đột biến khối u. Bộ gen Med. 2017;9(1):34.

19. Narayanan S, Kawaguchi T, Yan L, Peng X, Qi Q, Takabe K. Điểm hoạt động tế bào học để đánh giá khả năng miễn dịch chống ung thư trong ung thư đại trực tràng. Ann Surg Oncol. 2018;25(8):2323–31.

20. Newman AM, Liu CL, Green MR. Liệt kê mạnh mẽ các tập hợp con tế bào từ hồ sơ biểu hiện mô. Phương pháp Nat. 2015;12(5):453–7.

21. Barbie DA, Tamayo P, Boehm JS, Kim SY, Moody SE, Dunn IF, et al. Can thiệp RNA có hệ thống cho thấy rằng ung thư do KRAS gây ung thư cần có TBK1. Thiên nhiên. 2009;462(7269):108–12.

22. Şenbabaoğlu Y, Gejman RS, Winer AG, Liu M, Van Allen EM, de Velasco G, et al. Đặc tính môi trường vi mô miễn dịch khối u trong ung thư biểu mô tế bào thận tế bào rõ ràng xác định các dấu hiệu RNA thông tin liên quan đến liệu pháp miễn dịch và tiên lượng. Bộ gen sinh học. 2016;17(1):231.

23. Mandal R, Şenbabaoğlu Y, Desrichard A, Havel JJ, Dalin MG, Riaz N, et al. Bối cảnh miễn dịch ung thư đầu và cổ và ý nghĩa trị liệu miễn dịch của nó. Thông tin chi tiết về JCI. 2016;1(17):e89829.

24. Fuchs CS, Doi T, Jang RW, Muro K, Satoh T, Machado M, et al. An toàn và hiệu quả của Đơn trị liệu Pembrolizumab ở bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn tiến triển và ung thư chỗ nối thực quản đã được điều trị trước đó: thử nghiệm lâm sàng KEYNOTE-059 giai đoạn 2. JAMA Oncol. 2018;4(5):e180013.

25. Hänzelmann S, Castelo R, Guinney J. GSVA: phân tích biến thể bộ gen cho dữ liệu microarray và RNA-seq. BMC Bioinform. 2013;14:7.

26. Rooney MS, Shukla SA, Wu CJ, Getz G, Hacohen N. Các đặc tính di truyền và phân tử của các khối u liên quan đến hoạt động tiêu tế bào miễn dịch tại chỗ. Tế bào. 2015;160(1–2):48–61.

27. Zaretsky JM, Garcia-Diaz A, Shin DS, Escuin-Ordinas H, Hugo W, HuLieskovan S, et al. Các đột biến liên quan đến khả năng kháng lại sự phong tỏa PD-1 mắc phải trong khối u ác tính. N Engl J Med. 2016;375(9):819–29.

28. Li B, Severson E, Pignon JC, Zhao H, Li T, Novak J, et al. Các phân tích toàn diện về miễn dịch khối u: ý nghĩa đối với liệu pháp miễn dịch ung thư. Bộ gen sinh học. 2016;17(1):174.

29. Juhász S, Elbakry A, Mathes A, Löbrich M. ATRX thúc đẩy quá trình tổng hợp sửa chữa DNA và trao đổi nhiễm sắc thể chị em trong quá trình tái tổ hợp tương đồng. Tế bào mol. 2018;71(1):11–24.e17.

30. Lovejoy CA, Li W, Reisenweber S, Thongthip S, Bruno J, de Lange T, et al. Mất ATRX, mất ổn định bộ gen và phản ứng phá hủy DNA bị thay đổi là những dấu hiệu nổi bật của quá trình kéo dài thay thế con đường telomere. gen PLoS. 2012;8(7):e1002772.

31. Clynes D, Jelinska C, Xella B, Ayyub H, Taylor S, Mitson M, et al. Rối loạn chức năng ATRX gây ra lỗi sao chép trong các tế bào chuột chính. XIN MỘT. 2014;9(3):e92915. 32. Levy MA, Kernohan KD, Jiang Y, Bérubé NG. ATRX thúc đẩy biểu hiện gen bằng cách tạo điều kiện kéo dài phiên mã thông qua các vùng mã hóa giàu guanine. Hum Mol Genet. 2015;24(7):1824–35.

33. Pekmezci M, Rice T, Molinaro AM, Walsh KM, Decker PA, Hansen H, et al. U thần kinh đệm xâm nhập ở người trưởng thành với chẩn đoán tổng hợp của WHO 2016: vai trò tiên lượng bổ sung của ATRX và TERT. Acta bệnh thần kinh. 2017;133(6):1001–16.

34. Koschmann C, Calinescu AA, Nunez FJ, Mackay A, Fazal-Salom J, Thomas D, et al. Mất ATRX thúc đẩy sự phát triển của khối u và làm suy yếu quá trình sửa chữa DNA nối kết không tương đồng trong u thần kinh đệm Khoa học Dịch thuật Med. 2016;8(328):328ra328.

35. Han B, Cai J, Gao W, Meng X, Gao F, Wu P, et al. Mất ATRX ngăn chặn sửa chữa thiệt hại DNA phụ thuộc vào ATM bằng cách điều chỉnh H3K9me3 để tăng cường độ nhạy temozolomide trong u thần kinh đệm. Lá Thư Ung Thư. 2018;419:280–90.

36. Young CC, Baker RM, Howlett CJ, Hryciw T, Herman JE, Higgs D, et al. Việc mất ATRX làm tăng tính nhạy cảm với tổn thương tuyến tụy và KRAS gây ung thư ở chuột cái chứ không phải chuột đực. Tế bào Mol Gastroenterol Hepatol. 2019; 7(1):93–113.

37. Dunford A, Weinstock DM, Savova V, Schumacher SE, Cleary JP, Yoda A, et al. Các gen ức chế khối u thoát khỏi sự bất hoạt X góp phần gây ra sự sai lệch về giới tính của bệnh ung thư Nat Genet. 2017;49(1):10–6.

38. Wang S, Zhang J, He Z, Wu K, Liu XS. Sức mạnh dự đoán của gánh nặng đột biến khối u trong đáp ứng miễn dịch trị liệu ung thư phổi bị ảnh hưởng bởi giới tính của bệnh nhân Ung thư Int J. 2019;145(10):2840–9.

Ghi chú của nhà xuất bản

Springer Nature vẫn giữ thái độ trung lập về các tuyên bố về quyền tài phán trong các bản đồ đã xuất bản và các tổ chức liên kết.

You Ge1 , Feiran Wei2 , Guoping Du3 , Gaoqiang Fei1 , Wei Li1 , Xiaoshan Li4 , Jinjin Chu1 và Pingmin Wei1*.

For more information:1950477648nn@gmail.com