Vai trò của Esm-1 trong bệnh thận do tiểu đường: Không chỉ là một dấu ấn sinh học
Aug 30, 2023
Bệnh thận đái tháo đường(DKD), hoặcbệnh thận tiểu đường, là mộtBệnh suy nhượcgặp ở 40% bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường (1). Đây là một dịch bệnh toàn cầu và là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra bệnh thận mạn và bệnh ESKD mới khởi phát.DKDlà một bệnh phức tạp, đa dạng, có sự chồng chéo đa dạng về cấu trúc, sinh lý, huyết động vàflthành phần đạn dược, tất cả đều dẫn đến sự suy giảm dần dần GFR, tình trạng suy giảm miễn dịch và tăng nguy cơ mắc bệnhbệnh tim mạch. Tuy nhiên, bất chấp tầm quan trọng của điều nàyQuá trình bệnhCho đến gần đây, tiêu chuẩn chăm sóc nhằm làm chậm sự tiến triển của bệnh về cơ bản chỉ giới hạn ở việc kiểm soát tình trạng tăng đường huyết, kết hợp với điều trị tăng huyết áp bằng cách sử dụng thuốc ức chế men chuyển angiotensin dung nạp tối đa hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin. Mặc dù chiến lược này có hiệu quả, nhưng tỷ lệ mắc bệnh DKD nói chung vẫn tương đối ổn định trong ba thập kỷ qua (mặc dù đã có tiến bộ trong điều trị các biến chứng tiểu đường nói chung) và khả năng mắc bệnh DKD vẫn ở mức cao không thể chấp nhận được (2,3). Do đó, đã có nhiều nỗ lực trong việc xác định các cơ chế cơ bản góp phần vào sự tiến triển của bệnh DKD, nhằm phát triển các chiến lược điều trị mới. Những nghiên cứu như vậy đã dẫn đến việc bổ sung các loại thuốc mới, chẳng hạn như thuốc ức chế chất đồng vận chuyển natri-glucose{4}} và thuốc đối kháng thụ thể khoáng chất không steroid có chọn lọc vào kho vũ khí điều trị của chúng tôi. Các đại lý khác (e.g., thuốc chẹn nội mô, chất chủ vận Nrf2, v.v.) cũng đã được nghiên cứu, nhưng với mức độ thành công khác nhau. Tuy nhiên, rõ ràng là các phương pháp trị liệu hiện tại của chúng ta không có hiệu quả toàn diện hoặc hoàn toàn, cũng như không có tác dụng phụ. Do đó, việc theo đuổi để khám phá các cơ chế mới và mục tiêu điều trị vẫn tiếp tục. Trong số này củaThận360, Zhenget al. (4) kiểm tra xem đặc điểm nội môfifiphân tử c I (Esm-1), hay Endocan, là một trong những mục tiêu tiềm năng như vậy (Hình 1).
BẤM VÀO ĐÂY ĐỂ NHẬN CISTANCHE CHO ĐIỀU TRỊ CKD
Esm-1 là một loại proteoglycan hòa tan 50 kD được tiết ra bởi các tế bào nội mô mạch máu của một số cơ quan và hiện diện ở mức độ thấp trong huyết thanh của những người khỏe mạnh. Mức độ của nó cao hơn ở thận, chủ yếu ở cầu thận, làm tăng khả năng nó có thể đóng một vai trò đặc biệt quan trọng trong việc điều chỉnh chức năng cầu thận và tổn thương thận (5). Mặc dù Esm-1 thường được biểu hiện ở mức độ thấp trong điều kiện cơ bản, nhưng nó được điều hòa bởi nhiều cytokine tiền viêm, bao gồm IL-1b và TNF-a, và từ đó thúc đẩy sự thoát mạch bạch cầu thông qua tương tác với ICAM{ {6}} và VCAM-1 (6). Do đó, không có gì đáng ngạc nhiên khi nồng độ của nó tăng cao trong các tình trạng đặc trưng bởi tình trạng viêm bao gồm rối loạn thận và tim mạch như tăng huyết áp, bệnh thận mạn, bệnh đa nang.bệnh thận, Vàcấy ghép thậnsự từ chối. Trên thực tế, Yilmaz et al. báo cáo rằng nồng độ Esm-1 trong huyết thanh cao hơn được tìm thấy ở giai đoạn tiến triển của bệnh thận mạn do mọi nguyên nhân và có liên quan đến việc tăng nguy cơ tử vong do tim mạch ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn. Nồng độ Esm-1 tương quan thuận với giai đoạn CKD và nghịch với eGFR (7). Mối tương quan này cũng đã được báo cáo ở những người nhậnghép thậnvới nhiều mức độ suy thận ghép khác nhau (8). Tuy nhiên, cần lưu ý rằng mặc dù các nghiên cứu này cho thấy ESM{1}} có thể là một dấu hiệu hữu ích trong CKD nhưng chúng cung cấp rất ít thông tin chi tiết về sự đóng góp của nó đối với sinh lý học của quá trình bệnh hoặc cơ chế hoạt động của nó.
Mặc dù ưu thế của các nghiên cứu cho thấy vai trò của Esm-1, ít nhất là với tư cách là dấu ấn sinh học của CKD, nhưng vai trò của nó trong DKD chưa rõ ràng hơn nhiều. Esm-1 tăng trong huyết tương của bệnh nhân tiểu đường loại 2, đặc biệt là những người có đường huyết được kiểm soát kém, là yếu tố nguy cơ độc lập gây rối loạn chức năng nội mô và đã được báo cáo là có liên quan với albumin niệu (9,10). Hơn nữa, việc tuân thủ các hướng dẫn của Hiệp hội Tiểu đường Hoa Kỳ đã làm giảm mức albumin niệu và Esm-1 (10). Tuy nhiên, không giống như ở những nơi khácbệnh thận và tim mạch, mối liên hệ giữa Esm-1 và DKD trái ngược nhau hơn (9,11), có lẽ do vô số yếu tố viêm và các yếu tố khác hiện diện trong môi trường bệnh tiểu đường.
Nghiên cứu này của Zheng et al. nâng cao hiểu biết của chúng tôi về vai trò của Esm-1 trong DKD; nó cung cấp bằng chứng mạnh mẽ về vai trò sinh lý bệnh của nó, đưa ra những hiểu biết cơ học về hoạt động của nó và nâng cao hiểu biết của chúng ta về vai trò của nó như một dấu ấn sinh học trong bệnh DKD ở người (4). Nghiên cứu này là phần mở rộng hợp lý của nghiên cứu trước đó (5), trong đó họ phát hiện ra rằng việc gây ra bệnh tiểu đường gây ra sự gia tăng ESM ở cầu thận-1 (mRNA và protein). Một quan sát quan trọng là nó tăng ít hơn ở chuột DBA/2, vốn dễ bị phát triển DKD hơn so với chủng chuột có khả năng kháng DKD cao hơn (chuột C57BL/6), do đó làm tăng khả năng nó hoạt động như một bộ điều biến. , thay vì chỉ là dấu hiệu của hoạt động của bệnh (nghĩa là phản ứng tăng cường ở động vật nhạy cảm với DKD sẽ được mong đợi nếu nó chỉ đơn thuần là dấu hiệu của hoạt động của bệnh). Khả năng trở thành chất điều biến này được hỗ trợ thêm bởi các nghiên cứu của họ, trong đó họ chứng minh rằng ESM{8}} ức chế sự di chuyển của bạch cầu và làm tăng thâm nhiễm bạch cầu ở chuột DBA/2 so với chuột kháng DKD. Những phát hiện này khiến các tác giả đưa ra giả thuyết rằng Esm{11}} là yếu tố điều biến tổn thương thận ở DKD và sự thiếu hụt tương đối của nó ở chuột DBA/2 đã góp phần làm tăng tính nhạy cảm với DKD của chúng. Họ đã kiểm tra giả thuyết này bằng cách xác định xem việc cứu được mức Esm{13}} ở chuột mắc bệnh tiểu đường DBA/2 (sử dụng chiến lược biểu hiện quá mức) có cải thiện sự phát triển của tổn thương thận hay không. Sau đó, họ thực hiện thí nghiệm ngược lại, trong đó họ loại bỏ Esm-1 ở những con chuột kháng DKD và để xác định xem liệu điều này có khiến chúng dễ bị tổn thương do tiểu đường hơn hay không
Những phát hiện chính của nghiên cứu này cung cấp bằng chứng không thể chối cãi rằng Esm-1 có thể điều chỉnh tổn thương thận ở chuột mắc bệnh tiểu đường. Việc biểu hiện quá mức nó đã bảo vệ chuột DBA/2 chống lại sự phát triển của tình trạng suy giảm quá trình albumin niệu và chân tế bào, do đó về cơ bản làm thay đổi kiểu hình của chúng từ chủng chuột nhạy cảm với DKD sang chủng kháng DKD. Trong khi đó, hạ gục Esm-1 lại có tác dụng ngược lại; nó làm tăng tính nhạy cảm của chuột C57BL/6 với DKD, về cơ bản biến chúng thành chủng nhạy cảm với DKD. Những thay đổi này không phụ thuộc vào bất kỳ thay đổi nào về đường huyết hoặc trọng lượng cơ thể và do đó dường như có liên quan trực tiếp hơn đến các cơ chế tổn thương thận ở hạ lưu. Bởi vì bệnh thận đái tháo đường tiến triển có liên quan đến sự tích tụ bạch cầu trong cầu thận (12) và Esm-1 có thể làm giảm sự thoát mạch của bạch cầu (13), nên các tác giả đã kiểm tra xem liệu việc điều khiển sự biểu hiện của ESM-1 có làm thay đổi số lượng bạch cầu cầu thận hay không. Các tác giả đã tìm thấy mối tương quan nghịch giữa nồng độ Esm{12}} trong huyết tương và thâm nhiễm bạch cầu ở cầu thận. Những phát hiện này phù hợp với một nghiên cứu trước đây cho thấy mức độ Esm{13}} cao hơn tương quan với việc giảm bạch cầu cầu thận CD451 (13). Tuy nhiên, việc biểu hiện quá mức Esm-1 không làm giảm bạch cầu cầu thận một cách nhất quán và bạch cầu cầu thận cũng không tương quan với albumin niệu trong mô hình của họ. Do đó, vai trò của Esm{17}} đối với sự xâm nhập bạch cầu vẫn chưa rõ ràng. Ngược lại, mặc dù có tác dụng không nhất quán đối với bạch cầu, các nghiên cứu phiên mã cho thấy rằng Esm{18}} đang ngăn chặn sự điều hòa tăng lên do bệnh tiểu đường gây ra đối với một số con đường phụ thuộc vào interferon, do đó gợi ý rằng việc điều chỉnh các con đường viêm vẫn có thể liên quan đến tác dụng bảo vệ của Esm-1.
Trong loạt thí nghiệm cuối cùng, các tác giả cố gắng ngoại suy những phát hiện về loài gặm nhấm đối với con người. Nhưng phân tích cắt ngang của họ không thể hiện được mối quan hệ giữa mức Esm-1 lưu hành và DKD. Điều này dường như trái ngược với các nghiên cứu trên loài gặm nhấm và nghiên cứu trước đây trên người của họ, cho thấy Esm-1 được làm giàu ở cầu thận tương đối thiếu ở những bệnh nhân mắc bệnh DKD so với những người tình nguyện khỏe mạnh (5,14). Sự khác biệt này có thể là do các yếu tố gây nhiễu, sự đóng góp khác nhau của Esm-1 được tạo ra bởi các cơ quan khác nhau đối với mức độ ESM-1 toàn thân và thời gian theo dõi ngắn. Sự mâu thuẫn được tìm thấy trong nghiên cứu này và các nghiên cứu khác làm dấy lên mối lo ngại rằng việc đo lường đơn giản mức Esm-1 mang tính hệ thống có thể không đủ để giải thích tác động cục bộ của Esm-1 đối vớivi môi trường cầu thậnvà sẽ hạn chế tính hữu dụng của nó như một dấu ấn sinh học đơn giản. Tuy nhiên, những thay đổi theo chiều dọc biểu hiện của nó trong huyết tương hoặc nước tiểu có thể giúp đánh giá nguy cơ tiến triển hoặc thậm chí đóng vai trò là dấu hiệu của sự tiến triển hoặc khả năng đáp ứng với điều trị (như đã đề xuất trước đây) (10). Thật vậy, các tác giả cung cấp bằng chứng sơ bộ cho điều này trong đoàn hệ tương lai của họ được theo dõi theo chiều dọc. Họ phát hiện ra rằng mức Esm-1 thấp hơn ở những bệnh nhân có albumin niệu bình thường dự đoán tiến triển thành albumin niệu vi mô hoặc đại thể. Những khả năng này đòi hỏi phải nghiên cứu thêm
Tóm lại, những nghiên cứu này cho thấy Esm-1 có thể được thêm vào danh sách các cơ chế thích ứng mà nhờ đóthận phản ứngđể đáp ứng với các kích thích có hại khác nhau. Nó dường như hoạt động theo cách tương tự như hệ thống heme oxyase, trong đó nó được tạo ra để phản ứng với căng thẳng hoặc tổn thương tế bào và sau đó khởi động các tầng tín hiệu có bản chất bảo vệ. Do đó, nếu biểu hiện của nó tăng lên thì tổn thương mô sẽ giảm đi, nhưng nếu biểu hiện của nó bị giảm đi thì tổn thương mô sẽ trầm trọng hơn. Tương tự như vậy, biểu hiện cơ bản cao hơn có thể tạo ra khả năng chống lại sự phát triển của bệnh nhiều hơn, trong khi biểu hiện cơ bản thấp hơn có thể dẫn đến tăng tính nhạy cảm với bệnh. Nghiên cứu này đã chứng minh một cách khéo léo hiệu ứng này và bắt đầu việc thẩm vấn các cơ chế liên quan. Sự hiểu biết đầy đủ về các kiểu biểu hiện, ở cả cấp độ cục bộ và hệ thống, cũng như các cơ chế mà Esm-1 phát huy tác dụng của nó đối với sinh lý bệnh của vi môi trường cầu thận trong bệnh DKD là cần thiết để phát triển các mục tiêu điều trị tiềm năng. Nghiên cứu này là một bước quan trọng theo hướng đó.
Tiết lộ L. Juncos báo cáo có thỏa thuận tư vấn với AstraZeneca, Fresenius/NxStage Chăm sóc quan trọng, SeaStar Medical và Vifor Pharmaceuticals; báo cáo nhận được thù lao từ Fresenius Critical Care; và báo cáo có vai trò cố vấn hoặc lãnh đạo với Ban biên tập của Frontiers in Pharmacology, JASN vàThận360. Tất cả các tác giả còn lại không có gì để tiết lộ.
Người giới thiệu
1. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Bệnh thận đái tháo đường:Những thách thức, tiến bộ và khả năng.Lâm sàng J Am Sóc Nephrol12: 2032–2045, 2017 https://doi.org/10.2215/CJN.11491116
2. Gregg EW, Li Y, Wang J, Burrows NR, Ali MK, Rolka D,Williams DE, Geiss L: Những thay đổi trong các biến chứng liên quan đến bệnh tiểu đườngở Hoa Kỳ, 1990-2010.N Tiếng Anh J Med370: 1514–1523, 2014 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1310799
3. Lytvyn Y, Bjornstad P, van Raalte DH, Heerspink HL, CherneyDZI: Sinh học mới của cơ chế bệnh thận do tiểu đườngvà ý nghĩa chữa bệnh.nội tiết Rev41: 202–231, 2020 https://doi.org/10.1210/endrev/bnz010
4. Zheng X, Higdon L, Gaudet A, Shah M, Balistrieri A, Li C,de Nadai P, Palaniappan L, Yang X, Santo B, Ginley B, WangXX, Myakala K, Nallagatla P, Levi M, Sarder P, Rosenberg A,Maltzman JS, de Freitas Caires N, Bhalla V: Tế bào nội mô đặc hiệuphân tử-1 ức chế albumin niệu ở chuột mắc bệnh tiểu đường.Thận3603: 2022 https://doi.org/10.34067/KID.0001712022
5. Zheng X, Soroush F, Long J, Hall ET, Adishesha PK,Bhattacharya S, Kiani MF, Bhalla V: Trần cầu thận chuộtscriptome liên kết tế bào nội mô cụ thểsự thiếu hụt phân tử-1 dễ mắc bệnh thận do đái tháo đường.PLoS One12: e0185250, 2017 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185250
6. Scuruchi M, D'Ascola A, Avenoso A, Mandraffifikhông có G, Campo S,Campo GM: Endocan, một cuốn tiểu thuyếtflflđiểm đánh dấu đạn dược, được điều chỉnh lạitrong tế bào sụn ở người được kích thích bằng IL{0}} beta.molHóa sinh tế bào476: 1589–1597, 2021 https://doi.org/10.1007/s11010-020-04001-4
7. Yilmaz MI, Siriopol D, Saglam M, Kurt YG, Unal HU, EyiletenT, Gok M, Cetinkaya H, Oguz Y, Sari S, Vural A, Mititiuc I,Covic A, Kanbay M: Nồng độ nội tiết trong huyết tương liên quan đếnTRONGflflđạn dược, bất thường về mạch máu, biến cố tim mạch,và sống sót trong bệnh thận mãn tính.Thận Int86: 1213–1220, 2014 https://doi.org/10.1038/ki.2014.227
8. Su YH, Shu KH, Hu CP, Cheng CH, Wu MJ, Yu TM, ChuangYW, Huang ST, Chen CH: Huyết thanh Endocan tương quan vớigiai đoạn của bệnh thận mãn tính và suy thậnngười nhận cấy ghép.quá trình cấy ghép46: 323–327, 2014 https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2013.10.057
9. Ekiz-Bilir B, Bilir B, Aydın M, Soysal-Atile N: Đánh giá vềNồng độ endoglin và endoglin trong bệnh thận mạndo bệnh đái tháo đường.Khoa học Arch Med15: 86–91, 2019 https://doi.org/10.5114/aoms.2018.79488
10. Chen J, Jiang L, Yu XH, Hu M, Zhang YK, Liu X, He P,Ouyang X: Endocan: Nhân tố chủ chốt của tim mạchbệnh.Trước Cardiovasc Med8: 798699, 2022 https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.798699
Dịch vụ hỗ trợ:
Email:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Điện thoại:+86 15292862950
Cửa hàng:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
