Dài và ngắn của nó: Các RNA không mã hóa dài trong bệnh tật và phát triển thần kinh

1. Các chức năng linh hoạt và phân tầng của lncRNA

Các RNA không mã hóa dài (lncRNA) là các polyme axit nucleic mới nổi đóng vai trò cấu trúc và điều tiết chính trong nhiều quá trình của tế bào [1–3]. Mặc dù phạm vi thực sự của các tiết mục chức năng ấn tượng của chúng vẫn đang chờ điều tra đầy đủ, nhưng hiện nay người ta đã biết nhiều về một số chức năng tế bào chất và hạt nhân đa dạng của chúng. Trong nhân, lncRNA có thể định hình lại cấu trúc nhiễm sắc thể, điều chỉnh các tương tác và tu sửa chất nhiễm sắc, điều chỉnh quá trình bắt đầu và kéo dài phiên mã, v.v. [4–10].

Nhấp vào liều cistanche để có tác dụng bảo vệ thần kinh

Đáng chú ý, cả hoạt động sinh học lncRNA và kết quả phiên mã có thể đóng góp vào quy định [11, 12]. Thật thú vị, các lncRNA cũng được phát hiện hoạt động như một giàn giáo để tạo mầm cho sự hình thành các tổ hợp ribonucleoprotein năng động được gọi là thể nhân [13–15]. Mặc dù hầu hết các lncRNA được giữ lại trong nhân, nhưng một số chức năng trong tế bào chất và thậm chí cả ty thể để ổn định và dịch mã biến trở của mRNA, thông qua các tương tác trực tiếp với mRNA, microRNA, protein liên kết RNA và thậm chí cả ribosome [16–18].

Ngay cả việc sửa đổi sau dịch mã như quá trình phosphoryl hóa cũng có thể được kiểm soát bởi lncRNA bằng cách thay đổi tương tác giữa protein đích với kinase và phosphatase [19, 20]. Mặc dù có những tác dụng sinh học hấp dẫn này, vẫn tồn tại những rào cản đáng kể trong việc làm sáng tỏ chức năng và cơ học của lncRNA.

Đầu tiên, sự dư thừa gen thường xuyên ở người gây khó khăn cho việc gán chức năng cho từng gen lncRNA riêng lẻ dựa trên các thao tác đơn gen. Điều này được minh họa bằng trường hợp gen Drosophila roX1 và roX2 và có thể cả gen MALAT-1 (Bản sao ung thư biểu mô tuyến phổi liên quan đến di căn 1) [21–23]. Thứ hai, vì các gen lncRNA có thể hoạt động ở nhiều điểm điều chỉnh khác nhau và ở các dạng riêng biệt, nên có thể khó phân biệt giữa các tác động của bản phiên mã lncRNA, các sản phẩm protein mà một số lncRNA hiện được biết là mã hóa và hành động phiên mã của chúng. xử lý [10, 24]. Thứ ba, các trình tự chính của hầu hết các lncRNA không được bảo tồn tốt và nhiều trong số chúng bị giới hạn trong bộ gen của động vật có vú [25, 26].

Điều này cản trở sự sắp xếp nhiều trình tự hiệu quả được sử dụng để trích xuất thông tin về các vùng được bảo tồn và các họa tiết trình tự. Cuối cùng, ở cấp độ cấu trúc bậc hai và bậc ba, nhiều nếu không muốn nói là hầu hết lncRNA thể hiện sự đồng biến trình tự giới hạn hỗ trợ sự hiện diện của các vùng gốc được bảo tồn tốt, là dấu hiệu đặc trưng của các cấu trúc chức năng được bảo tồn tìm thấy trong các RNA có cấu trúc đã biết [25, 27, 28 ].

Với sự phát triển và ứng dụng gần đây của trí tuệ nhân tạo và mạng lưới thần kinh trong sinh học, có thể có cơ hội áp dụng các công nghệ mới nổi này trong phân tích, phân loại, tìm kiếm mẫu và dự đoán cấu trúc bậc hai và bậc ba của lncRNA. Nếu thành công, những cách tiếp cận này cũng có thể cung cấp một lộ trình khác để thiết lập các mối quan hệ cấu trúc-chức năng.

2. Vai trò điều tiết của lncRNA trong phát triển thần kinh và bệnh lý

Các chức năng linh hoạt và phân tầng của lncRNA đặc biệt rõ rệt trong hệ thống thần kinh trung ương (CNS), đặc biệt là trong não. Nhiều lncRNA được thể hiện ở mức độ cao hơn nhiều trong não và một số lncRNA được bảo tồn dường như là dành riêng cho não [29, 30]. Những phát hiện này phù hợp với quan điểm cho rằng các chương trình biểu hiện gen trong quá trình phát triển thần kinh trung ương và não bộ, so với các chương trình của các mô và cơ quan khác, đòi hỏi sự kiểm soát chính xác, phức tạp và phối hợp hơn.

Tuy nhiên, như đã thảo luận ở trên, các phân tích cơ học của lncRNA trong các bối cảnh sinh học khác nhau là một thách thức, do số lượng bản sao thấp, dư thừa gen, thiếu sự bảo tồn và đồng biến trình tự quan trọng, và thông tin cấu trúc ở bậc hai, bậc ba rất ít. và bậc bốn (Hình 1A) [27, 31–33].

Thật vậy, các phân tích cơ học và cấu trúc có độ phân giải cao của các RNA không mã hóa nhỏ hơn nhiều so với hầu hết các lncRNA đã là một thách thức về mặt kỹ thuật, bất chấp cuộc cách mạng về độ phân giải gần đây do các phân tích cryo-EM đơn hạt mang lại [34–38]. Những thiếu sót này đã góp phần một phần vào các phát hiện và mô hình có vẻ mâu thuẫn đối với các cơ chế hoạt động được đề xuất bởi một số lncRNA.

Do đó, ở giai đoạn phát triển ban đầu này của sinh học lncRNA, ở giai đoạn phát triển ban đầu này của sinh học lncRNA, các phân tích tổng hợp so sánh so sánh và đối chiếu nhiều dòng bằng chứng để tổng hợp và rút ra những hiểu biết và xu hướng chung là rất có giá trị. Một phân tích như vậy, của Oe et al. [39], bắt đầu với vai trò đã biết của các lncRNA chọn lọc trong quá trình biệt hóa tế bào thần kinh, từ quá trình tự đổi mới của tế bào gốc tế bào thần kinh đến cam kết với số phận của tế bào và sự trưởng thành về chức năng của chúng (Hình 1 B).

Thật vậy, nhiều lncRNA đóng góp vào giai đoạn phát triển thần kinh ban đầu này, bao gồm MALAT1, TUNA (Tcl1 Upstream NeuronAssociated lincRNA), v.v. [40, 41]. Sau khi các tế bào thần kinh đã biệt hóa và các đặc tính của chúng được chỉ định, các sợi nhánh và sợi trục phát triển ra bên ngoài và tạo ra các khớp thần kinh đầu tiên để bắt đầu hình thành các mạch thần kinh, được gọi là quá trình tạo khớp thần kinh. Các LncRNA như MALAT1, FMR4 (chậm phát triển trí tuệ X mong manh 4) và BC1 (RNA tế bào chất não 1) điều chỉnh quá trình tổng hợp synap hoặc độ dẻo của synap [40, 42].

Độ dẻo của khớp thần kinh là giai đoạn cuối cùng của quá trình phát triển thần kinh, trong đó quá trình truyền qua khớp thần kinh thay đổi cường độ hoặc hiệu quả để đáp ứng với các kích thích và rất cần thiết cho các chức năng của não bao gồm học tập và trí nhớ. Thật thú vị, độ dẻo của khớp thần kinh cũng được đề xuất để điều chỉnh biểu hiện của một tập hợp lớn các lncRNA, do đó cho phép điều chỉnh lẫn nhau và kiểm soát phản hồi tiềm năng [43].

Về mặt logic, việc bãi bỏ quy định về biểu hiện và hoạt động của lncRNA có liên quan đến sự khởi phát và sinh bệnh học của một số bệnh thần kinh. Oe và cộng sự. [39], tập trung thảo luận về mối tương quan đã biết giữa việc bãi bỏ quy định lncRNA và các bệnh thần kinh nguyên phát bao gồm các bệnh thoái hóa thần kinh như bệnh Alzheimer và Parkinson, và u thần kinh đệm, ung thư não của các tế bào thần kinh đệm bao quanh và hỗ trợ tế bào thần kinh.

Thật thú vị, các con đường cơ học được đề xuất kết nối các lncRNA có liên quan (ví dụ: HOTAIR, NEAT1, 51A) với các bệnh lý thường liên quan đến tương tác lncRNA trực tiếp với microRNA, điều chỉnh mRNA mục tiêu và tính ổn định của protein, cũng như điều hòa biểu sinh như thay đổi quá trình methyl hóa DNA .

Trong khi phân tích của Oe et al. [39] nêu bật hai thập kỷ tiến bộ thú vị ở ngã tư đường giữa sinh học lncRNA và sự phát triển thần kinh và bệnh lý, vẫn còn nhiều điều cần được khẳng định và làm rõ để chuyển những kiến ​​thức cơ bản đó sang chẩn đoán, liệu pháp và ứng dụng lâm sàng đáng tin cậy.

Điều cũng rõ ràng là các phân tích cơ học cơ bản của lncRNA ở cấp độ phân tử và cấu trúc là cần thiết để hiểu sâu hơn về các polyme điều tiết mới được thông qua này, chúng thường thể hiện các phương thức hoạt động mới lạ và thường gây ngạc nhiên cũng như các kiểu bảo tồn bất thường [32, 44] .

cơ chế của tác dụng bảo vệ tế bào thần kinh Cistanche là gì

Cistanche là một loại thuốc truyền thống của Trung Quốc được biết đến với tác dụng bảo vệ thần kinh. Một số nghiên cứu cho thấy rằng các hợp chất hoạt động trong Cistanche, chẳng hạn như echinacoside và acteoside, có thể hoạt động bằng cách giảm căng thẳng oxy hóa, điều chỉnh hệ thống miễn dịch và tăng mức độ của các tế bào thần kinh.

Stress oxy hóa là một quá trình trong đó các gốc tự do làm hỏng các tế bào, bao gồm cả tế bào thần kinh trong não. Hợp chất cistanche hoạt động như chất chống oxy hóa và trung hòa các gốc tự do, ngăn chúng gây tổn hại cho tế bào thần kinh.

Hệ thống miễn dịch đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của nhiều chứng rối loạn não, bao gồm các bệnh thoái hóa thần kinh. Các hợp chất cistanche điều chỉnh phản ứng miễn dịch và giảm viêm, thường liên quan đến các bệnh thoái hóa thần kinh.

Neurotrophins là các protein hỗ trợ sự phát triển và tồn tại của tế bào thần kinh. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các hợp chất Cistanche làm tăng mức độ neurotrophins, có thể giúp bảo vệ tế bào thần kinh khỏi bị hư hại.

Nhìn chung, tác dụng bảo vệ thần kinh của Cistanche có thể là do sự kết hợp của các đặc tính chống oxy hóa, chống viêm và dinh dưỡng thần kinh của nó.

Tham khảosự tồn tại

[1] Cech T, Steitz J. Cuộc cách mạng RNA không mã hóa—Xóa bỏ các quy tắc cũ để tạo ra các quy tắc mới. Tế bào. 2014;157:77–94.

[2] Statello L, Guo C, Chen L, Huarte M. Điều hòa gen bằng các RNA dài không mã hóa và các chức năng sinh học của nó. Nature Reviews Sinh học tế bào phân tử. 2021;22:96–118.

[3] Yao R, Wang Y, Chen L. Chức năng tế bào của RNA không mã hóa dài. Sinh học Tế bào Thiên nhiên. 2019;21:542–551.

[4] Chen CK, Blanco M, Jackson C, Aznauryan E, Ollikainen N, Surka C, et al. Xist tuyển dụng nhiễm sắc thể X vào lamina hạt nhân để kích hoạt sự im lặng trên toàn bộ nhiễm sắc thể. Khoa học. 2016;354:468–472.

[5] Rinn JL, Kertesz M, Wang JK, Squazzo SL, Xu X, Brugmann SA, et al. Phân định ranh giới chức năng của các miền Chromatin hoạt động và im lặng trong HOX Loci của con người bằng RNA không mã hóa. Tế bào. 2007;129:1311–1323.

[6] Zhao J, Sun BK, Erwin JA, Song J-, Lee JT. Polycomb Protein được nhắm mục tiêu bởi RNA lặp lại ngắn tới Nhiễm sắc thể X của chuột. Khoa học. 2008;322:750–756.

[7] Calo E, Flynn RA, Martin L, Spitale RC, Chang HY, Wysocka J. RNA helicase DDX21 phối hợp phiên mã và xử lý RNA ribosome. Thiên nhiên. 2015;518:249–253.

[8] Mariner PD, Walters RD, Espinoza CA, Drullinger LF, Wagner SD, Kugel JF, et al. RNA Alu của con người là một chất ức chế giao dịch mô-đun của phiên mã mRNA trong quá trình sốc nhiệt. Tế bào phân tử. 2008;29:499–509.

[9] Xing Y, Yao R, Zhang Y, Guo C, Jiang S, Xu G, et al. SLERT Điều chỉnh các vòng DDX21 được liên kết với Phiên mã Pol I. Tế bào. 2017;169:664–678.e16.

[10] Wu M, Xu G, Han C, Luan P, Xing Y, Nan F, et al. LncRNA SLERT kiểm soát sự phân tách pha của FC/DFC để hỗ trợ sao chép Pol I. Khoa học. 2021; 373: 547–555.

[11] Engreitz JM, Haines JE, Perez EM, Munson G, Chen J, Kane M, et al. Quy định cục bộ về biểu hiện gen bằng các chất kích thích, phiên mã và ghép nối lncRNA. Thiên nhiên. 2016;539:452–455.

[12] Latos PA, Pauler FM, Koerner MV, Şenergin HB, Hudson QJ, Stocsits RR, et al. Sự chồng chéo phiên mã của Airn, nhưng không phải các sản phẩm lncRNA của nó, tạo ra sự im lặng của Igf2r được in dấu. Khoa học. 2012;338:1469–1472.

[13] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Chess A, et al. Vai trò kiến ​​trúc đối với RNA không mã hóa hạt nhân: RNA NEAT1 rất cần thiết cho cấu trúc của Paraspeckles. Tế bào phân tử. 2009;33:717–726.

[14] Yin Q, Yang L, Zhang Y, Xiang J, Wu Y, Carmichael GG, et al. Các RNA không mã hóa dài với các đầu snoRNA. Tế bào phân tử. 2012;48:219–230.

[15] Wilusz JE, Freier SM, Spector DL. 3' kết thúc quá trình xử lý RNA không mã hóa được giữ lại trong nhân dài tạo ra RNA tế bào chất giống tRNA. Tế bào. 2008;135:919–932.

[16] Công C, Maquat LE. LncRNA giao dịch phân rã mRNA qua trung gian STAU1-bằng cách song công với 3' UTR thông qua các phần tử Alu. Thiên nhiên. 2011;470:284–288.

[17] Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S, et al. ARN đối nghĩa dài không mã hóa kiểm soát quá trình dịch mã Uchl1 thông qua lặp lại SINEB2 được nhúng. Thiên nhiên. 2012;491:454–457.

[18] Lee S, Kopp F, Chang T, Sataluri A, Chen B, Sivakumar S, et al. RNA không mã hóa NORAD điều chỉnh sự ổn định của bộ gen bằng cách sắp xếp lại protein PUMILIO. Tế bào. 2016;164:69–80.

[19] Wang P, Xue Y, Han Y, Lin L, Wu C, Xu S, et al. RNA và DC dài không mã hóa liên kết STAT3- kiểm soát sự biệt hóa tế bào đuôi gai của con người. Khoa học. 2014;344:310–313.

[20] Liu B, Sun L, Liu Q, Gong C, Yao Y, Lv X, et al. Một NF-κB tế bào chất tương tác RNA không mã hóa dài ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa IκB và ngăn chặn sự di căn của ung thư vú. Tế bào ung thư. 2015;27:370–381.

[21] Meller VH, Rattner BP. Các gen roX mã hóa các bản phiên mã gây chết người dành riêng cho nam giới cần thiết để nhắm mục tiêu phức hợp MSL. Tạp chí EMBO. 2002;21:1084–1091.

[22] Kim J, Piao H, Kim B, Yao F, Han Z, Wang Y, et al. RNA MALAT1 không mã hóa dài ngăn chặn sự di căn của ung thư vú Di truyền học tự nhiên. 2018;50:1705–1715.

[23] Arun G, Diermeier S, Akerman M, Chang K, Wilkinson JE, Hearn S, et al. Sự khác biệt của khối u vú và giảm di căn khi mất Malat1 lncRNA. Gen & Phát triển. 2016;30:34–51.

[24] Matsumoto A, Pasut A, Matsumoto M, Yamashita R, Fung J, Monteleone E, et al. MTORC1 và quá trình tái tạo cơ bắp được điều chỉnh bởi polypeptide SPAR00961-được mã hóa LINC. Thiên nhiên. 2017;541:228–232.

[25] Johnsson P, Lipovich L, Grandér D, Morris KV. Bảo tồn tiến hóa của RNA dài không mã hóa; trình tự, cấu trúc, chức năng. Biochimica và Biophysica Acta. 2014;1840:1063–1071.

[26] Ruan X, Li P, Chen Y, Shi Y, Pirooznia M, Seifuddin F, et al. Phân tích chức năng in vivo của các lncRNA không được bảo tồn của con người liên quan đến các đặc điểm chuyển hóa tim. Truyền thông tự nhiên. 2020;11:45.

[27] Rivas E, Clements J, Eddy SR. Một thử nghiệm thống kê đối với cấu trúc RNA được bảo tồn cho thấy thiếu bằng chứng về thiết kế trong lncRNA. Phương pháp Tự nhiên. 2017;14:45–48.

[28] Diederichs S. Bốn khía cạnh của bảo tồn RNA không mã hóa. Xu hướng trong Di truyền học. 2014;30:121–123.

[29] Derrien T, Johnson R, Bussotti G, Tanzer A, Djebali S, Tilgner H, et al. Danh mục GENCODE v7 về các RNA dài không mã hóa của con người: phân tích cấu trúc, sự tiến hóa và biểu hiện gen của chúng. Nghiên cứu bộ gen. 2012;22:1775–1789.

[30] Ponjavic J, Oliver PL, Lunter G, Ponting CP. Đồng địa hóa bộ gen và phiên mã của các cặp RNA mã hóa protein và không mã hóa dài trong não đang phát triển. Di truyền học PLoS. 2009;5:e1000617.

[31] Guo CJ, Ma XK, Xing YH, Zheng CC, Xu YF, Shan L, et al. Quá trình xử lý riêng biệt của lncRNA góp phần vào các chức năng không được bảo tồn trong tế bào gốc. Tế bào. 2020;181:621–636.e22.

[32] Palazzo AF, Koonin EV. Các RNA dài không mã hóa chức năng Phát triển từ các bản sao rác. Tế bào. 2020;183:1151–1161.

[33] Brown JA, Valenstein ML, Yario TA, Tycowski KT, Steitz JA. Sự hình thành các cấu trúc xoắn ba lớp bằng trình tự 3'-đầu của RNA không mã hóa MALAT1 và MEN. Kỷ yếu của Viện Hàn lâm Khoa học Quốc gia Hoa Kỳ. 2012;109:19202–19207.

[34] Hood IV, Gordon JM, Bou-Nader C, Henderson FE, Bahmanjah S, Zhang J. Cấu trúc tinh thể của RNA liên quan đến vi rút adenovirus. Truyền thông tự nhiên. 2019;10:2871.

[35] Li S, Su Z, Lehmann J, Stamatopoulou V, Giarimoglou N, Henderson FE, et al. Cơ sở cấu trúc của giám sát axit amin bằng các tương tác tRNA-mRNA bậc cao. Cấu trúc tự nhiên & Sinh học phân tử. 2019;26:1094–1105.

[36] Suddala KC, Zhang J. Nhận dạng ái lực cao của các tRNA cụ thể bằng rãnh liên kết anticodon mRNA. Cấu trúc tự nhiên & Sinh học phân tử. 2019;26:1114–1122.

[37] Uroda T, Chillón I, Annibale P, Teulon J, Pessey O, Karuppasamy M, et al. Trực quan hóa hình dạng và địa hình 3D chức năng của các RNA dài không mã hóa bằng kính hiển vi lực nguyên tử hạt đơn và kỹ thuật thủy động lực học trong dung dịch. Giao thức tự nhiên. 2020;15:2107–2139.

[38] Qu G, Kaushal PS, Wang J, Shigematsu H, Piazza CL, Agrawal RK, et al. Cấu trúc của một intron nhóm II trong phức hợp với enzyme phiên mã ngược của nó. Cấu trúc tự nhiên & Sinh học phân tử. 2016;23:549–557.

[39] Oe S, Kimura T, Yamada H. Các RNA không mã hóa điều hòa trong sự phát triển và bệnh tật của hệ thần kinh. Biên giới trong khoa học sinh học. 2019;24:1203–1240.

[40] Bernard D, Prasanth KV, Tripathi V, Colasse S, Nakamura T, Xuan Z, et al. Một RNA không mã hóa được giữ lại trong hạt nhân dài điều chỉnh quá trình tổng hợp synap bằng cách điều chỉnh biểu hiện gen. Tạp chí EMBO. 2010;29:3082–3093.

[41] Lin N, Chang K, Li Z, Gates K, Rana ZA, Dang J, et al. Một TUNA RNA dài không mã hóa được bảo tồn tiến hóa kiểm soát tính đa năng và cam kết dòng dõi thần kinh. Tế bào phân tử. 2014;53:1005–1019.

[42] Muslimov IA, Santi E, Homel P, Perini S, Higgins D, Tiedge H. Vận chuyển ARN ở dạng đuôi gai: yếu tố nhắm mục tiêu tác động cis được chứa trong ARN BC1 của tế bào thần kinh. Tạp chí Khoa học thần kinh. 1997;17:4722–4733.

[43] Maag JLV, Panja D, Sporild I, Patil S, Kaczorowski DC, Bramham CR, et al. Biểu hiện động của các RNA không mã hóa dài và các yếu tố lặp lại trong độ dẻo của khớp thần kinh. Biên giới trong khoa học thần kinh. 2015;9:351.

[44] Baker M. ARN không mã hóa dài: tìm kiếm chức năng. Phương pháp Tự nhiên. 2011;8:379–383.

1Phòng thí nghiệm Sinh học Phân tử, Viện Tiểu đường và Bệnh Tiêu hóa và Thận Quốc gia, Bethesda, MD

20892, Hoa Kỳ