Tác dụng phụ của liệu pháp dựa trên Tenofovir Disoproxil Fumarate đối với chức năng thận

để biết thêm thông tin: ali.ma@wecistanche.com

Mô hình tiên lượng về độc tính trên thận ở người trưởng thành Zambia dương tính với HIV được điều trị bằng thuốc kháng retrovirus dựa trên tenofovir disoproxil fumarate

Freeman W.Chabalao; Edward D.Siew; & tại al.

trừu tượng

Tiếp nhận người nhiễm HIV (PLWH)tenofovir disoproxil fumarateĐiều trị bằng thuốc kháng vi rút dựa trên (ART) có nguy cơ bị TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-độc tính thận liên quan (TDFAN). TDFAN có thể dẫn đến bệnh tật ngắn hạn và dài hạn, bao gồm cả việc mất vĩnh viễnchức năng thận, bệnh thận mãn tính(CKD), vàbệnh thận giai đoạn cuối(ESKD) cần lọc máu. Hiện tại, không có mô hình nào để dự đoán nguy cơ này hoặc phân biệt bệnh nhân nào nên bắt đầu TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-cơ sở trị liệu. Do đó, một số bệnh nhân bị TDFAN trong vài tháng đầu tiên bắt đầu điều trị trước khi chuyển sang một loại thuốc kháng retrovirus thích hợp khác hoặc TDF liều thấp hơn (tenofovir disoproxil fumarate). Trong một nghiên cứu thuần tập quan sát tiền cứu về người nhiễm HIV ở người Zambian trưởng thành, chúng tôi đã lập mô hình nguy cơ đối với TDFAN trước khi bắt đầu điều trị để xác định những người có nguy cơ cao trải qua AKI (chấn thương thận cấp tính) sau khi khởi tạo TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-cơ sở trị liệu. Chúng tôi đã thu nhận 205 người lớn dương tính với HIV, chưa điều trị ARV bắt đầu TDF (tenofovir disoproxil fumarate)Liệu pháp dựa trên cơ sở được theo dõi trong thời gian trung bình 3,4 tháng đối với TDFAN tại Trung tâm Nghiên cứu Bệnh Truyền nhiễm Người lớn (AlDC) ở Lusaka, Zambia. Chúng tôi đã xác định TDFAN là đáp ứng bất kỳbệnh thận cấp tính(AKD) tiêu chí: 1) Mức lọc cầu thận ước tính （eGFR）<60ml min/1.73m²="" within="" 3="" months,2）="" reduced="" egfr="" by=""> 35% within 3 months or 3) increased serum creatinine by>50 phần trăm trong vòng 3 tháng. Tổng số 45 người tham gia (22 phần trăm) đã phát triểnbệnh thận cấp tính(AKD) sau TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-cơ sở trị liệu. Sự phát triển của AKD (bệnh thận cấp tính)trong vòng 3 tháng đầu tiên kể từ khi bắt đầu TDF (tenofovir disoproxil fumarate)liệu pháp dựa trên cơ sở có liên quan đến sự gia tăng creatinine huyết thanh ban đầu, tuổi, eGFR ban đầu và giới tính nữ. Chúng tôi kết luận rằng các đặc điểm cơ bản và dấu ấn sinh học chức năng thận cơ bản dự đoán nguy cơ mắc AKD (bệnh thận cấp tính) trong vòng 3- tháng đầu tiên kể từ TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-cơ sở trị liệu.

tenofovir disoproxil fumarateLiệu pháp dựa trên (TDF) gây ra bệnh thận

Nhấp để Cistanche gốc cho bệnh thận

Giới thiệu

Nhiễm vi rút suy giảm miễn dịch ở người (HIV) vẫn là một vấn đề sức khỏe cộng đồng lớn trên toàn cầu, với 38 triệu người hiện đang sống chung với HIV và gần 700 000 ca tử vong liên quan đến AIDS được ghi nhận vào năm 2019 [1]. Gánh nặng này nặng nề nhất ở châu Phi cận Sahara, nơi hơn 2/3 (70%) số người nhiễm HIV (PLWH) hiện đang cư trú và hơn một nửa (52%) tổng số ca tử vong liên quan đến HIV [1] . Zambia, một quốc gia thu nhập thấp đến trung bình (LMIC) với dân số 18,4 triệu người, chịu trách nhiệm cho khoảng 21% gánh nặng bệnh tật HIV của Châu Phi và gần 5% số ca tử vong liên quan đến AIDS trên lục địa này [1]. Trong khi sự phổ biến rộng rãi của liệu pháp kháng retrovirus kết hợp (ART) đã làm giảm đáng kể tác động của bệnh HIV [2], ART không phải là không có các tác dụng phụ tiềm ẩn trong ngắn hạn và dài hạn [2-4].

Thuốc kháng vi-rút (ARV) hàng đầu phổ biếntenofovir disoproxil fumarate(TDF) gây độc cho thận có thể làm hỏng các ống gần và biểu hiện nhưchấn thương thận cấp tính(AKI) [5-9]. Sau này có liên quan đến việc tăng nguy cơ tử vong và bệnh tật [10-13], bao gồmbệnh thận mãn tính(CKD),bệnh thận giai đoạn cuốie(ESKD) và các biến chứng gián tiếp khác, bao gồm các bệnh tim mạch (CVD) [14-17].

Tỷ lệ mắc AKI (chấn thương thận cấp tính)ở HIV dao động từ 5 phần trăm đến 22 phần trăm, tùy thuộc vào địa điểm nghiên cứu và phương thức kết quả được chọn [18-20]. Mặc dù một số nghiên cứu khẳng định rằng AKI (chấn thương thận cấp tính)trong HIV có liên quan đến nhiều yếu tố [21-23], những yếu tố khác cho rằng TDF (tenofovir disoproxil fumarate)là thủ phạm chính [13,24, 25]. Chủ yếu là TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-độc tính thận liên quan xảy ra trong ba đến sáu tháng đầu tiên bắt đầu điều trị [26-28]. Thật không may, bệnh nhân ở Zambia được điều trị theo kinh nghiệm mà không ước tính nguy cơ đối với TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-độc tính thận liên quan bởi vì theo hiểu biết của chúng tôi, không có mô hình rủi ro được chấp nhận thống nhất có sẵn để dự đoán bệnh nhân nào có nguy cơ cao đối với tác dụng phụquả thậnkết quả trước khi bắt đầu ART. Do đó, những người lớn được điều trị ART trải qua TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-độc tính thận liên quan đến thận hoặc được chuyển sang chế độ dựa trên abacavir (ABC) hoặc được đặt ở liều thấp hơn của TDF (tenofovir disoproxil fumarate). Tuy nhiên, ngay cả sau những sửa đổi ARTregimen này, một số nghiên cứu cho rằng sau một tập của AKI (chấn thương thận cấp tính)bệnh nhân vẫn có nguy cơ cao về các biến chứng của nó [12,29]. Do đó, nghiên cứu này được thiết kế để lấy và xác nhận nội bộ một mô hình dự đoán cho TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-độc tính thận được liên kết trước khi bắt đầu điều trị để giúp bác sĩ phân biệt hiệu quả bệnh nhân để điều trị bằng TDF (tenofovir disoproxil fumarate)từ những người mà nó nên được tránh để ngăn ngừa độc tính thận.

Cách tenofovir disoproxil fumarateLiệu pháp dựa trên (TDF) ảnh hưởng đến chức năng thận

Phương pháp Thiết kế nghiên cứu

Đây là một nghiên cứu thuần tập quan sát tiền cứu gồm 205 người tham gia được lấy mẫu ngẫu nhiên một cách có hệ thống để bao gồm mọi người lớn chưa từng sử dụng ART mà bác sĩ lâm sàng đã khởi xướng trên TDF (tenofovir disoproxil fumarate)- dựa trên liệu pháp để tham gia vào nghiên cứu. Nghiên cứu được thực hiện trong giới hạn của thực hành lâm sàng tiêu chuẩn, nơi chỉ những ứng cử viên mà bác sĩ lâm sàng bắt đầu trên TDF (tenofovir disoproxil fumarate)liệu pháp dựa trên cơ sở đã được mời tham gia vào nghiên cứu. Các nhà điều tra không kiểm soát được đối tượng mà bác sĩ bắt đầu điều trị; họ đã khởi xướng những người tham gia dựa trên hướng dẫn điều trị ART quốc gia của Zambia [30] và quyết định lâm sàng của chuyên gia về nguy cơ gây độc thận do TDF.

Chúng tôi đã quan sát tiềm năng những người tham gia trong khoảng ba tháng để dự đoán rủi ro của TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-độc tính thận liên quan trong 3 tháng đầu điều trị [26-28].Chức năng thậnđược đánh giá theo hướng dẫn điều trị HIV quốc gia của Zambia [30] vào ngày bắt đầu TDF (tenofovir disoproxil fumarate)- dựa trên liệu pháp (cơ bản) và sau 3 tháng điều trị. Biến số kết cục chính là sự hiện diện của độc tính trên thận do TDF tại bất kỳ ngày thăm khám nào gần nhất với 3 tháng dùng TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-bắt đầu liệu pháp dựa trên cơ sở. Tuy nhiên, khoảng 15% người tham gia không báo cáo vềchức năng thậnđánh giá vào đúng ba tháng kể từ thời điểm ban đầu; chúng tôi, do đó, đã chấp nhậnchức năng thậnkết quả đánh giá thu được ± 1 tháng kể từ 3- tháng dẫn đến không thiếu dữ liệu về kết quả. Chúng tôi coi những người tham gia đã mất để theo dõi nếu chúng tôi không thể liên hệ với họ thông qua địa chỉ liên hệ mà họ cung cấp hoặc nếu không có tiếp theoquả thậnhàm sốkết quả cho cuộc thăm khám đầu ra có thể truy xuất được trong Hệ thống Thông tin Phòng thí nghiệm (LIS) ngoài thông tin chúng tôi thu thập vào ngày ghi danh.

Biến kết quả (TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-độc tính thận liên quan) được định nghĩa là sự hiện diện củabệnh thận cấp tính(AKD) [31] tại chuyến thăm 3- tháng; người tham gia có: 1) Một tập eGFR<60ml min/1.73m²within="" 3="" months,2）reduction="" in="" egfr="" by="" greater="" than="" 35%="" within="" 3="" months,="" or="" 3)="" increase="" in="" serum="" creatinine="" by="" more="" than="" 50%="" within="" 3="" months="">

Địa điểm nghiên cứu và các nguồn dữ liệu

Giấy phép thực hiện nghiên cứu đã được cấp bởi quản lý của Bệnh viện Giảng dạy Đại học, Lusaka. Bệnh viện là trung tâm điều trị và chuyển viện ART lớn nhất của Zambia. Dữ liệu được thu thập từ những người tham gia đã đến thăm Trung tâm Bệnh Truyền nhiễm Người lớn, trung tâm giới thiệu HIV quốc gia về chăm sóc và theo dõi HIV / AIDS nằm trong khuôn viên bệnh viện. Y tá nghiên cứu đã xác định những người tham gia mà bác sĩ lâm sàng đã khởi xướng trên TDF (tenofovir disoproxil fumarate)- dựa trên phác đồ và mời họ tham gia vào nghiên cứu. Những người tham gia đã được phát phiếu thông tin, bất kỳ câu hỏi nào liên quan đến nghiên cứu đều được giải đáp, và những người tự nguyện chấp nhận tham gia đã ký vào bản chấp thuận có đầy đủ thông tin. Y tá nghiên cứu đã phỏng vấn những người tham gia và thu thập thông tin nhân khẩu học và lịch sử sức khỏe bằng REDCap; hơn nữa, cô xác nhận và thu thập thêm thông tin (điều trị khác và các bệnh đi kèm) từ hồ sơ giấy của bệnh nhân và SmartCare, hệ thống hồ sơ sức khỏe điện tử (EHR) .martCare là hệ thống HIVEHR quốc gia do Bộ Y tế Zambia phối hợp với Mỹ triển khai Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh (CDC).

Tuyển dụng người tham gia và tính đủ điều kiện

Ủy ban Nghiên cứu Y sinh của Đại học Zambia (UNZABREC) đã chấp thuận về mặt đạo đức và Cơ quan Nghiên cứu Y tế Quốc gia (NHRA) đã cho phép nghiên cứu. Những người tham gia được tuyển chọn và theo dõi từ ngày 24 tháng 12 năm 2018 đến ngày 16 tháng 1 năm 2020. (tenofovir disoproxil fumarate)điều trị dựa trên cơ sở ở những bệnh nhân còn nguyên vẹn / được bảo quảnchức năng thận(tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) Lớn hơn hoặc bằng 60 mL / phút / 1,73m ~ ước tính bằng cách sử dụng CKD (bệnh thận mãn tính) Công thức -EPI và không có lịch sử được biết đến củabệnh thận). Theo đánh giá của họ cho một nguyên vẹn / được bảo tồnchức năng thậnvà rủi ro tối thiểu cho TDF (tenofovir disoproxil fumarate)- độc tính trên thận, một số bác sĩ đã kiểm tra tiền sử bệnh tim mạch (CVDs), nhưng đây không phải là thực hành tiêu chuẩn và không được thực hiện thường xuyên. CVDs được định nghĩa là bất kỳ bệnh nào về tim và mạch máu và bao gồm các bệnh tim bẩm sinh, bệnh thấp tim, bệnh tim mạch vành và bệnh mạch máu não. không sẵn sàng, và tù nhân.

Tổng số 452 ứng cử viên đủ điều kiện đã được xác định, nhưng khoảng một nửa không được chọn do lựa chọn ngẫu nhiên có hệ thống đối với ứng viên thứ hai; 18 ứng cử viên được chọn khác đã bị loại vì họ có tiền sử tham gia ART ở những nơi khác. Ba ứng cử viên đã bị loại vì họ là tù nhân, khiến tổng số 205 nam và nữ trưởng thành điều trị ngoại trú (Lớn hơn hoặc bằng 18 tuổi) để theo dõi (Hình S1). Trong số 205 người tham gia đã đăng ký, hai người tham gia đã bị loại khỏi theo dõi nhưng được đưa vào phân tích vì họ từ chối cung cấp mẫu máu và nước tiểu để phân tích trong phòng thí nghiệm ở các lần khám ban đầu và sau đó, nhưng đã cung cấp thông tin nhân khẩu học của họ. Do đó, 205 người tham gia đã được đưa vào phân tích vì chúng tôi cho rằngquả thậnkết quả cho cả hai.

Y tá nghiên cứu tiếp cận những người tham gia ngay sau khi được kê đơn TDF (tenofovir disoproxil fumarate)- dựa trên liệu pháp điều trị bởi bác sĩ lâm sàng và phỏng vấn họ để xác định tiền sử mắc bệnh đi kèm, chẳng hạn như đái tháo đường, tiêu chảy mãn tính, viêm gan B, viêm gan Cor lao, sử dụng đồng thời thuốc truyền thống, sử dụng thuốc tự viêm không steroid và các lựa chọn lối sống, chẳng hạn như hút thuốc và sử dụng rượu. Không ai trong số những người tham gia tự báo cáo hoặc có lịch sử ghi chép về các bệnh đi kèm ở trên.

Các biện pháp mẫu sinh học

Chúng tôi đã thu thập mẫu máu và nước tiểu vào ngày TDF (tenofovir disoproxil fumarate)bắt đầu trị liệu dựa trên cơ sở (ghi danh và cơ sở), và sau ba tháng TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-cơ sở trị liệu. Khoảng 4 mL mẫu máu được thu thập trong máy hút EDTA, kali oxalat, máy hút lithium heparine, và máy hút trơn. Chúng tôi đã đo lường các biến liên quan đếnchức năng thậntrong cả mẫu máu và nước tiểu được thu thập lúc ban đầu làm yếu tố dự đoán và đo lườngquả thậnkết quả từ các mẫu tháng 3-. Một số xét nghiệm trong phòng thí nghiệm được thực hiện liên quan đến nghiên cứu này bao gồm tải lượng vi rút, số lượng CD4 cộng, creatinin huyết thanh / nước tiểu, natri huyết thanh, kali huyết thanh, photphat huyết thanh / nước tiểu, cholesterol huyết thanh, huyết sắc tố, nitơ urê máu, đường huyết và protein nước tiểu . Ức chế vi-rút được định nghĩa là viralload<50copies l)="" and="" viremia="" was="" defined="" as="" viralload="">1000 bản sao / mL. Máy phân tích hóa học Bechman Coulter AU480 được sử dụng để phân tích tất cả các mẫu hóa học lâm sàng (Bechman Coulter, Midrand, Nam Phi). CD4 cộng với số lượng tế bào được đo bằng cách sử dụng Becton Dickinson (BD) FACS Calibur (BD Biosciences, Erembodegem, Bỉ) và tải lượng vi rút bằng COBASR Ampliprep / COBAS③ Taqman 48 HIV -1 Phiên bản 2 (Roche Diagnostics Corporation, Indiana, Hoa Kỳ) và Hologic Panther (Hologic, Massachusetts, Hoa Kỳ). Cuối cùng, hemoglobin được phân tích bằng máy phân tích huyết học Sysmex XT 4000i (Sysmex Corporation, Dubai, UAE).

Biện minh về kích thước mẫu

Cỡ mẫu được ước tính bằng cách sử dụng các hệ số thu được từ việc phân tích Hỗ trợ dinh dưỡng cho người trưởng thành Châu Phi khi bắt đầu điều trị bằng thuốc kháng vi rút (NUSTAR) [34]. Một mẫu thí điểm ngẫu nhiên gồm 50 nam và nữ trưởng thành được điều trị bằng TDF (tenofovir disoproxil fumarate)liệu pháp dựa trên cơ sở từ ban đầu đến 3- tháng đã được phân tích để ước tính tỷ lệ nguy cơ của TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-độc tính thận liên quan. Chúng tôi đã nghiên cứu 1 đối tượng nữ trên mỗi đối tượng nam được tích lũy trong 12 tháng và theo dõi thêm 3 tháng sau khi tích lũy. Thời gian sống sót trung bình của phụ nữ là 2,69 tháng. Nếu tỷ lệ nguy hiểm thực sự của nữ so với nam là 1,68, chúng ta cần nghiên cứu 75 nam và 75 nữ bắt đầu TDF (tenofovir disoproxil fumarate)liệu pháp dựa trên cơ sở để có thể bác bỏ giả thuyết vô hiệu rằng TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-đường cong sống sót với độc tính thận liên quan của nam và nữ bằng nhau với công suất 8 0 phần trăm và xác suất lỗi loại I là 0,05. Giả sử mức lỗ theo dõi là 10%, chúng tôi cần tuyển 185 người tham gia.

Quản lý và phân tích dữ liệu

Dữ liệu nghiên cứu được thu thập và quản lý bằng công cụ thu thập dữ liệu điện tử REDCap (https: projectredcap.org/) và xuất sang Stata 15 (StataCorp LCC., College Station, Texas, USA) để phân tích [34,35]. Các biến phân loại được tóm tắt bằng cách sử dụng tỷ lệ. Sự khác biệt về tỷ lệ của các biến nhị phân được tính toán bằng cách sử dụng phép thử chi bình phương của Pearson hoặc phép thử chính xác của Fischer. Tính bình thường của phân phối đã được kiểm tra bằng cách sử dụng thử nghiệm Shapiro-Wilk. Các phạm vi trung vị và liên phần đã tóm tắt các biến liên tục. Sự khác biệt giữa hai giá trị trung bình đã được kiểm tra bằng bài kiểm tra tổng xếp hạng Mann-Whitney của Wilcoxon và bài kiểm tra t của Student cho sự khác biệt trung bình thực tế. Các hiệp biến đường cơ sở được coi là các yếu tố dự báo quan trọng của AKD (bệnh thận cấp tính)bao gồm: tuổi bệnh nhân, giới tính, BMI, tỷ lệ albumin-creatinine trong nước tiểu, CD4 cộng thêm, áp lực động mạch trung bình (MAP), tải lượng virus, creatinine huyết thanh và eGFR. Việc giảm dữ liệu theo kiến ​​thức chủ đề từ tìm kiếm tài liệu và phân cụm biến phân cấp (Hình S2) để loại bỏ tính cộng đồng và các biến không nhất quán. Phân nhóm biến phân cấp đã loại bỏ eGFR theo thứ tự được phân loại (KDIGO); và protein niệu theo thứ tự; trong khi chỉ số Spearman (Hình S3) đã chọn tuổi, giới tính, BMI, eGFR ban đầu, creatinine huyết thanh ban đầu, áp lực động mạch trung bình, CD4 cộng thêm, tải lượng virus được biến đổi log và tỷ lệ albumin-creatinine trong nước tiểu được biến đổi log thành mô hình cuối cùng . Mô hình hồi quy Cox xác định mối liên hệ giữa các yếu tố dự đoán đường cơ sở và TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-độc tính thận liên quan đến 3- tháng. Giả định về mối nguy theo tỷ lệ đã được kiểm tra bằng cách sử dụng đồ thị Nhật ký và đồ thị Kaplan-Meier không hạn chế (Hình S4 và S5) và đa cộng tuyến được kiểm tra bằng cách sử dụng các công cụ ước lượng ma trận phương sai-hiệp phương sai (Bảng S1). Sự phù hợp của Harrell và sự phân biệt mô hình xác định của Somers'D. Chúng tôi đã sử dụng xác thực mô hình nội bộ bằng bootstrap của Efron và sửa sự phù hợp của Harrell và Somers'D cho lỗi hiệu chuẩn (công cụ ước tính lỗi co rút heuristic) [36,37]. Chúng tôi đã sử dụng mô hình nguy hiểm nhân hệ số thay đổi để xác định sự cố / khu vực động dưới đường cong (AUC) cho độ chính xác của (dự đoán tuyến tính) của điểm mô hình|38,39]. Chúng tôi đã kiểm tra các ngoại lệ bằng cách sử dụng thử nghiệm DFBETA (Hình S6) và vẽ các đồ thị hiệu ứng từng phần (Hình S 7- S9).

Chúng tôi đã chỉ định số nghiên cứu cho những người tham gia đã đăng ký. Chúng tôi cũng sử dụng số phòng thí nghiệm của những người tham gia để truy cập thông tin từ hệ thống thông tin phòng thí nghiệm (LIS) mô hình Build981 (Disa * Lab, Cape Town, Nam Phi). Quá trình này giảm dữ liệu bị thiếu xuống còn 7 phần trăm. Hơn nữa, chúng tôi đã căn chỉnh các ngày tiếp theo với ngày xem xét theo kế hoạch của họ để giảm bớt dữ liệu bị thiếu. Chúng tôi đã nhập các giá trị bị thiếu bằng cách sử dụng nhiều phép gán bằng Phương trình Chained Monte Carlo (MICE).

suy thận: tác dụng phụ của tenofovir disoproxil fumarateLiệu pháp dựa trên (TDF)

Kết quả

So sánh các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm ban đầu của những người tham gia có và không có độc tính trên thận sau 3 tháng dùng TDF (tenofovir disoproxil fumarate)liệu pháp dựa trên cơ sở

Trong tổng số 550 người tham gia, 45 (22%, 95% khoảng tin cậy CI 17,28%) đã phát triển TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-độc tính thận liên quan đến 838 người-tháng, tương đương với TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-Tỷ lệ nhiễm độc thận liên quan 263 ca trên 1000 người-tháng. Trường hợp đầu tiên của TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-độc tính thận liên quan được quan sát thấy 16 ngày sau khi TDF (tenofovir disoproxil fumarate)bắt đầu. Không có sự khác biệt về tỷ lệ theo giới tính, hút thuốc lá, sử dụng rượu, uống thảo mộc, ức chế vi rút, virut trong máu, eGFR ban đầu (eGFR ước tính<60 ml/min/1.73m="">), granulated eGFR>60 (Bảng S1), hoặc creatinin huyết thanh ban đầu Lớn hơn hoặc bằng 120 μmol / L giữa những người đã mắc và không phát triển nhiễm độc thận "Bảng 1". Ngoài ra, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về giá trị trung bình trong phòng thí nghiệm theo tuổi, BMI phân tầng giới tính, huyết áp động mạch trung bình (MAP), thời gian theo dõi, tải lượng vi rút, CD4 cộng thêm, creatinin huyết thanh, đường huyết lúc đói (FBG), eGFR, cholesterol huyết thanh, creatinin nước tiểu, tỷ lệ albumin-creatinin nước tiểu, và tỷ lệ phosphate-trên-creatinine nước tiểu giữa những người tham gia có và không phát triển độc tính trên thận "Bảng 1".

Bảng 1. So sánh các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm ban đầu được phân tầng theo độc tính trên thận do TDF.

Thay đổi các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm sau ba tháng dùng TDF (tenofovir disoproxil fumarate)liệu pháp dựa trên cơ sở

Sau 3 tháng TDF (tenofovir disoproxil fumarate)liệu pháp dựa trên cơ sở, đã giảm đáng kể về mặt thống kêquả thậnhàm sốcompared to baseline evidenced by an increase in serum creatinine by a mean of 29 μmol/L（95%CI 11,47), and a mean reduction in eGFR of 15 mL/min/1.73m² (95%CI 9,20). There was an increase in the proportion of participants with serum creatinine>120 μmol / L từ 8 （4 phần trăm） đến 16 （8 phần trăm） ở mức cơ bản và 3- tháng, tương ứng. Đã tăng số lượng CD4 cộng thêm 86 ô / mm² （95 phần trăm CI 40,132）. Tuy nhiên, không có sự thay đổi đáng kể về chất điện giải, cholesterol, nitơ urê máu (BUN), FBG, hoặc các biện pháp tiết niệu (creatinine, phosphate và tỷ lệ albumin trên creatinine). Thông tin về sự thay đổi tải lượng vi rút tại 3- tháng không có sẵn vì thông lệ tiêu chuẩn khuyến nghị đánh giá tải lượng vi rút sau mỗi sáu tháng điều trị "Bảng 2".

Cứ chênh lệch 10 μmol / L trong creatinine huyết thanh ban đầu dẫn đến tăng 7% （95% CI 3,12%） trong nguy cơ tương đối của TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-độc tính thận liên quan. Cứ mỗi 10 mL / phút / 1,73 triệu 'sự khác biệt trong eGFR ban đầu có liên quan đến sự gia tăng 11 phần trăm (95 phần trăm CI 4,20 phần trăm) trong nguy cơ tương đối của TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-độc tính thận liên quan. Là nữ có liên quan đến 2,61 (95% CI 1,30,5,24) - tăng gấp đôi nguy cơ phát triển TDF tương đối (tenofovir disoproxil fumarate)-có liên kết so với là nam "Bảng 3".

Bảng 2: Mô hình hồi quy Cox để dự đoán độc tính trên thận sau 3 tháng dùng TDF (tenofovir disoproxil fumarate)liệu pháp dựa trên cơ sở

Chẩn đoán mô hình và hiệu suất

Biểu đồ log-log cho thấy không vi phạm giả định về nguy cơ theo tỷ lệ (Hình S3 và S4). Các phần còn lại của Schoenfeld không cho thấy bằng chứng nào về sự sai lệch so với giả định về các mối nguy tương ứng p =0. 43. Sự phù hợp và phân biệt mô hình của Harrells Concordance là 0. 67, với Somers'D là 0. 34; công cụ ước tính co ngót heuristic của mô hình đã đưa ra mức tối ưu là -0. 04 sau 400 lần xác thực nội bộ bootstrap. Diện tích dưới đường cong toán tử máy thu phụ thuộc thời gian (ROC) cho dự đoán tuyến tính của mô hình tại ba tháng TDF (tenofovir disoproxil fumarate)dựa trên liệu pháp là 0. 65 (95 phần trăm CI 0. 58, 0. 68), với độ nhạy trung bình là 0. 69 (IQR {{1 {{ 12}}}}. 43, 0. 9 0), tính cụ thể của 0. 52 (IQR {{2 0}}. 27, {{24} } .77), giá trị dự đoán dương trung bình (PPV) là 0. 59 (IQR 0. 55,0,62) và giá trị dự đoán âm trung bình (NPV) là 0,60 (IQR 0. {29} } .69).

Bảng 3: Mô hình hồi quy Cox cho tỷ lệ nguy hiểm của TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-độc tính thận liên quan.

Thảo luận

Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã đưa ra một mô hình tiên lượng cho TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-độc tính thận liên quan được xác định bởiBệnh thận cấp tínhvà tiêu chí Rối loạn [33,34] ở 3- tháng TDF (tenofovir disoproxil fumarate)liệu pháp dựa trên điều trị ARV dành cho những người trưởng thành nhiễm HIV chưa sử dụng ART và đang theo học tại bệnh viện chuyển tuyến HIV lớn nhất ở Zambia. Hiện tại, các bác sĩ lâm sàng được khuyến nghị chuyển từ TDF (tenofovir disoproxil fumarate)- dựa trên phác đồ ART dựa trên abacavir ở những bệnh nhân phát triển độc tính trên thận 40]. Tuy nhiên, chúng tôi đã chứng minh rằng dự đoán TDF (tenofovir disoproxil fumarate)- Độc tính trên thận thông qua một mô hình tiên lượng có nguồn gốc tốt và đã được xác thực có thể giúp bác sĩ lâm sàng ước tính và phân biệt những bệnh nhân có nguy cơ phát triển biến chứng trước khi bắt đầu điều trị.

Các hướng dẫn lâm sàng ở Zambia khuyến nghị lựa chọn bệnh nhân có eGFR lớn hơn 60 mL / phút / 1,73m'và creatinine huyết thanh<120 umol/l="" to="" initiate=""> (tenofovir disoproxil fumarate)-dựa liệu pháp [30]. Tuy nhiên, nghiên cứu này cho thấy rằng mặc dù bệnh nhân bắt đầu điều trị theo khuyến nghị này, khoảng 22% trong số họ kết thúc vớibệnh thận cấp tính in the first three months. A comparison of baseline clinical and laboratory characteristics of the patients that suffered nephrotoxicity and those that showed no statistically significant difference suggests that these patients are indistinguishable at baseline when routine clinical and laboratory assessments are used. For instance, using the recommended（eGFR>60 mL / phút / 1,73m² và creatinine huyết thanh<120 μmol/l）,="" only="" six="" participants="" （3%）could="" be="" considered="" to="" have="" started=""> (tenofovir disoproxil fumarate) therapy with high risk for TDF-associated nephrotoxicity. Even limiting to those with baseline eGFR>60, vẫn có một con số đáng kể phát triển bằng chứng vềquả thậnrối loạn chức năngsau khi bắt đầu trị liệu. Hơn nữa, trong số sáu người tham gia đã khởi xướng TDF (tenofovir disoproxil fumarate)với nguy cơ cao theo các hướng dẫn lâm sàng, chỉ có hai phát triển độc tính trên thận sau 3 tháng, có nghĩa là chỉ có 33% độ nhạy cảm với độc tính trên thận. Những phát hiện này cho thấy khuyến nghị là một công cụ cùn cần được cải tiến để phân biệt hiệu quả những bệnh nhân có nguy cơ mắc TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-độc tính thận liên quan trước khi bắt đầu điều trị; tuy nhiên, một nghiên cứu chính thức được cung cấp đầy đủ để so sánh khuyến nghị hiện tại với mô hình dự đoán của chúng tôi là cần thiết để chứng minh giả thuyết này.

Chúng tôi đã theo dõi các bệnh nhân vớichức năng thậnvà không có tiền sử bệnh tiểu đường hoặc các bệnh đi kèm cơ bản đã bắt đầu TDF (tenofovir disoproxil fumarate)dựa trên ART từ tháng 12 năm 2018 đến tháng 11 năm 2019 trong khoảng ba tháng kể từ ngày họ bắt đầu điều trị. Phù hợp với các nghiên cứu khác [41,42], chúng tôi nhận thấy nữ giới có ưu thế hơn trong nghiên cứu của mình có lẽ vì nữ giới có xu hướng sẵn sàng tham gia vào các nghiên cứu hơn nam giới. So với ban đầu, nồng độ creatinin huyết thanh tăng 29 umol / L được quan sát thấy ở 3- tháng sau khi bắt đầu điều trị, phù hợp với những phát hiện mà TDF (tenofovir disoproxil fumarate)điều trị dẫn đến nhiễm độc thận và giảm chức năng thận trong ba đến sáu tháng đầu [27,43]. Ngoài ra, so với ban đầu, có mức giảm 15 mL / phút / 1,73 triệu eGFR được quan sát thấy sau 3- tháng điều trị, phù hợp với các phát hiện từ Nhật Bản cho thấy sự sụt giảm nhanh chóng eGFR với TDF (tenofovir disoproxil fumarate)tiếp xúc [26]. Cũng có sự gia tăng về số lượng CD4 cộng thêm 86 tế bào / L được quan sát thấy sau ba tháng sử dụng TDF (tenofovir disoproxil fumarate)liệu pháp, phù hợp với cải thiện tế bào miễn dịch cộng với CD4 thường thấy trong TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-dựa liệu pháp [44,45].

Cơ sở khoa học để xây dựng mô hình dự báo cho TDF (tenofovir disoproxil fumarate)- nhiễm độc thận liên quan đến thai kỳ mà dấu hiệu sinh học tiêu chuẩn hiện tại để phát hiện độc tính trên thận hoặc rối loạn thận (creatinin huyết thanh và eGFR) không đủ tốt vì chúng dường như đi chệch hướng muộn, thường sau khi tổn thương thận đã diễn ra; do đó, dự đoán TDF sắp xảy ra (tenofovir disoproxil fumarate)-độc tính thận liên quan và chấn thương có thể cung cấp một chiến lược phòng ngừa [28,30,46]. Với 22 phần trăm người tham gia phát triển TDF (tenofovir disoproxil fumarate)- độc tính trên thận, tỷ lệ mắc bệnh tương tự với nghiên cứu của Nhật Bản [26], nhưng cao hơn và không phù hợp với một số nghiên cứu ở Châu Phi [47-49], có thể là do các tiêu chí khác nhau được sử dụng để xác định độc tính với thận và thời gian kiểm duyệt khác nhau. Tỷ lệ mắc bệnh cao hơn trong nghiên cứu của chúng tôi cũng có thể là do chúng tôi đã kiểm duyệt kết quả sau khoảng ba tháng bắt đầu điều trị, khoảng thời gian được cho là hình ảnh thu nhỏ của TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-độc tính với thận [28,29]. Tuy nhiên, sự khác biệt về chủng tộc của các quần thể nghiên cứu với việc chúng tôi là người châu Phi hoàn toàn có thể có khuynh hướng di truyền với bệnh thận liên quan đến HIV (HIVAN) và các bệnh thận có thể giải thích thêm cho tỷ lệ mắc bệnh không nhất quán được báo cáo [20,23, 50-52] .

Các yếu tố làm tăng đáng kể nguy cơ phát triển TDF (tenofovir disoproxil fumarate)- Độc tính trên thận liên quan đến mô hình đầy đủ là sự gia tăng creatinin huyết thanh ban đầu; giảm eGFR cơ bản và giới tính nữ. Những phát hiện này cho thấy mối liên quan giữa các đặc điểm cơ bản và dấu ấn sinh học thận cơ bản của người tham gia và phát triển TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-độc tính thận liên quan sau ba tháng TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-cơ sở trị liệu. Tỷ lệ rủi ro (rủi ro tương đối) đối với TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-độc tính thận liên quan đến mỗi 10 umol / L chênh lệch creatinine huyết thanh ban đầu tăng 7 phần trăm; vì nguy cơ tương đối là xác suất của một biến cố xảy ra so với xác suất không xảy ra biến cố, xác suất gây độc cho thận cho mỗi 10 μmol / L chênh lệch creatinin huyết thanh ban đầu là 52% (95% CI 51,53%). Có thể lập luận rằng creatinine huyết thanh là một phần của bệnh thận mạn (bệnh thận mãn tínhTuy nhiên, công thức -EPI để tính ra eGFR và do đó liên quan đến chức năng thận, vì những người tham gia đã được điều trị bằng TDF (tenofovir disoproxil fumarate) trong ba tháng ảnh hưởng đến chức năng thận, phát hiện ra rằng sự thay đổi 7% nguy cơ TDF (tenofovir disoproxil fumarate) - Độc tính trên thận do creatinin dòng gốc là một phát hiện có liên quan [13,53]. Hơn nữa, cứ 10 mL / phút / 1,73 triệu 'sự khác biệt về eGFR ban đầu có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ tương đối của TDF (tenofovir disoproxil fumarate) -độc tính thận liên kết 11 phần trăm tương đương với xác suất nhiễm độc thận là 53 phần trăm (95 phần trăm CI 51,55 phần trăm). Thông thường, mối quan hệ tuyến tính sẽ tồn tại giữa hai quan sát được ghép nối, điều này có thể giải thích mối liên hệ giữa đường cơ sở và eGFR ba tháng [54,55]; tuy nhiên, những phát hiện tương tự đã được báo cáo trong các nghiên cứu khác [25,56,57]. Cuối cùng, phụ nữ có nguy cơ TDF tương đối cao hơn (tenofovir disoproxil fumarate) - độc tính trên thận liên quan đến nam giới (HR 2,61), tương đương với xác suất nhiễm độc thận liên quan đến TDF là 72 phần trăm (95 phần trăm CI 57 phần trăm, 84 phần trăm) cho thấy rằng giới tính nữ làm tăng cơ hội nhiễm độc thận liên quan đến TDF, phù hợp với những phát hiện từ Nam Phi và Hoa Kỳ [51,58]. Tuy nhiên, theo dõi chặt chẽ bệnh nhân thuộc cả hai giới tính là điều cốt yếu để giảm thiểu nguy cơquả thậncác biến chứng ở bệnh nhân bắt đầu TDF (tenofovir disoproxil fumarate) dựa trên liệu pháp. Chúng tôi khuyên bạn nên nghiên cứu thêm để điều tra sự chênh lệch quan sát được.

Chúng tôi thu được một mô hình tiên lượng tại phòng khám chuyển tuyến HIV lớn nhất ở Zambia và sử dụng xác nhận nội bộ mạnh mẽ với 400 bộ dữ liệu ngẫu nhiên bằng kỹ thuật bootstrap của Efron, như được khuyến nghị trong các chiến lược mô hình hồi quy [54,55]. Mô hình này cung cấp các phương pháp hiệu quả, đáng tin cậy và rẻ tiền hơn để dự đoán tổn thương thận trước khi bắt đầu TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-dựa trên NGHỆ THUẬT. Tuy nhiên, cần có những nghiên cứu sâu hơn để xác nhận bên ngoài mô hình này. Mô hình này cũng được bắt nguồn từ các xét nghiệm lâm sàng và phòng thí nghiệm được thực hiện thường xuyên, và mặc dù hiệu suất khiêm tốn, nó có thể được sử dụng trong bất kỳ loại cài đặt nào cũng như dễ dàng tích hợp vào hồ sơ sức khỏe điện tử để các bác sĩ sử dụng trước khi bắt đầu điều trị mà không cần bổ sung về chi phí hoặc độ phức tạp của điều trị.

Các hạn chế trong nghiên cứu của chúng tôi bao gồm việc thiếu một nhóm thuần tập để xác nhận bên ngoài của mô hình để kiểm tra hiệu suất và tiện ích của mô hình tiên lượng đã phát triển trong thế giới thực và thiếu các nghiên cứu dựa trên khoa học triển khai thực hiện mô hình vào thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, một nghiên cứu để xác nhận bên ngoài mô hình và triển khai nó vào thực tế lâm sàng vẫn chưa bắt đầu. Tuy nhiên, vì mô hình đã được xác nhận nội bộ bằng cách sử dụng xác nhận bootstrap, nên nó sẽ được cung cấp trực tuyến cho các bác sĩ lâm sàng. Hơn nữa, mô hình hồi quy Cox chỉ có thể dự đoán độc tính trên thận nếu TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-độc tính thận liên quan được xác định theo AKD (bệnh thận cấp tính)như chúng tôi đã làm. Do đó, một nghiên cứu ước tính xu hướng thực tế của eGFR 3- tháng có thể bổ sung những yếu tố quyết định không sử dụng AKD (bệnh thận cấp tính)tiêu chuẩn. Hơn nữa, mô hình dự đoán độc tính trên thận chỉ cho đến ba tháng đầu tiên của TDF (tenofovir disoproxil fumarate)sử dụng và không thông báo liệu độc tính trên thận có tiến triển đếnbệnh thận mãn tínhhạ lưu hay không. Đây là một lĩnh vực để nghiên cứu trong tương lai; tuy nhiên, việc tìm kiếm TDF (tenofovir disoproxil fumarate)Bản thân độc tính trên thận do liên quan đến thận là quan trọng vì nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng độc tính trên thận có thể dẫn đến sự phù hợp với thận và ngoài thận [29,59,60]. Cuối cùng, mô hình này không được xác nhận để sử dụng cho trẻ em và cần được xác nhận cho dân số đó.

Phát hiện của chúng tôi đã giới thiệu một mô hình tiên lượng để ước tính rủi ro đối với TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-độc tính thận liên kết ở Zambia và nếu được bên ngoài xác nhận và kiểm tra hiệu suất, họ có thể thông báo chính sách để cá nhân hóa việc điều trị. Hơn nữa, kể từ khi TDF (tenofovir disoproxil fumarate)là trụ cột của phác đồ điều trị ARV hàng đầu ở Zambia và các quốc gia châu Phi khác, chúng tôi đề xuất các nghiên cứu thuần tập để xác nhận bên ngoài mô hình tiên lượng và kiểm tra hiệu suất dựa trên các thuật toán phổ biến trong thực hành lâm sàng thế giới thực trước khi áp dụng rộng rãi.

Kết luận, chúng tôi nhận thấy rằng nhân khẩu học lâm sàng cơ bản vàquả thậndấu ấn sinh học của những người tại thời điểm bắt đầu điều trị có thể dự đoán nguy cơ TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-độc tính thận liên quan sau ba tháng TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-cơ sở trị liệu. Creatinine huyết thanh ban đầu, eGFR ban đầu và giới tính nữ dự đoán nguy cơ TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-độc tính thận liên quan sau ba tháng điều trị. Nghiên cứu này cung cấp một mô hình dự đoán chuẩn và một khi được xác nhận bên ngoài và được thực hiện bằng các phương pháp khoa học thực hiện sẽ giúp các bác sĩ ước tính rủi ro của TDF (tenofovir disoproxil fumarate)-độc tính thận liên quan trước khi bắt đầu cho bệnh nhân điều trị ở Zambia và các cơ sở tương tự của Châu Phi.

tenofovir disoproxil fumarateliệu pháp dựa trên ảnh hưởng đến chức năng thận

Người giới thiệu

1. UNAIDS. Bảng thông tin thống kê về Hiv & Aids toàn cầu năm 2020. Geneva, Thụy Sĩ, năm 2020. Truy cập vào 07.20.2020.

2. Hawkins T.Hiểu và Quản lý các Tác dụng Có hại của Liệu pháp Kháng virus. Kháng virus Res. Năm 2010; 85 (1): 201-9 .https: //doi.org/10.1016/j.antiviral.2009.10.016 PMID: 19857521

3. Subbaraman R, Chaguturu SK, Mayer KH, Flanigan TP, Kumarasamy N. Tác dụng ngoại ý của Liệu pháp kháng virus có hoạt tính cao ở các nước đang phát triển. Bệnh truyền nhiễm lâm sàng, 2007; 45 (8): 1093-101 .https: //oi.org/10.1086/521150 PMID: 17879931

4. Silva BF, Peixoto G, da Luz SR, de Moraes S, Peres SB. Tác dụng phụ của điều trị mãn tính với các phân nhóm chính của liệu pháp kháng retrovirus hoạt động mạnh: Đánh giá hệ thống. Y học năm 2009; 20 (7): {{ 4}}. https://doi.org/10.1111/hiv.12733 PMID: 31006976

5. Ng HH, StockH, Rausch L, Bunin D, Wang A, Brill S, và cộng sự. Tạp chí quốc tế về chất độc học.2015; 34 (1): 4 10 .https: //doi.org/10.1177/1091581814565669 PMID: 25568137

6. Bax SM, Scherzer R, Greenblatt RM, Minkoff H, Sharma A, Cohen M, et al. Tiếp xúc với Tenofovir cao hơn có liên quan đến sự suy giảm theo chiều dọc trongChức năng thậntrong Phụ nữ sống chung với Hiv.AIDS.2016; 30 (4): 609-18 .https: //doi.org/10.1097/QAD.0000000000000958 PMID: 26558723

7. Casado JL, Banon S, SantiusteC, Serna J, Guzman P, Tenorio M, et al. Tỷ lệ và ý nghĩa của các bất thường ống thận gần ở bệnh nhân nhiễm virus Hiv đang điều trị bằng Tenofovir.AIDS.2016; 30 (2): 231-9. Https: /doi.org/10.1097/ PMID: 26684820

8. Ramamoorthy H, Abraham P, Isaac B. Rối loạn chức năng ty thể và Phức hợp chuỗi vận chuyển điện tử Khiếm khuyết ở mô hình chuột của Tenofovir Disoproxil Fumarate Độc tính trên thận. Bộ Tư về Độc tính Sinh hóa và Phân tử.2014; 28 (6): 246-55.

9. Hallam. Cập nhật về Độc tính của Tenofovir trongQuả thận. Khoa thận nhi (Berlin, Đức) .2013; 28 (7): 1011-23 .https: //doi.org/10.1007/s 00467-012-2269-7 PMID: 22878694

10. Waheed S, Attia D, Estrella MM, Zafar Y, Atta MG, Lucas GM, et al. Rối loạn chức năng ống gần vàTổn thương thậnLiên quan đến Tenofovirin Bệnh nhân Hiv: Một loạt trường hợp.Quả thậnTạp chí.2015; 8 (4): 420-5. https: /doi.org/10.1093/cki/sfv041 PMID: 26251709

11. Doyle JF, Fomi LG.Tổn thương thận cấp tính: Tác động ngắn hạn và dài hạn. Chăm sóc theo dõi.2016; 20 (1): 188.https: //doi.orq/10.1186/s 13054-016-1353- y PMID: 27373891

12. Parr SK, Siew ED.Tổn thương thận cấp tính.Tiến bộ trongBệnh thận mãn tính.2016; 23 (3): 186-94 .https: //doi.org/10.1053/.ckd (bệnh thận mãn tính).2016.01.014 PMID: 27113695

13. Seedat F, Martinson N, Motlhaoleng K, Abraham P, Manama D, Naicker S, et al.Tổn thương thận cấp tính,Các yếu tố nguy cơ và tiên lượng ở người lớn bị nhiễm vi rút Hiv nhập viện ở Nam Phi, được so sánh bởi tiếp xúc với Tenofovir. AIDS Res Hum Retroviruses.2017; 33 (1): 33-40.

14. Fernandez-FermandezB, Montoya-Ferrer A, Sanz AB, Sanchez-Nino MD, lzquierdo MC, PovedaJ, et al, TenofovirNephrotoxicity: 2011 Update.AIDS nghiên cứu và điều trị.2011: 2011: 354908. https://doi.org/10.1155/2011/354908 PMID: 21716719

15. Del Palacio M, Romero S, Casado JL.Proximal Suy thận hoặc Thiệt hại ở Bệnh nhân Nhiễm Hiv. AIDS Rev.2012; 14 (3): 179-87. PMID: 22833061

16.ChawlaLS. Amdur RL.Shaw AD. Faselis C. Palant CE.Kimmel PL. Sự kết hợp giữa Aki (chấn thương thận cấp tính) và Kết quả Tim mạch và Thận dài hạn ở Cựu chiến binh Hoa Kỳ. Tạp chí lâm sàng của Hiệp hội Thận học Hoa Kỳ: CJASN.2014; 9 (3): 448 56.

17. Tsagalis G, Akrivos T, Alevizaki M, Manios E, Stamatellopoulos K, Laggouranis A.et al. Rối loạn chức năng hậu quả trong đột quỵ cấp: Một dự báo độc lập về dài hạn tất cả các sự kiện mạch máu kết hợp và tổng thể