Vai trò của Tế bào Th17/IL-17A trong AD, PD, ALS và liệu pháp chiến lược nhắm mục tiêu vào IL-17A Phần 1

Tóm tắt

Bệnh thoái hóa thần kinh là một nhóm các rối loạn được đặc trưng bởi sự mất dần dần một số quần thể tế bào thần kinh, cuối cùng dẫn đến rối loạn chức năng. Những bệnh này bao gồm bệnh Alzheimer (AD), bệnh Parkinson (PD) và bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS).

Bệnh thoái hóa thần kinh đang là xu hướng phổ biến. Khi con người già đi, ngày càng có nhiều người bắt đầu chú ý đến tác động của căn bệnh này lên trí nhớ. Bệnh thoái hóa thần kinh là một loại bệnh đặc trưng bởi sự chết của các tế bào thần kinh, khiến một phần não bị mất chức năng. Sự suy giảm của căn bệnh này sẽ ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng nhận thức của con người, phá hủy các mối quan hệ xã hội, khiến chất lượng cuộc sống bị suy giảm rõ rệt.

Tuy nhiên, chúng ta vẫn có cơ hội ngăn ngừa hoặc làm giảm bớt căn bệnh này. Một trong những cách hiệu quả nhất là rèn luyện tim và hệ hô hấp thường xuyên để tăng cường lưu lượng oxy và tăng lưu lượng máu. Ngoài ra, chế độ ăn uống lành mạnh và ngủ đủ giấc cũng rất cần thiết. Giữ gìn sức khỏe sẽ là một trong những cách tốt nhất để ngăn ngừa các bệnh thoái hóa thần kinh.

Ngoài ra, chúng ta có thể rèn luyện trí não bằng cách không ngừng học hỏi và suy nghĩ để giữ cho chúng hoạt động và ngăn ngừa thoái hóa. Chúng ta cũng có thể tham gia các hoạt động xã hội, du lịch, học ngôn ngữ hoặc kỹ năng mới và các hoạt động khác để kích thích não bộ và tăng cường trí nhớ. Đôi khi, trí nhớ cũng có thể được tăng cường thông qua rèn luyện trí nhớ, chẳng hạn như tăng khả năng ghi nhớ bằng cách liên tục trình bày thông tin và quan sát nó trong cuộc sống hàng ngày, liên tục nhớ lại nó, v.v.

Mặc dù các bệnh thoái hóa thần kinh phát triển nhanh chóng nhưng chúng ta có thể kiểm soát chúng ở mức độ lớn. Thay vào đó, chúng ta nên tập trung vào cách nâng cao khả năng nhận thức và trí nhớ để đảm bảo cuộc sống của chúng ta tốt đẹp và trọn vẹn hơn. Vì vậy, chúng ta phải chú ý đến sức khỏe thể chất và trí não, ngăn ngừa các bệnh thoái hóa thần kinh và lấy lại trí nhớ ở người già thông qua lối sống năng động và chế độ ăn uống lành mạnh, tập thể dục và học tập hợp lý. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ và Cistanche có thể cải thiện trí nhớ đáng kể vì Cistanche còn có thể điều chỉnh sự cân bằng của các chất dẫn truyền thần kinh, chẳng hạn như tăng mức độ acetylcholine và các yếu tố tăng trưởng rất quan trọng đối với trí nhớ và học tập. Ngoài ra, Cistanche cũng có thể cải thiện lưu lượng máu và thúc đẩy việc cung cấp oxy, điều này có thể đảm bảo rằng não có đủ dinh dưỡng và năng lượng, từ đó cải thiện sức sống và sức bền của não.

Bấm biết 10 cách cải thiện trí nhớ

Rối loạn điều hòa con đường miễn dịch là một trong những đặc điểm chung của thoái hóa thần kinh. Gần đây, ngày càng có nhiều mối quan tâm về vai trò cụ thể của tế bào T trợ giúp Th 17 và Interleukin-17A(IL-17A), cytokine quan trọng nhất của tế bào Th 17, trong cơ chế bệnh sinh của bệnh trung ương. hệ thần kinh (CNS) của các bệnh thoái hóa thần kinh.

Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi đã tóm tắt kiến ​​thức hiện tại về chức năng của Th17/IL-17A, sinh lý học của Th17/IL-17A trong bệnh tật và sự đóng góp của Th17/IL-17 A trong AD, PD và ALS.
Chúng tôi cũng cập nhật những phát hiện về thuốc nhắm mục tiêu IL-17A như tác nhân điều trị miễn dịch tiềm năng đối với các bệnh thoái hóa thần kinh.

Mặc dù cơ chế cụ thể của Th17/IL-17A trong nhóm bệnh này vẫn còn gây tranh cãi, nhưng việc khám phá các con đường phân tử của Th17/IL-17A trong quá trình thoái hóa thần kinh cho phép xác định các mục tiêu phù hợp để điều chỉnh các quá trình tế bào này. Các liệu pháp nhắm mục tiêu IL-17A có thể đại diện cho các loại thuốc chống thoái hóa thần kinh mới có tiềm năng.

Từ khóa: TH17, IL-17A, bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh xơ cứng teo cơ một bên, liệu pháp nhắm mục tiêu.

Lý lịch

Bệnh thoái hóa thần kinh là một nhóm các rối loạn được đặc trưng bởi sự mất dần dần một số quần thể tế bào thần kinh, cuối cùng dẫn đến rối loạn chức năng. Những bệnh này bao gồm bệnh Alzheimer (AD), bệnh Parkinson (PD) và bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS).

Hiện nay, việc điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh còn rất khó khăn nên việc hiểu rõ cơ chế sinh lý bệnh của bệnh thoái hóa thần kinh là rất quan trọng.

Các bệnh thoái hóa thần kinh được đặc trưng bởi tính nhạy cảm có chọn lọc của một số tế bào thần kinh, sự tập hợp protein khác nhau và phản ứng miễn dịch bất thường [1]. Cơ chế bệnh sinh của thoái hóa thần kinh là sự phối hợp của nhiều yếu tố và viêm dây thần kinh được coi là một phần nguyên nhân gây thoái hóa thần kinh.

Viêm thần kinh được đặc trưng bởi mức độ cao của các chất trung gian gây viêm hoặc các cytokine trong nhu mô hệ thần kinh trung ương (CNS) [2]. Gần đây, ngày càng có nhiều mối quan tâm về vai trò cụ thể của tế bào T trợ giúp 17 (TH17) và interleukin-17A (IL-17A), cytokine quan trọng nhất của tế bào T 17, trong cơ chế bệnh sinh của bệnh CNScủa bệnh thoái hóa thần kinh.

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằngIL{0}}A tác động lên nhiều tế bào thường trú của hệ thần kinh trung ương, tăng cường phản ứng viêm thần kinh và đóng vai trò gây bệnh trong nhiều loại bệnh thoái hóa thần kinh [3].

Tuy nhiên, vai trò của TH17/IL{1}}A trong các bệnh thoái hóa thần kinh vẫn chưa rõ ràng và còn nhiều mâu thuẫn. Do đó, chúng tôi đã tóm tắt kiến ​​thức hiện tại về chức năng của T17/IL-17A, sinh lý học của T17/IL{{ 5}}Bệnh Ain và sự đóng góp của T17/IL{7}}A trong AD,PD và ALS. Chúng tôi cũng cập nhật những phát hiện về thuốc nhắm mục tiêu IL-17A với tư cách là tác nhân điều trị điều hòa miễn dịch tiềm năng đối với các bệnh thoái hóa thần kinh.

Sinh học của tế bào Th17 và IL-17A

Các tế bào T17 đã được công nhận vào năm 2005 như là một dòng riêng biệt của các tế bào T trợ giúp (T) CD{2}} [4, 5]. Sự biệt hóa của tế bào T17 đòi hỏi phải có sự kích thích bằng một số cytokine nhất định, bao gồm IL-6, IL-23, IL-1 , yếu tố tăng trưởng biến đổi- (TGF- ) và IL-21 [6– 14].

Các cytokine này có thể kích hoạt trục JAK–STAT3 và tăng biểu hiện của các yếu tố phiên mã, bao gồm thụ thể mồ côi retinoic (ROR) t và ROR [15–19].

Các tế bào T17 sẽ đạt được khả năng gây bệnh dưới sự kích thích của các cytokine tiền viêm IL-6, IL-23 và IL-1, trong khi đó, cytokine TGF- thúc đẩy sự phát triển của các tế bào T17 bảo vệ bằng cách tạo ra chất chống viêm. -cytokin IL gây viêm-10 [19–21].

IL-21 kích thích sự mở rộng của tế bào T17 trong vòng lặp tự tiết [22]. IL-17A, ban đầu được gọi là kháng nguyên tế bào lympho T gây độc tế bào (CTLA)-8và được nhân bản lần đầu tiên vào năm 1993, là cytokine đặc trưng của tế bào T17 [23] và được mô tả là bản phiên mã RNA tương đồng với virus Herpes Gen Saimiri.

Năm 1995, thụ thể liên kết IL{1}}lần đầu tiên được báo cáo [24, 25]. Ngoài tế bào T17, các nguồn biến đổi khác cũng tạo ra IL-17A, bao gồm δT, thụ thể tế bào T (TCR){{7 }} tự nhiênT17, sát thủ tự nhiên T (NKT), tế bào bạch huyết bẩm sinh nhóm 3 (ILC3), tế bào Paneth, đại thực bào và microglia trong CNS [26–29].

Chức năng của tế bào Th17 và IL-17A

Đầu tiên, tế bào T17 có thể kích hoạt các tín hiệu nguy hiểm gây viêm, tuyển dụng và kích hoạt bạch cầu hạt bạch cầu trung tính, điều chỉnh tăng cường sự biểu hiện của các yếu tố kháng khuẩn và thúc đẩy quá trình thanh lọc vi khuẩn và nấm ngoại bào [30, 31].

IL-17A có khả năng quan trọng trong việc tạo ra sự biểu hiện của chemokine và cytokine [3]. Thechemokine, bao gồm CXC mô-đun phối tử 1 (CXCL1), CXCL2 và CXCL8 có thể thu hút các tế bào tủy đến các mô bị nhiễm trùng hoặc bị thương [32].

Các cytokine, bao gồm yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt (G-CSF) và IL-6, có thể thúc đẩy tình trạng viêm bẩm sinh do tủy gây ra [33]. Các cytokine gây viêm và peptide kháng khuẩn được điều chỉnh lại để tạo ra tác dụng hiệp đồng trong việc hạn chế sự phát triển quá mức của nấm [34, 35]. Ví dụ, ở làn da khỏe mạnh, việc sản xuất IL-17A được tạo ra bởi hệ vi sinh vật hội sinh mang lại khả năng bảo vệ chống nấm [23].

Khi hàng rào biểu mô của da bị phá hủy do chấn thương, IL{0}}A có thể thúc đẩy sự tăng sinh của các tế bào biểu mô và đào thải các tác nhân gây bệnh [36].

Trong ruột, quá trình sản xuất IL-17 được thúc đẩy bởi hệ vi sinh vật từ biểu mô tại chỗ để cung cấp chức năng kháng khuẩn và nó có thể giúp kiểm soát rối loạn sinh lý và duy trì cân bằng cân bằng nội môi trong ruột [37, 38]. Trong lớp đệm của ruột non, tế bào T17 có thể làm trung gian bảo vệ chống lại các vi sinh vật gây bệnh.

Trong não của bệnh nhân AD, loài Malassezia, một trong những loại nấm phổ biến nhất được phát hiện có thể dẫn đến viêm thần kinh bằng cách kích hoạt phản ứng miễn dịch T17 [39].

Thứ hai, tế bào T17 và IL{1}}A chủ yếu gây viêm và chúng được coi là có liên quan đến một số bệnh tự miễn dịch, bao gồm bệnh vẩy nến, viêm cột sống dính khớp (AS), viêm khớp dạng thấp (RA), bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE) và bệnh viêm ruột (IBD) [40].

Trong bệnh vẩy nến, tình trạng viêm gây bệnh được thúc đẩy do tín hiệu IL{0}} bị điều hòa không ổn định. Tế bào T17 có thể xâm nhập vào các tổn thương da vảy nến và ức chế IL-17A là một phương pháp điều trị hiệu quả bệnh vẩy nến [41].

Trong tế bào AS, T17 và IL-17góp phần gây ra tình trạng viêm gây bệnh và việc sử dụng kháng thể đơn dòng kháng IL-17để điều trị AS [42] sẽ có hiệu quả. Ở bệnh nhân mắc RA, IL{{5 }}A hiện diện ở các vị trí viêm khớp và số lượng tế bào T IL{6}}CD4+ cao hơn được tìm thấy trong máu ngoại vi, nhưng hiệu quả của brodalumab, một loại thuốc kháng IL ở người-17 Một kháng thể đơn dòng trong điều trị RA là âm tính [40, 43,44].

Ở những bệnh nhân mắc SLE, nồng độ IL-23, IL-21 và IL-17 tăng lên đã được xác định, điều này có liên quan đến sự mở rộng của các tế bào T17 [40, 45]. Ở những bệnh nhân mắc IBD, nồng độ IL-17 và IL-21 cao trong huyết thanh đã được báo cáo[40, 46].

Thứ ba, vai trò của tế bào T17 và IL{1}}A được chỉ ra trong cơ chế bệnh sinh của rối loạn tự miễn dịch thần kinh trung ương. Bệnh đa xơ cứng (MS) là một bệnh viêm thần kinh trung ương mãn tính và mô hình động vật đặc trưng nhất của MS là bệnh viêm não tủy tự miễn thực nghiệm (EAE), được sử dụng để khám phá cơ chế bệnh sinh của MS. Tế bào T17 là một trong những yếu tố chính gây ra MS và EAE, và MS được đánh dấu là bệnh tự miễn chủ yếu qua trung gian IL [47].

Bệnh nhân InMS, sự biểu hiện của bản phiên mã liên quan đến IL-17A và T{1}}IL{2}} đã tăng lên ở các mảng bị khử myelin [48] và biểu hiện gen của IL-17 đã xếp hạng cao nhất trong hệ thần kinh trung ương khi khám nghiệm tử thi [48]. Mức độ Te IL{6}} trong huyết thanh cao hơn ở những bệnh nhân MS bị tái phát và thuyên giảm [49], có liên quan đến hoạt động của bệnh [50]. Tỷ lệ tế bào T17 trong huyết thanh tăng lên trong thời gian tái phát [51, 52].

Trong dịch não (CSF), mức IL{0}}A tăng ở những bệnh nhân tái phát và thuyên giảm, có mối tương quan với mức độ rối loạn chức năng hàng rào máu não (BBB) ​​[53].

Mô hình chuột EAE cho thấy tế bào T17 có thể xâm nhập vào não [54] và IL-17có thể phá vỡ BBB [55]. Trong mô hình tế bào, các tế bào T17 đã được chứng minh là có khả năng vượt qua BBB và sự hiện diện của tế bào T17 trong các tổn thương của hệ thần kinh trung ương có liên quan đến tình trạng viêm thần kinh tăng cường [56].

Các tế bào T17 góp phần phá vỡ BBB [57], thúc đẩy sự kích hoạt tế bào hình sao và tế bào vi mô trong hệ thần kinh trung ương và khuếch đại tình trạng viêm thần kinh trong EAE bằng cách nhắm mục tiêu vào các tế bào thần kinh đệm thường trú [58, 59].

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng quá trình trung hòa IL{0}} có thể làm giảm sự tiến triển của EAE bằng cách giảm bớt việc tạo ra các cytokine gây bệnh [60] và mức độ nghiêm trọng của EAE có thể được cải thiện ở những con chuột bị thiếu IL-17- [61–63]. Nghiên cứu giai đoạn II của secukinumab cho thấy rằng kháng thể đơn dòng trung hòa IL-17A có thể có hiệu quả trong việc làm giảm hoạt động của tổn thương MRI trong MS [64].

Tế bào Th17 và IL-17A trong bệnh thoái hóa thần kinh

Các bệnh thoái hóa thần kinh được đặc trưng bởi tính dễ bị tổn thương có chọn lọc của một số tế bào thần kinh, sự tập hợp protein đa dạng và phản ứng miễn dịch bất thường [1].

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng IL{0}}A đóng vai trò gây bệnh trong một số bệnh thoái hóa thần kinh [3].

Về sự đóng góp của tế bào T17 và IL-17A trong bệnh Alzheimer (AD), bệnh Parkinson (PD) và bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS), chúng tôi đã truy xuất một cách có hệ thống và đánh giá nghiêm túc các tài liệu hiện có, nhằm mục đích cung cấp một bản tóm tắt để làm rõ những lợi ích có thể có của việc nhắm mục tiêu T17/IL-17 để phát triển các phương pháp điều trị mới cho những bệnh nhân này (Hình 1).

Tổng cộng có 146 báo cáo được truy xuất theo các từ khóa sau: "TH17", "IL-17", "bệnh Parkinson", "PD", "bệnh Alzheimer", "AD", "Xơ cứng teo cơ một bên", "ALS ", "các bệnh thoái hóa thần kinh". Cuối cùng, sáu nghiên cứu [65–70] về liệu pháp nhắm mục tiêu cho IL-17đã được sàng lọc (Bảng 1).

Tế bào Th17 và IL-17A trong AD

AD là bệnh thoái hóa thần kinh phổ biến nhất, chiếm tới 70% trong tất cả các trường hợp sa sút trí tuệ và có tỷ lệ lưu hành tăng theo cấp số nhân sau tuổi 65.

Về mặt bệnh lý, AD được đặc trưng bởi sự lắng đọng của các mảng lão hóa ngoại bào bao gồm các đám rối sợi thần kinh amyloid- (A) và nội bào, là kết quả của sự tích tụ tau tăng phosphoryl hóa. Cho đến nay, chưa có sự thay đổi IL{1}}A rõ ràng nào ở bệnh nhân AD.

Một số nghiên cứu phát hiện ra rằng nồng độ IL-17A trong huyết thanh, não và dịch não tủy của bệnh nhân AD đã tăng lên, nhưng các nghiên cứu khác cho thấy nồng độ IL-17A ở bệnh nhân AD giảm.

Các kết quả mâu thuẫn nhau có thể là do thiếu xếp hạng bệnh sa sút trí tuệ trên lâm sàng [71], nhưng một phân tích tổng hợp gần đây cho thấy mối tương quan nghịch giữa sự tiến triển của bệnh AD và CSF IL-17mức A [72].

Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy rằng nồng độ IL-17 trong huyết tương có thể được sử dụng làm dấu ấn sinh học trong huyết tương để phân biệt bệnh nhân AD với những người khỏe mạnh về nhận thức [73] và nồng độ IL-17 của CSF có thể được sử dụng để xác định thoái hóa thùy trán (FTD) với bệnh lý tau [74].

Các tế bào T17 được kích hoạt trong hệ thần kinh trung ương có thể tạo ra các cytokine gây bệnh IL-17A, tuyển dụng bạch cầu trung tính, làm tăng dòng viêm và thúc đẩy quá trình viêm thần kinh AD và thoái hóa thần kinh [75, 76].

Các biến thể di truyền được coi là ứng cử viên quan trọng để gây ra AD thông qua việc điều chỉnh lại IL{0}}A [77]. Bằng chứng ngày càng tăng cho thấy IL{2}} thực sự có vai trò trong sự thoái hóa tế bào thần kinh của bệnh AD; các cơ chế bao gồm tương tác A, kích hoạt microglia, gián đoạn BBB, viêm thần kinh hệ thống, v.v. [77].

For more information:1950477648nn@gmail.com