Con đường tiến tới các nghiên cứu tiền lâm sàng về các bệnh thoái hóa thần kinh liên quan đến tuổi tác: Góc nhìn về các mô hình gặm nhấm và có nguồn gốc từ HiPSC Phần 2

Ngoài các mô hình chuyển gen được phát triển bởi các phòng thí nghiệm học thuật riêng lẻ, Viện Y tế Quốc gia (NIH) hiện đang dẫn đầu Dự án Khám phá mục tiêu và xác nhận tiền lâm sàng của Đối tác thuốc tăng tốc-AD (AMP-AD), là một tập đoàn tài trợ đa tổ chức và đa ngành có mục đích chung là đẩy nhanh quá trình khám phá thuốc cho AD (https://www.nia.nih.gov/research/dn/amp-ad-target-discovery-and-preclinicalvalidation-project).

Với sự phát triển nhanh chóng của công nghệ sinh học, công nghệ chuyển gen đã dần được ứng dụng vào lĩnh vực sinh học. Công nghệ chuyển gen là công nghệ kỹ thuật di truyền đưa các gen ngoại lai vào sinh vật để làm cho chúng thể hiện những đặc điểm cụ thể. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều tranh cãi về mối quan hệ giữa mô hình chuyển gen và trí nhớ.

Một số nhà nghiên cứu tin rằng mô hình chuyển gen có thể có tác động tích cực đến trí nhớ. Ví dụ, một số thí nghiệm trên động vật chuyển gen đã chỉ ra rằng bằng cách thay đổi một số gen nhất định, khả năng học tập và trí nhớ của động vật có thể được cải thiện. Những kết quả thí nghiệm này cho thấy công nghệ biến đổi gen có khả năng cải thiện khả năng nhận thức của con người.

Mặc dù những kết quả nghiên cứu này rất thú vị nhưng chúng ta cũng cần phải thận trọng vì kết quả sau những quá trình thử nghiệm này không phải là kết quả của sự thúc đẩy của con người hay áp dụng vội vàng. Chúng ta cần tiến hành nhiều nghiên cứu hơn về công nghệ này để hiểu những rủi ro tiềm ẩn của nó đối với môi trường và con người, cũng như để đo lường tác động xã hội có thể có của nó. Đồng thời, chúng ta cũng phải thừa nhận rằng việc cải thiện trí nhớ không chỉ dựa vào gen mà còn phụ thuộc vào sức khỏe thể chất và thói quen sinh hoạt lành mạnh mới có thể đạt được trạng thái trí nhớ tốt thông qua các kênh thông thường.

Nói tóm lại, chúng ta nên mong đợi những khía cạnh tích cực của công nghệ chuyển gen và điều chỉnh, đánh giá nó một cách hợp lý. Thông qua việc sử dụng hợp lý công nghệ chuyển gen, chúng ta có thể thay đổi bộ gen của mình, điều này sẽ giúp chúng ta giải quyết một số vấn đề y tế và môi trường đồng thời thúc đẩy sự tiến bộ của con người trong nhiều lĩnh vực, bao gồm cả cải thiện trí nhớ. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche có thể cải thiện trí nhớ đáng kể vì nó có tác dụng chống oxy hóa, chống viêm và chống lão hóa, có thể giúp giảm quá trình oxy hóa và các phản ứng viêm trong não, từ đó bảo vệ sức khỏe của cơ thể. hệ thần kinh. Ngoài ra, Cistanche còn có thể thúc đẩy sự phát triển và sửa chữa các tế bào thần kinh, từ đó tăng cường khả năng kết nối và chức năng của mạng lưới thần kinh. Những tác động này có thể giúp cải thiện trí nhớ, khả năng học tập và tốc độ tư duy, đồng thời có thể ngăn ngừa sự xuất hiện của rối loạn chức năng nhận thức và các bệnh thoái hóa thần kinh.

Bấm vào biết cách cải thiện chức năng não

Đặc biệt có liên quan đến đánh giá này là nhánh của AMP-AD, được đặt tên là sáng kiến ​​Đánh giá và Phát triển Sinh vật Mẫu cho LOAD (MODEL-AD). MODEL-AD nhằm mục đích tạo ra các dòng chuột biến đổi gen mới mô hình chính xác các kiểu hình AD và đóng vai trò là nền tảng cải tiến cho quy trình phát triển thuốc và các mô hình có liên quan đến sinh học và có thể dịch được nhiều hơn để xác nhận DMT tiền lâm sàng.

Sáng kiến ​​MODEL-AD bao gồm Trung tâm tại Trường Y thuộc Đại học Indiana, Phòng thí nghiệm Jackson, Sage Bionetworks, Trường Y thuộc Đại học Pittsburgh và một trung tâm tại Đại học California Irvine.

Cùng với nhau, tập đoàn này có ý định thiết lập thế hệ tiếp theo của các mô hình AD in vivo dựa trên dữ liệu của con người một cách nghiêm ngặt và được kiểm soát chặt chẽ. Do đó, nó nhằm mục đích điều chỉnh các đặc điểm sinh lý bệnh của mô hình AD với các giai đoạn bệnh lâm sàng tương ứng bằng cách sử dụng các dấu ấn sinh học có thể dịch được như một phương tiện để tăng khả năng dịch của các phát hiện tiền lâm sàng.57

Cho đến nay, 54 mẫu chuột AD đã được tạo, bao gồm chuột fAD, APOE, APP, MAPT/tau, cũng như các mô hình LOAD dựa trên sự tích lũy Ab và các biến thể liên quan đến LOAD đã được xác định trước đó (https://www.model-ad.org /strain-table/), có sẵn thông qua JAX/IU/Pitt AD Precision ModelsCenter.

Các mô hình độc tố hóa học của AD

Ngoài các mô hình chuyển gen gần đây hơn, các mô hình gặm nhấm AD trước đây dựa trên việc tiếp xúc với các hợp chất độc hại gây thoái hóa thần kinh chọn lọc dẫn đến suy giảm nhận thức và hành vi tương tự như những gì được quan sát thấy ở bệnh nhân AD.

Trong khi nhiều mô hình phơi nhiễm độc tố khác nhau đã được sử dụng trong nghiên cứu cả AD và PD, các mô hình AD phần lớn đã được thay thế bằng các mô hình chuyển gen gần đây hơn đã thảo luận ở trên.

Các mô hình AD dựa trên hóa chất tạo ra bệnh lý giống AD bằng cách sử dụng các hợp chất phá vỡ có chọn lọc và có thể đảo ngược hoạt động của tế bào thần kinh cholinergic hoặc các độc tố phá vỡ vĩnh viễn quá trình cân bằng nội môi tế bào dẫn đến chết tế bào, chẳng hạn như axit okadaic và các loại kim loại nặng khác nhau58 (Bảng 2). Mặc dù các mô hình này tạo ra một số khiếm khuyết về thần kinh và hành vi giống với các triệu chứng AD, bao gồm suy giảm khả năng học tập và trí nhớ, nhưng chúng phần lớn thiếu các tổn thương bệnh lý AD (tức là các mảng Ab và NFT).

Các mô hình động vật tập trung rõ ràng vào sự phá vỡ các tế bào thần kinh cholinergic dựa trên giả thuyết cholinergic hiện đã hơi lỗi thời của AD.59 Trong các mô hình như vậy, chất đối kháng thụ thể muscarinic, ví dụ, hợp chất scopolamine, được phân phối đến các vùng não mục tiêu, chẳng hạn như HP, để ngăn chặn hoạt động của acetylcholine nội sinh và gây suy giảm nhận thức trong học tập và trí nhớ.60

Các mô hình can thiệp hóa học khác của AD liên quan đến việc sử dụng chất độc thần kinh tại chỗ hoặc ngoại vi dẫn đến chết tế bào thần kinh không đặc hiệu61–64 (Bảng 2).

Mô hình chuyển gen của PD

Như trường hợp của AD, các mô hình chuột biến đổi gen của PD cho phép nghiên cứu các đặc điểm bệnh lâm sàng gây ra thông qua thao tác trên các locus di truyền liên quan đến các dạng bệnh Mendel và hàng trăm dòng độc đáo hiện có sẵn trên thị trường.

Giống như AD, phần lớn các trường hợp PD lâm sàng được phân loại là lẻ tẻ, với các dạng bệnh có thể di truyền chiếm ít hơn 1% trong tổng số các trường hợp.89 Những thay đổi di truyền ở các gen SNCA, LRRK2 và UCH-L1 có liên quan đến các dạng bệnh nhiễm sắc thể thường trội PD, trong khi sự thay thế các gen PRKN, PINK1 và DJ-1 có liên quan đến các dạng lặn nhiễm sắc thể thường90 (Bảng 1).

Hai gen được nhắm mục tiêu phổ biến nhất trong các mô hình PD chuyển gen là SNCA và LRRK2.91,92 Đột biến ở các gen này gây ra PD gia đình và cũng liên quan đến dạng PD lẻ tẻ thông qua GWAS.93

Ngoài ra, vai trò của sự biểu hiện quá mức SNCA trong các trường hợp gia đình (các trường hợp ba/trùng lặp) và PD lẻ tẻ đã được xác định rõ ràng.94

Cho đến nay, hầu hết các mô hình chuyển gen điều khiển SNCA không chỉ tạo ra các đột biến tên lửa gia đình mà còn sử dụng chiến lược biểu hiện quá mức bằng cách chèn nhiều bản sao của gen SNCA ở người hoặc chuột để bắt chước việc sản xuất a-synuclein (a-syn) tăng lên, một mình hoặc kết hợp, với một đột biến tên lửa gia đình.95–97

Đột biến tên lửa ở LRRK2 là đột biến được báo cáo phổ biến nhất liên quan đến PD gia đình,98 và một số dòng chuột biến đổi gen đã được tạo ra dựa trên nhiều đột biến LRRK2 đã biết.

Ví dụ: đột biến GS2019S dẫn đến đột biến tăng chức năng với hoạt động kinase được tăng cường.99 Các mô hình khác, chẳng hạn như đột biến R1441C/G, T1348N và A2016T, báo cáo những thay đổi trong biểu hiện hoặc tập hợp đồng bộ và trong một số trường hợp, thiếu hụt động cơ danh nghĩa; tuy nhiên, những thiếu sót chính xác và các đặc điểm lâm sàng khác nhau đáng kể giữa các mô hình.89,92,100

Ngoài các gen SNCA và LRRK2, nhiều dòng chuyển gen khác đã được tạo ra trong đó các gen liên quan đến PD khác được nhắm mục tiêu (Bảng 1). Trong khi nhiều mô hình trong số này thay đổi thành công sự biểu hiện và tập hợp của a-syn, hầu hết biểu hiện ít hoặc không có sự thoái hóa thần kinh, và do đó, các chức năng vận động vẫn tương đối không bị suy giảm92 (Bảng 1).

Phân tích cẩn thận về các tập hợp a-syn được tạo ra trong nhiều dòng biến đổi gen này đã tiết lộ thêm rằng các thể vùi được hình thành không giống với các thể Lewy (LB) xuất hiện tự nhiên được quan sát thấy trong não PD sau khi chết mà thay vào đó, hiển thị một thành phần cấu trúc độc đáo.101

Sự thất bại của các mô hình chuyển gen trong việc tái tạo cả khía cạnh phân tử và thoái hóa thần kinh của PD có thể là do sự kết hợp của một số yếu tố. Mối lo ngại chính trong số này là bản chất và mức độ liên quan của các gen liên kết gia đình và dạng bệnh phổ biến hơn vẫn chưa rõ ràng, đặt ra câu hỏi về sự liên quan của các mô hình dựa trên việc thao tác các gen này với phần lớn các trường hợp PD.

Một hạn chế khác là các mô hình chuyển gen dẫn đến sự biểu hiện quá mức của gen chuyển không bắt chước mức độ sinh lý và do đó, có thể đưa ra các hiện tượng giả. Hơn nữa, dạng bệnh lẻ tẻ có thể liên quan đến sự thay đổi ở nhiều gen, với tính nhạy cảm bị ảnh hưởng nhiều hơn bởi các thành phần môi trường, cho thấy các mô hình chuyển gen đơn gen có thể có tính hữu dụng hạn chế.

Nhìn chung, nhiều vấn đề tương tự gây khó khăn cho các mô hình chuyển gen AD đối với các mô hình PD: hiện tại vẫn còn thiếu hiểu biết về vai trò chính xác của các gen liên kết gia đình trong nguyên nhân PD và mức độ chúng góp phần vào các dạng bệnh lẻ tẻ.

Những vấn đề này đã gây khó khăn cho việc tạo ra mô hình PD atransgenic, mô hình này tái tạo một cách trung thực sự tích lũy a-syn và sự hình thành LB, dẫn đến mô hình thoái hóa thần kinh và suy giảm hành vi phù hợp với những gì được quan sát thấy trong quần thể lâm sàng.

Các mô hình chuyển gen hiện tại chỉ tóm tắt lại một số đặc điểm này và kết quả là đã được chứng minh là có rất ít giá trị dự đoán để đánh giá hiệu quả của DMT tiềm năng. Ngược lại, các mô hình độc tố hóa học của PD vẫn được sử dụng rộng rãi do khả năng tái tạo một cách trung thực đặc điểm thoái hóa thần kinh DA chọn lọc của PD.

Mô hình độc tố hóa học của PD

Trong nửa thế kỷ qua, rất nhiều hợp chất độc hại đã được sử dụng để mô hình hóa mô hình thoái hóa thần kinh được quan sát thấy ở PD. Trong số này, bốn mô hình tổn thương do hóa chất nổi lên là mô hình được sử dụng rộng rãi nhất cho nghiên cứu tiền lâm sàng và tác dụng của chúng đã được mô tả rộng rãi.

Chúng bao gồm 6-hydroxydopamine (6-OHDA), một chất tương tự catecholamine; 1-methyl-4-phenyl1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), một chất tương tự opioid tổng hợp;rotenone, một loại thuốc trừ sâu; và paraquat, một loại thuốc diệt cỏ102 (Bảng 2). Một mô hình PD không chuyển gen khác dựa trên việc tiêm các fibrils được tạo hình sẵn (PFF; protein a-syn đơn phân tái tổ hợp được chuyển đổi thành dạng tổng hợp fibrillar) vào não của động vật, kích hoạt quá trình tăng phospho của protein a-syn nội sinh và tạo ra bệnh lý giống LB trong SN pars compacta (SNpc)87,88 (Bảng 2).

Các mô hình dựa trên độc tố này có thể tạo ra, ở các mức độ khác nhau, sự tổng hợp a-syn và sự thoái hóa thần kinh có chọn lọc của các tế bào thần kinh DA trong con đường nigrostriatal, một thiếu sót đáng chú ý của các mô hình chuyển gen của chúng.

Tuy nhiên, các con đường liên quan đến việc kích hoạt sự chết tế bào và mức độ mất tế bào thần kinh DA khác nhau đáng kể giữa các mô hình, đã được xem xét chi tiết ở nơi khác.103 Cuối cùng, kết quả của việc mất tế bào DA trong PD là các nhân vận động của thể vân không còn có thể duy trì được nữa. chức năng sinh lý bình thường, gây ra nhiều khả năng vận động bị suy giảm.

Tuy nhiên, việc mất các tế bào thần kinh DA đen thể vân, về bản chất, không phải là một mô hình của bệnh Parkinson mà thay vào đó bắt chước một bệnh Parkinson tổng quát hơn được đặc trưng bởi một loạt các triệu chứng vận động rộng hơn.104

Đến thời điểm này, trong khi một số mô hình dựa trên độc tố, bao gồm PFF, MPTP mãn tính và sử dụng rotenone, có thể tạo ra các tập hợp a-syn và hình thành giống LB, chúng khác biệt với các thể vùi LB đặc trưng trong PD và sự phân bố tổng thể của các tập hợp này. không phản ánh mô hình được quan sát trong PDbrains.102

Những mô hình này cũng bị hạn chế về khả năng mô hình hóa bản chất tiến triển của PD và sự lây lan của bệnh lý sang các vùng não khác, vì bệnh nhân PD cũng bị thoái hóa thần kinh ở vùng dưới vỏ não và cuối cùng là vỏ não trong giai đoạn sau của bệnh.105

Tóm lại, các mô hình dựa trên phơi nhiễm độc tố thể hiện một số điểm tương đồng với các bệnh lý quan sát thấy ở PD; tuy nhiên, cơ chế gây chết tế bào do chất độc gây ra có thể khác với cơ chế mất tế bào thần kinh cơ bản ở PD.106,107. Đáng lưu ý, lịch trình dùng thuốc điển hình cho các mô hình độc tố hóa học của PD xảy ra trong nhiều ngày đến nhiều tuần, trong khi diễn biến của PD phát triển qua nhiều thập kỷ và tiến triển qua nhiều thập kỷ. năm.

Những hạn chế này gợi ý rằng các mô hình dựa trên phơi nhiễm độc tố nhằm mục đích gây ra cái chết tế bào thần kinh DA có chọn lọc trong con đường đen thể vân đưa ra một bức tranh không đầy đủ về PD và đưa ra lời giải thích vì sao những nỗ lực xác định DMT trong các mô hình như vậy lại không hiệu quả trong các thử nghiệm lâm sàng.12

Mô hình vectơ virut cho PD và ưu điểm của hệ thống vectơ virut

Các hệ thống phân phối vectơ virut mang lại một số lợi thế mà khó đạt được bằng các phương pháp khác.108 Đầu tiên, các hệ thống vectơ virut cung cấp khả năng kiểm soát mạnh mẽ đối với sự biểu hiện theo thời gian của gen quan tâm.

Thứ hai, lão hóa là yếu tố nguy cơ chính của rối loạn phổ AD-PD và khả năng truyền vectơ vào bất kỳ thời điểm nào trong vòng đời của động vật là một lợi thế lớn cho thiết kế nghiên cứu. Thứ ba, vectơ virut hỗ trợ việc phân phối và biểu hiện gen chuyển cục bộ, do đó cho phép nhắm mục tiêu chính xác và cụ thể đến các vùng não quan tâm.

Thứ tư, việc điều chỉnh liều lượng chính xác có thể dễ dàng đạt được bằng cách sử dụng các vec tơ virus. Thứ năm, mô hình được quan tâm có thể được tạo ra ở nhiều loài động vật, từ loài gặm nhấm nhỏ đến loài linh trưởng lớn không phải con người.

Thứ sáu, có thể dễ dàng tạo ra các biến thể khác nhau của gen để thu được kiểu hình mong muốn. Thứ bảy, tính linh hoạt và linh hoạt của các nền tảng vectơ khác nhau được sử dụng để chuyển gen qua trung gian virus vào hệ thần kinh trung ương là rất lớn.

Các hệ thống vi-rút, bao gồm các vectơ liên kết với adeno tái tổ hợp (UAV) và các vectơ lentivirus (LV), hỗ trợ một cách hiệu quả và mạnh mẽ sự biểu hiện gen ngắn hạn hoặc dài hạn, cả cục bộ và toàn cầu. Cuối cùng, các hệ thống dựa trên vectơ vi-rút tiết kiệm hơn đáng kể , cả về nỗ lực và chi phí, so với các mô hình bệnh tật khác.

Mô hình vectơ virut AD và PD: AAV và LV

Phương pháp vectơ virus để mô hình hóa kiểu hình AD và PD in vivo đã được một số nhóm khác nhau sử dụng bằng cách sử dụng rAAV hoặc LV. Kể từ lần sử dụng đầu tiên vào đầu thiên niên kỷ, nhiều mô hình dựa trên virus đã được phát triển và sử dụng cho AD.

Các mô hình bệnh lý tau AAV ban đầu đã khai thác AAV2/2 để biểu hiện protein humantau P301L trong não chuột nhắt và chuột cống.109,110 Trong các nghiên cứu này, vectơ AAV-tau-P301L được tiêm vào não trước của chuột trưởng thành dẫn đến mức tau tăng lên trong ít nhất 8 tháng sau khi tải nạp. Điều đáng chú ý là các tập hợp tauand tăng phosphoryl hóa tương tự như NFT đã được tìm thấy ở thời điểm 3 đến 4 tuần sau khi truyền tải.110,111

Những nghiên cứu này cung cấp bằng chứng đầu tiên về khái niệm rằng việc tiêm AAV-P301L tau có thể dẫn đến sự biểu hiện dai dẳng của protein và sự kết tụ của nó ở chuột nhắt và chuột cống.

Một cách nhất quán, việc tiêm APP loại hoang dã AAV (WT) hoặc APP ba đột biến dẫn đến sự hình thành các mảng Ab nhưng không gây thoái hóa thần kinh rõ rệt. Những phát hiện này trái ngược với những quan sát ở trên rằng AAV-WTtau hoặc AAV-P301L tau có khả năng gây thoái hóa thần kinh đáng kể ở các tế bào thần kinh hình chóp HP.112

Trong các thí nghiệm gần đây hơn, AAV2/5 đã được sử dụng để đưa WT tau và vectơ kiểm soát GFP vào HP lưng của những con chuột Fischer 344 già.113 Cả hai loại virus này đều được biểu hiện mạnh mẽ trong tế bào thần kinh HP và dẫn đến cấu trúc sợi trục bất thường, sự thoái hóa sợi trục và sự phân mảnh của tau trong Các sợi trục HP được so sánh với các sợi trục biểu hiện GFP kiểm soát có vẻ bình thường.

Trong một mô hình khác, tau P301L được biểu hiện từ chất xúc tác synapsin I của con người đã được vectơ AAV2/9 chuyển vào vỏ não nội khứu bên, cho phép các tác giả phát hiện nhiều dạng biến thể tau được tổng hợp và phosphoryl hóa trước khi mất các khớp thần kinh đường xuyên và thoái hóa thần kinh.114

Những dữ liệu này hỗ trợ tính hữu ích của các phương pháp tiếp cận dựa trên AAV trong AD, đặc biệt trong việc lập mô hình các thay đổi bệnh lý sớm, chẳng hạn như thoái hóa và thoái hóa sợi trục. Một số nghiên cứu đã sử dụng các mô hình dựa trên virus nhằm mục đích tạo ra các khía cạnh bệnh lý khác của LOAD.115,116 Ví dụ, AAV-BRI-Ab42and Các vectơ AAV-BRI-Ab40 được sử dụng để biểu hiện và bài tiết có kiểm soát các peptide Ab ở loài gặm nhấm HP.116

Đáng chú ý là các động vật được tiêm AAV-BRIAb42-đã chứng minh rằng các vectơ này có thể tạo ra sự hình thành mảng bám, nhưng điều này không được thấy ở biểu hiện rAAV2/1-BRIAb40.

Trong một nghiên cứu khác, AAV2/2 được sử dụng để phân phối Ab40 và Ab42, đoạn APP ở đầu C chứa peptit Ab (C100) và đột biến V717F của C100 cho chuột HP và tiểu não.

Điều thú vị là, các đột biến Ab42 và V717F đã chứng tỏ sự cảm ứng vi mô và sự phá vỡ hàng rào máu não (BBB) ​​lớn hơn so với các dạng Ab40 nhưng không kích hoạt sự hình thành mảng bám, cảm ứng tế bào hình sao hoặc thoái hóa thần kinh. Việc sử dụng công nghệ AAV và LV để thể hiện các dạng Ab khác nhau và các tiền thân của nó sẽ tiếp tục là một phương pháp thiết yếu để nghiên cứu vai trò của chúng trong LOAD.117

Gần đây hơn, LV đã được sử dụng để biểu thị TDP-43, Ab42 hoặc cả hai trong vỏ não vận động của chuột, phát hiện ra rằng việc mất TDP-43 cho thấy microglia là nguyên nhân gây ra sự thoái hóa khớp thần kinh được quan sát thấy trong LOAD. 118

Hơn nữa, lenti-TDP-43 đã gây ra những thay đổi trong quá trình xử lý APP liên quan đến quá trình sản xuất Ab42 và gây ra hoạt động caspase cũng như tình trạng viêm thần kinh, điều này cũng được quan sát tương tự với lenti-Ab42.

Sự biểu hiện kết hợp của cả protein TDP-43 và Ab42 đã dẫn đến kết quả tương tự như TDP-43 nhưng có thêm tính năng mất tế bào thần kinh, cho thấy tác dụng hiệp đồng có thể có giữa hai yếu tố. Một nghiên cứu khác sử dụng LV để biểu hiện TDP-43 trong vỏ não vận động cho thấy quá trình chuyển hóa axit amin bị thay đổi, căng thẳng oxy hóa và chết tế bào thần kinh.119

Các kết quả này cùng nhau chứng minh tính tiện ích của các hệ thống mô hình AD dựa trên LV để làm sáng tỏ các yếu tố gây bệnh chính liên quan đến rối loạn chức năng protein liên quan đến AD, trong khi Ab và tau đã được thử nghiệm rộng rãi trong LOAD, phù hợp với quan niệm lâu nay rằng Ab là nghi phạm chính trong sinh bệnh học AD . Tuy nhiên, những thất bại liên tục trong các thử nghiệm thuốc nhằm giảm mức amyloid đòi hỏi phải tập trung lại nỗ lực vào các thủ phạm tiềm năng khác.

Nhiều nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng APOEε4 có thể góp phần gây độc tính liên quan đến kiểu hình AD và cho đến nay, APOE vẫn là yếu tố rủi ro di truyền có ý nghĩa nhất và có thể nhân rộng đối với AD.120

Do vai trò của APOEε4 trong sinh bệnh học AD và tác dụng bảo vệ tiềm tàng của đồng phân ε2, Hu và đồng nghiệp121 đã tạo ra các mô hình chuột sử dụng các đồng phân AAV8-APOE được điều khiển bởi chất kích thích GFAP được biểu hiện cụ thể trong tế bào hình sao ở tất cả các vùng não, dẫn đến sự gia tăng tổng thể ở các cấp độ APOE trên toàn bộ não chuột.

Sự biểu hiện quá mức qua trung gian virus của APOEε4 ở chuột APOEε4-TR đã làm tăng các hạt lipoprotein APOE được lipid hóa kém và làm giảm cholesterol liên quan đến APOE ở chuột APOEε4-TR. Ngược lại, sự biểu hiện quá mức của APOEε2 ở APOEε4-TR chuột tăng cường lipid hóa APOE và cholesterol liên quan.

Hơn nữa, sự biểu hiện quá mức của APOEε4 đã làm tăng mức Ab nội sinh, trong khi sự biểu hiện quá mức của APOEε2 có xu hướng làm giảm Ab nội sinh. Dựa trên những dữ liệu này, các tác giả cho rằng việc tăng APOEε2 ở người mang APOEε4 là một chiến lược có lợi để điều trị AD, trong khi tăng APOEε4 ở người mang APOEε4 là có hại. Trong một nghiên cứu khác, tiêm trực tiếp vào não được thực hiện bằng cách sử dụng AAV để biểu hiện APOEε2.

Nghiên cứu báo cáo rằng sự biểu hiện quá mức của APOEε2 làm giảm đáng kể mức độ hòa tan trong não (bao gồm oligomeric) và Ab không hòa tan, cũng như gánh nặng amyloid, trong hai mô hình chuột mắc bệnh amyloidosis não trong đó bệnh lý phụ thuộc vào biểu hiện của đồng dạng APOEε4 của chuột hoặc con người.122

Zhao và cộng sự122 còn chỉ ra rằng có thể đạt được mức giảm Ab não trên diện rộng thông qua một lần tiêm vi-rút thông qua việc cung cấp AAV biểu hiệnAPOEε2 trong vùng đồi thị.

Nói chung, các dữ liệu này gợi ý rằng việc cung cấp gen AAV của APOEε2, bằng cách sử dụng AAV, có thể giải quyết các tác động bất lợi của APOEε4 đối với bệnh lý amyloid não; do đó, phương pháp này có thể là một phương pháp trị liệu khả thi để điều trị hoặc ngăn ngừa LOAD.

For more information:1950477648nn@gmail.com