Vai trò của Hệ vi sinh vật đường ruột trong các rối loạn thoái hóa thần kinh liên quan đến lão hóa và lão hóa: Những hiểu biết sâu sắc từ mô hình Drosophila Phần 2

Cơ chế biểu sinh cũng góp phần vào vai trò của hệ vi sinh vật trong quá trình lão hóa [31]. Sửa đổi biểu sinh bao gồm quá trình methyl hóa DNA, sửa đổi histone (acetyl hóa và methyl hóa) và các RNA không mã hóa.

Trong những năm gần đây, ngày càng có nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng có mối quan hệ chặt chẽ giữa cơ chế biểu sinh và trí nhớ.

Cơ chế biểu sinh đề cập đến cơ chế di truyền trong đó trạng thái biểu hiện của gen được truyền sang tế bào con thông qua các dấu hiệu hóa học, chẳng hạn như quá trình methyl hóa và sửa đổi histone mà không làm thay đổi trình tự DNA. Việc nghiên cứu cơ chế biểu sinh đã đặt nền móng cho việc tìm hiểu nhiều bệnh ở người và những biểu hiện hành vi khác nhau, một trong số đó là trí nhớ.

Trí nhớ là một trong những khả năng không thể thiếu trong cuộc sống hàng ngày mà chúng ta có được thông qua học tập và tích lũy kinh nghiệm. Trí nhớ của con người và động vật có thể bị ảnh hưởng bởi cơ chế biểu sinh. Ví dụ, học tập, trí nhớ, liên tưởng, phản ứng cảm xúc và các quá trình nhận thức khác liên quan đến nhiều loại quá trình biến đổi hóa học khác nhau.

Cơ chế biểu sinh có thể thay đổi hoạt động thần kinh giữa các vùng não bằng cách điều hòa hoạt động phiên mã gen, từ đó ảnh hưởng đến việc hình thành và lưu trữ trí nhớ. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng một số enzym methyl hóa và sửa đổi histone có thể điều chỉnh sự biểu hiện của các gen liên quan đến trí nhớ và học tập. Vì vậy, nghiên cứu chuyên sâu về cơ chế biểu sinh sẽ giúp chúng ta hiểu rõ hơn về sự hình thành và bảo tồn trí nhớ.

Ngoài ra, trong quá trình hình thành và bảo tồn trí nhớ, sự kết nối synap giữa các tế bào thần kinh được tăng cường đáng kể. Cơ chế biểu sinh có thể thúc đẩy việc tạo ra và ổn định các khớp thần kinh trí nhớ bằng cách điều chỉnh chức năng khớp thần kinh. Trạng thái methyl hóa cục bộ của tế bào thần kinh cũng có thể có tác động sâu sắc đến môi trường bên trong, khả năng học tập và sự tiến hóa của các loài ban đầu.

Tóm lại, cơ chế biểu sinh đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh sự hình thành và bảo tồn trí nhớ, điều này sẽ giúp mang lại những cơ hội mới cho việc điều trị các bệnh về trí nhớ và thúc đẩy trí nhớ của chúng ta tốt hơn để đạt được tiềm năng lớn hơn. Có thể thấy, chúng ta cần cải thiện trí nhớ và Cistanche Deserticola có thể cải thiện đáng kể trí nhớ của chúng ta vì Cistanche Deserticola là một loại thuốc cổ truyền Trung Quốc có nhiều tác dụng độc đáo, một trong số đó là cải thiện trí nhớ. Hiệu quả của Cistanche Deserticola đến từ các thành phần hoạt chất khác nhau mà nó chứa, bao gồm axit tannic, polysaccharides, flavonoid glycoside, v.v. Những thành phần này có thể tăng cường sức khỏe não bộ theo nhiều cách.

Bấm biết 10 cách cải thiện trí nhớ

Histone demethylase KDM5 chịu trách nhiệm khử methyl histone H3K4me3 và điều chỉnh sự biểu hiện gen của các gen hoạt động phiên mã [32]. Sự phá vỡ toàn bộ cơ thể hoặc đặc hiệu đường ruột của KDM5 làm tổn thương hàng rào biểu mô ruột và làm giảm số lượng loài trong hệ vi sinh vật đường ruột.

Ruồi đột biến KDM5 chứng tỏ tuổi thọ ngắn hơn nhiều [33]. Đột biến KDM5 ở Drosophila làm tăng mức độ Proteobacteria và giảm mức độ Firmicutes.

Ở cấp độ đơn đặt hàng, Sphingomonadales, Enterobacteria và Xanthomonadales chiếm ưu thế trong khi Lactobacillales, Bacteroidales và Bifidobacteria ít phổ biến hơn ở ruồi đột biến KDM5.

Tăng cường điều trị bằng kháng sinh trong khi điều trị bằng men vi sinh bằng L. plantarum L168 sẽ cứu được những kiểu hình này. Giải trình tự RNA cho thấy vai trò quan trọng của KDM5 trong việc kích hoạt con đường IMD và sản xuất các yếu tố hạ nguồn, bao gồm Diptericin A (DptA), attacin-B (AttB) và protein nhận dạng RE isoformof peptidoglycan LC (PGRP-LC-RE) [ 32].

Những nghiên cứu này đưa ra bằng chứng cho thấy hệ vi sinh vật có thể được điều chỉnh và phối hợp với các cơ chế biểu sinh trong quá trình lão hóa.

2.4. Liệu pháp chống lão hóa nhắm vào hệ vi sinh vật ở Drosophila

Song song với nghiên cứu về cơ chế phân tử của hệ vi sinh vật trong quá trình lão hóa, các nhà khoa học đang nỗ lực xác định các loại thuốc chống lão hóa nhắm vào hệ vi sinh vật bằng mô hình Drosophila (Bảng 1).

Carrageenan oligosacarit (CAO), có nguồn gốc từ tảo đỏ biển, đã cải thiện hiệu quả tuổi thọ, hành vi vận động và khả năng sinh sản bằng cách tăng sự đa dạng của hệ vi sinh vật đường ruột và sự phong phú của Commensalibacter ở Drosophila đực [34].

Agar oligosaccharide (AOS) là một prebiotic biển giúp tăng cường tuổi thọ và sức khỏe. Trong mô hình Drosophila, AOS không chỉ kích hoạt đáng kể các con đường IMD liên quan đến miễn dịch đường ruột mà còn tăng tuổi thọ và khả năng chống lại stress oxy hóa [35].

AOS làm giảm đáng kể sự đa dạng của microbiota ở Drosophila già. Trong số các vi khuẩn chiếm ưu thế trong ruột, hàm lượng Gluconobacter tăng từ 28,99% lên 69,18% trong khi Lactobacillus và Acetobacter thấp hơn nhiều.

Chiết xuất nước furbelow (tảo nâu, Saccorhiza polyschides) cũng có thể làm tăng sự phong phú của loài vi sinh vật và kéo dài tuổi thọ, đặc biệt là chế độ ăn nhiều chất béo và hạn hán [36].

Glucomannan thủy phân (GMH) có nguồn gốc từ rễ cây Amorphophallus konjac. Người ta phát hiện ra rằng GMH kéo dài tuổi thọ và tăng sự phong phú hơn là sự đa dạng của hệ vi sinh vật đường ruột Drosophila [37].

Inulin là chất xơ có thể lên men có trong trái cây, rau và thảo mộc. Inulin chỉ kéo dài tuổi thọ ở ruồi đực bằng cách tác động đến hệ vi sinh vật đường ruột. Lactobacillaceae chiếm ưu thế ở ruồi đực trong chế độ ăn tiêu chuẩn, trong khi Streptococcaceae lại chiếm ưu thế ở ruồi đực được cho ăn bằng insulin [38].

Ngoài saccharide, axit ursolic (UA), một triterpenoid tự nhiên, có lợi cho khả năng leo trèo và tuổi thọ của con đực ở Drosophila [39]. UA ảnh hưởng đến thành phần vi khuẩn và sự phân bố quần thể của hệ vi sinh vật. Actinobacteria là ngành thể hiện sự khác biệt đáng kể về số lượng sau khi bổ sung UA.

Tuổi thọ và khả năng vận động được cải thiện bị bãi bỏ khi Drosophila được nuôi trong điều kiện axenic, xác nhận rằng tác dụng chống lão hóa của UA phụ thuộc vào hệ vi sinh vật đường ruột. Những quan sát tương tự cũng được tìm thấy đối với axit lithocholic (LCA), axit mật thứ cấp được tạo ra bởi hệ vi sinh vật đường ruột từ axit mật chính. Thuốc kháng sinh ức chế tác dụng có lợi của nó trong việc kéo dài tuổi thọ [40].

"Cái gì không giết được bạn sẽ làm bạn mạnh mẽ hơn." Điều trị bằng chất oxy hóa liều thấp ở giai đoạn ấu trùng, bao gồm tert-butyl hydroperoxide (tBH) và paraquat, làm tăng tuổi thọ của Drosophila [41]. Nghiên cứu cơ chế cho thấy chúng làm giảm A.

acetic, Komagataeibacterhaptics và Acetobacteraceae hơn là các loài Lactobacillus trong ruột. G418, một loại kháng sinh nhắm vào A. aceti và làm giàu chất L. plantarum, cũng thúc đẩy tuổi thọ.

Những tác dụng có lợi có thể được tiếp tục chuyển giao cho thế hệ tiếp theo. Các thí nghiệm tiếp theo cho thấy rằng A. acetic kích hoạt con đường IMD và rối loạn chức năng đường ruột trong quá trình lão hóa, điều này bị loại bỏ bằng cách điều trị bằng tBDH.

Ngoài việc xử lý hóa học, các yếu tố vật lý như ánh sáng nhìn thấy cũng ảnh hưởng đến quá trình xử lý. Xử lý với 12 h sáng và 12 h tối bằng đèn LED đặc trưng màu ở cường độ 600 lx và 100 lx, ánh sáng xanh lục (550 ± 68 nm) thay vì ánh sáng xanh lam (457 ± 30 nm) hoặc ánh sáng đỏ (675 ± 75 nm) kéo dài tuổi thọ của Drosophila [42].

Doxycycline (DOX), một chất hóa học ức chế sự đa dạng và tải lượng vi khuẩn, đã loại bỏ tác dụng chống lão hóa của ánh sáng xanh. Trong tương lai, liệu pháp không xâm lấn dựa trên kích thích vật lý có thể phát triển các rối loạn liên quan đến lão hóa và tìm kiếm thức ăn.

Mặc dù nghiên cứu về can thiệp chống lão hóa đang tiến triển nhanh chóng, cần lưu ý rằng một số nghiên cứu chỉ chứng minh sự thay đổi về tính đa dạng và/hoặc sự phong phú của hệ vi sinh vật song song với việc kéo dài tuổi thọ sau khi điều trị [34–38].

Cần thực hiện thêm các thí nghiệm sử dụng nuôi cấy axenic, điều trị bằng kháng sinh và tái sử dụng quần thể vi sinh vật để làm rõ liệu tác dụng chống lão hóa của các phương pháp trị liệu này có phụ thuộc vào việc nhắm mục tiêu vào hệ vi sinh vật hay không.

3. Hệ vi sinh vật đường ruột ở mô hình Drosophila AD

3.1. Microbiota ở người AD

Bệnh Alzheimer (AD) là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra chứng mất trí nhớ ở người già [43]. Các đặc điểm bệnh lý của AD bao gồm mảng amyloid, tăng phospho protein tau và mất tế bào thần kinh [44].

Tau là một protein liên kết với vi ống và có thể bị tăng phospho hóa ở bệnh nhân AD, dẫn đến sự kết tụ của nó thành các đám rối. Amyloid (A ) có nguồn gốc từ quá trình xử lý tuần tự APP bởi BACE và các enzyme tiết ra.

Sản xuất quá mức hoặc thanh thải A không đầy đủ dẫn đến hình thành mảng bám do tuổi già. Đột biến của APP và PS1/2 thường được tìm thấy trong bệnh Alzheimer gia đình khởi phát sớm (FAD). Tuy nhiên, vì hầu hết các trường hợp AD đều lẻ tẻ và khởi phát muộn nên nguyên nhân vẫn khó nắm bắt.

Được biết, 85% bệnh nhân sa sút trí tuệ có sự thay đổi về hệ vi sinh vật đường ruột [45]. Sự đa dạng của hệ vi sinh vật đường ruột giảm đáng kể ở bệnh nhân AD [46].

Sự phong phú của Bacteroides, Lachnospiraceae, E. trực tràng Butyrivibrio/Eubacteria/Clostridium Firmicutes và Bifidobacteria giảm trong khi lượng Ruminococcus, Actinobacteria, Escherichia/Shigella,O. splanchnicus, Bacteroidetes tăng đáng kể [46–49].

Trong số đó, EscherichiaShigella, Odoribacter splanchnicus và Klebsiella pneumonia đã được chứng minh là có liên quan đến tình trạng viêm trong khi Butyrivibrio và Eubacteria có tác dụng chống viêm. Tỷ lệ nhiễm Bacteroides ngày càng tăng có liên quan đến suy giảm nhận thức nhẹ (MCI) ở bệnh nhân nội trú không mắc chứng mất trí nhớ [50].

Một số mô hình Drosophila đã được thiết lập để làm rõ các cơ chế cơ bản của AD, bao gồm elav-Gal4; Mô hình UAS-BACE/UAS-APP, elav-Gal4; Mô hình UASA 42 và mô hình GMR-A 42, tạo điều kiện thuận lợi cho nghiên cứu về sự đóng góp của microbiota vào sinh bệnh học AD.

3.2. Mô hình elav-Gal4;UAS-BACE/UAS-APP

Dòng elav-Gal4 biểu hiện về mặt tế bào thần kinh protein điều khiển Gal4 dưới sự thúc đẩy của gen elav. Khi lai với dòng UAS-BACE/UAS-APP, F1 thu được sẽ bay với kiểu gen left-Gal4; UAS-BACE/UAS-APP tạo ra A trong não và thể hiện kiểu hình thoái hóa thần kinh.

Kefir là thức uống sinh học tự nhiên được cấu thành bởi Lactobacillus kefiranofaciens (21,96%), Lactobacillus kefiri (0.2%), Acetobacter fabarum (0.17%), Lactococcus lactis (0.{ {8}}04%) và Rickettsiales (0,001%) [51].

AD được xử lý bằng Kefir như Drosophilade thể hiện tuổi thọ và khả năng leo trèo được cải thiện so với nhóm được xử lý bằng nước hoặc sữa. Sự phân chia chất lỏng-lỏng tách các chất chuyển hóa Kefir thành bốn phần có độ phân cực tăng dần: hexane (Hex), dichloromethane (DCM), ethyl acetate (EtOAc) vàn-butanol (But-OH).

Tất cả các phân đoạn đều cải thiện khả năng leo trèo và các tổn thương không bào giống AD trong khi các phân đoạn EtOAc (0,5 mg/mL) và ButOH (0,5 mg/mL) kéo dài tuổi thọ của Drosophila giống AD.

Phân tích GC–MS xác định 117 hợp chất được chia sẻ bởi tất cả các phân đoạn, bao gồm axit béo chuỗi ngắn (SCFA) được điều hòa quá mức ở chuột AD Drosophilaand. Công thức synbiotic có thể thu được bằng cách kết hợp công thức men vi sinh (Lactobacillus plantarum NCIMB 8826 (Lp8826), L. fermentum NCIMB 5221 (Lf5221) và Bifidobacteria longum spp.

infantis NCIMB 702255 (Bi702255)) và với 0,5% TFLA (chiết xuất thực vật polyphenol từ bột Triphala, thuốc bổ đường tiêu hóa) [52].

Điều trị bằng Synbiotic cải thiện tình trạng thoái hóa thần kinh được đo bằng khả năng sống sót, khả năng vận động, sự tích lũy A và hoạt động của đầu ruồi acetylcholinesterase (ACh). Nghiên cứu cơ chế cho thấy rằng điều trị bằng synbiotic làm giảm sự biểu hiện của peptide giống insulin Drosophila (dip)2, dilp3 và INR và điều chỉnh tăng yếu tố phiên mã xuôi dòng dFOXO trong tín hiệu insulin của ruồi AD.

Sự điều hòa tăng của các yếu tố oxydase kép của yếu tố miễn dịch bẩm sinh, IMD và IMD (chất trung gian miễn dịch giống cytokine Relish, Attacin A, Diptercin, Defensin) bị loại bỏ ở ruồi AD bằng cách cho ăn synbiotic.

Điều trị bằng Synbiotic cũng làm giảm mức độ oxy hóa tổng số và peroxid hóa lipid (LPO) và cứu vãn hoạt động của các phức hợp ETC. Tác dụng có lợi của việc cho ăn synbiotic phụ thuộc vào PPAR được chứng minh bằng bisphenol A diglycidyl ether (BADGE), một chất đối kháng PPAR.

3.3. Mẫu GMR-A 42

Khi những con trinh nữ UAS-A 42 được lai với những con đực phóng viên đa thủy tinh-Gal4 (GMR-Gal4), con cái sẽ biểu hiện kiểu hình mắt thô là sự thoái hóa thần kinh. Nó được sử dụng rộng rãi trong các xét nghiệm sàng lọc các cơ chế liên quan đến AD.

Dị tật mắt của ruồi GMR-A 42 có thể được khắc phục phổ biến nhờ Lactobacillus sakei Probio65, Lactobacillusparacasei 0291, và Lactobacillus plantarum DR7 (DR7), đi kèm với việc giảm lượng Wolbachia và tăng lượng Stenotrophomonas và Acetobacter trong gutmicrobiota [53,54].

Phân tích PICRUSt, một công cụ để xây dựng các metagenome chức năng được dự đoán, cho thấy Wolbachia có mối tương quan tích cực với sự thoái hóa thần kinh, chẳng hạn như các bệnh Parkinson, Huntington và Alzheimer, trong khi Stenotrophomonas và Acetobacter có tác dụng ngược lại.

For more information:1950477648nn@gmail.com