Tổng Glycoside của Cistanche Deserticola thúc đẩy phục hồi chức năng thần kinh bằng cách kích thích tái tạo mạch máu thần kinh thông qua con đường Nrf- 2/Keap-1 ở chuột MCAO/R
Feb 27, 2023
Lý lịch:
Y học cổ truyền Trung Quốc Cistanche Deserticola đã được báo cáo là có giá trị đối với các bệnh tim mạch và mạch máu não. Tuy nhiên, các thành phần tích cực của nó để bảo vệ đột quỵ thiếu máu cục bộ là không rõ ràng. Chúng tôi nhằm mục đích khám phá các thành phần tích cực của C. Deserticola chống đột quỵ do thiếu máu cục bộ cũng như các cơ chế tiềm năng của nó.
phương pháp:
Chúng tôi đã nghiên cứu tác dụng bảo vệ não của các chất chiết xuất từ C. Deserticola, glycoside tổng số (TGs), polysacarit (PS) và oligosacarit (OS) trong mô hình chuột tái tưới máu do tắc động mạch não giữa (MCAO/R). 2, 3, 5-nhuộm Triphenyltetrazolium chloride (TTC) được sử dụng để đánh giá thể tích vùng nhồi máu não và xét nghiệm xanh Evans được sử dụng để đánh giá tính thấm của hàng rào máu não (BBB). Sau đó, các biểu thức CD31, a-SMA, PDGFRb, SYN, PSD95, MAP-2, ZO-1, claudin-5, occludin, Keap-1 và Nrf{{ 13}} đã được phân tích bằng phương pháp làm mờ phương Tây hoặc miễn dịch huỳnh quang, và các hoạt động MDA, SOD, CAT và GSH-Px được phân tích bằng bộ dụng cụ.
Kết quả:
Điều trị TGs làm giảm đáng kể điểm thiếu hụt thần kinh và khối lượng nhồi máu, thúc đẩy sự hình thành mạch và tái tạo dây thần kinh, đồng thời duy trì hiệu quả tính toàn vẹn của hàng rào máu não so với nhóm người mẫu. Hơn nữa, TG làm giảm đáng kể mức MDA và tăng hoạt động chống oxy hóa (SOD, CAT và GSH-Px) trong não. Trong khi đó, các TG đã điều chỉnh giảm đáng kể biểu thức Keap-1 và tạo điều kiện chuyển vị hạt nhân Nrf-2. Ngược lại, không có tác dụng bảo vệ nào được quan sát thấy đối với các nhóm PS và OS.
Phần kết luận:
TG là thành phần hoạt động chính của C. Deserticola chống lại chấn thương não do MCAO/Rused và sự bảo vệ chủ yếu thông qua con đường Nrf-2/Keap-1.
Nhấp chuộtSản phẩm chiết xuất Cistanche Deserticola tự nhiên
GIỚI THIỆU
Đột quỵ được coi là nguyên nhân chính gây tử vong và tàn tật trên thế giới (Donnan et al., 2008). Gần 87 phần trăm của tất cả các trường hợp đột quỵ được kích hoạt bởi đột quỵ thiếu máu cục bộ (Ovbiagele và Nguyen-Huỳnh, 2011). Hiện tại, tác nhân hiệu quả nhất và là loại thuốc duy nhất được FDA chấp thuận sử dụng để điều trị đột quỵ do thiếu máu cục bộ là chất kích hoạt plasminogen mô tái tổ hợp. Tuy nhiên, một lượng lớn bệnh nhân đột quỵ không đáp ứng với loại thuốc này do thời gian điều trị hẹp và nguy cơ biến chứng xuất huyết nghiêm trọng (Lee và cộng sự, 2012; Schellinger và Kohrmann, 2014). Một thách thức lớn của điều trị tiêu sợi huyết là tổn thương do thiếu máu cục bộ/tái tưới máu (I/R), đây được coi là nguyên nhân chính gây tổn thương não và hủy hoại chức năng. Tái tưới máu sau thiếu máu não làm tăng nguy cơ xuất huyết não đồng thời dẫn đến tổn thương mạch máu thần kinh và tạo ra quá nhiều loại oxy phản ứng (ROS) làm tổn thương hàng rào máu não (Alluri et al., 2015). Một số nghiên cứu đã xác nhận rằng sự gián đoạn của BBB là nguyên nhân chính gây bệnh đột quỵ do thiếu máu cục bộ (Cao et al., 2016b).
BBB bao gồm chủ yếu là các tế bào nội mô, pericyte, tế bào hình sao, tế bào thần kinh và màng đáy. Các thành phần cốt lõi của BBB là các tế bào nội mô mạch máu não được nối với nhau bằng các mối nối chặt chẽ, do đó hạn chế các phân tử ngoại sinh xâm nhập vào não. Sự thay đổi bệnh lý của các mối nối chặt—đặc biệt là tắc, claudin-5, và tắc zonula-1 (ZO-1)—ảnh hưởng đáng kể đến chức năng BBB trong đột quỵ thiếu máu cục bộ, đặc biệt là tính thấm của hàng rào (Liu et cộng sự, 2014; Hu và cộng sự, 2018; Liu và cộng sự, 2019). Trong giai đoạn I/R, ROS quá mức là một trong những yếu tố chính dẫn đến tổn thương trực tiếp các tế bào thần kinh não (Ding et al., 2014). Việc sản xuất quá mức ROS dẫn đến sự xuống cấp của một số điểm nối nhất định và sự gián đoạn BBB, dẫn đến việc các phân tử ngoại sinh xâm nhập vào não thông qua BBB, dẫn đến tình trạng tổn thương não trầm trọng hơn (Cheon và cộng sự, 2016; Zhang QY và cộng sự, 2017). Do đó, việc bảo vệ BBB bằng chất chống oxy hóa đã được coi là một cách tiềm năng để ngăn ngừa tổn thương do tái tưới máu.
Bên cạnh sự cố của BBB, I/R có thể dẫn đến tổn thương mạch máu thần kinh và chết tế bào thần kinh (Jung et al., 2010). Trong một cơn đột quỵ, sự chết tế bào thần kinh gia tăng có thể là do mất cân bằng oxy hóa (Chi và cộng sự, 2018), và nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng ROS làm trầm trọng thêm mức độ nghiêm trọng của đột quỵ và tổn thương thần kinh (Kondo và cộng sự, 1997; Crack và cộng sự, 2001; Crack và cộng sự, 2006). Mặc dù các thử nghiệm lâm sàng chưa có kết quả khả quan, bảo vệ thần kinh vẫn là một chiến lược đầy hứa hẹn trong điều trị đột quỵ thiếu máu não cấp (Moretti và cộng sự, 2015). Vì vậy, việc tìm ra các loại thuốc bảo vệ thần kinh hiệu quả để điều trị đột quỵ là một lợi ích cho bệnh nhân đột quỵ.
Y học cổ truyền Trung Quốc (TCM) thực hiện các biện pháp can thiệp chống lại sự mất cân bằng bên trong cơ thể (Gaire, 2018). Do cơ chế bệnh sinh phức tạp của đột quỵ do thiếu máu cục bộ, tác dụng đa yếu tố của TCM và các thành phần tích cực của nó đóng một vai trò quan trọng trong điều trị đột quỵ. Cistanche Deserticola YC Ma, phổ biến ở các khu vực khô hạn hoặc bán khô hạn trên khắp Mông Cổ và Tây Bắc Trung Quốc, là một loại thảo mộc Đông y được sử dụng rộng rãi để điều trị các bệnh khác nhau như chứng hay quên và trầm cảm trong hơn 1,000 năm ở Trung Quốc . Các nghiên cứu dược lý hiện đại chỉ ra rằng chiết xuất thô từ C. Deserticola cho thấy nhiều hoạt động dược lý, chẳng hạn như tăng cường chức năng học tập và trí nhớ, bảo vệ thần kinh, tăng cường khả năng miễn dịch, chống oxy hóa, chống lão hóa và chống mệt mỏi (Ko và Leung, 2007; Wang et al. , 2012; Li và cộng sự, 2015). Phân tích hóa học của C. Deserticola cho thấy các thành phần chính của nó bao gồm phenylethanoid glycoside, iridoid glycoside, polysacarit và oligosacarit (Jiang và Tu, 2009). Tuy nhiên, các thành phần hoạt động của C. sa mạc để bảo vệ não không rõ ràng lắm.
Đặc tính bảo vệ thần kinh của C. sa mạc ngụ ý tiềm năng điều trị của nó đối với các bệnh liên quan đến nhận thức như đột quỵ và trầm cảm, cũng như bệnh Alzheimer (Wang và cộng sự, 2017). Tuy nhiên, nghiên cứu về tác động của C. Deserticola đối với đột quỵ, bao gồm các thành phần hoạt động và cơ chế hoạt động của nó, còn rất hạn chế.
Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi đã khám phá tác dụng bảo vệ của ba chất chiết xuất từ C. Deserticola, glycoside tổng số (TG, phenylethanoid glycoside và các glycoside khác), polysacarit (PS) và oligosacarit (OS) đối với chấn thương I/R não. Những phát hiện của chúng tôi có thể góp phần vào ứng dụng lâm sàng chính xác của C. sa mạc và cung cấp một tác nhân ứng cử viên cho liệu pháp điều trị đột quỵ do thiếu máu cục bộ.
NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP
Hóa chất và thuốc thử
Thân cây Cistanche Deserticola được mua từ Alashan, Nội Mông, và được xác định bởi một trong các tác giả (P.-F. Tu). TG, PS và HĐH đã được chuẩn bị theo phương pháp được báo cáo trước đây của chúng tôi (Gao et al., 2015). Phân tích định lượng TG được thực hiện bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) như đã mô tả trước đây (Li et al, 2019) và sắc ký đồ của nó được thể hiện trong Hình 1. Các thành phần chính của TG là echinacoside, tubuloside A, acteoside, isoacteoside, và 2'-acetylacteoside; hàm lượng của chúng lần lượt là 163,05 mg/g, 4,125 mg/g, 41,66 mg/g, 22,655 mg/g và 12,045 mg/g. Hàm lượng của PS và OS lần lượt là 69,42% và 65,24% , được xác định bằng HPLC và phân tích axit sunfuric phenol, tương ứng (Zhang A. và cộng sự, 2018; Shi và cộng sự, 2019).
Các tài liệu tham khảo tiêu chuẩn của echinacoside (A0282), tubuloside A (A0942), acteoside (A0280), isoacteoside (A0281) và 2'- acetylacteoside (A0943) được mua từ Công nghệ sinh học Thành Đô (Tứ Xuyên, Trung Quốc). Độ tinh khiết của tất cả các tiêu chuẩn là hơn 98 phần trăm. Bộ dụng cụ Nissl vết H&E được mua từ Boster (Vũ Hán, Trung Quốc). Edaravone (T0407-1) được mua từ Target Mol (Thượng Hải, Trung Quốc). Đã mua MAP chống chuột của thỏ-2 (ab32454), Nrf-2 (ab31163), PDGFRb (ab32570), Keap-1 (ab66620) và CD31 chống chuột (ab24590) từ Abcam Inc (Cambridge, MA, Hoa Kỳ). Thuốc diệt chuột Claudin5 (BS1069), ZO-1 (BS9802M) và Occludin (BS72035) được mua từ Bioworld Technology (Nam Kinh, Trung Quốc). Cell Signaling Technology Inc. (Boston, MA, USA) là nguồn cung cấp Synapsin kháng chuột-1 (SYN,5297T), PSD95 (3450T), a-Smooth Muscle Actin (a-SMA,19245T). GAPDH (HRP-60004) đã được mua từ Proteintech Group, Inc. (Chicago, Hoa Kỳ).
Các kháng thể thứ cấp được cung cấp bởi Công nghệ sinh học Cầu Vàng Trung Sơn (Bắc Kinh, Trung Quốc). Hoechst 33258 được lấy từ Beyotime (Giang Tô, Trung Quốc).
Động vật
Chuột Sprague-Dawley (con đực, nặng 250–300 g) được lấy từ Phòng thí nghiệm Công nghệ Động vật của Phòng thí nghiệm Vital River (Bắc Kinh, Trung Quốc) và được nhốt trong phòng máy lạnh với chu kỳ sáng / tối 12 giờ. Tất cả các thí nghiệm trên động vật được thực hiện theo hướng dẫn ARRIVE nghiên cứu động vật (Kilkenny et al., 2010; McGrath et al., 2010) và được phê duyệt bởi Ủy ban Chăm sóc và Sử dụng Động vật Thể chế của Trung tâm Khoa học Y tế Đại học Bắc Kinh (LA2019123).
Giao thức thí nghiệm động vật
Những con chuột đã được sử dụng MCAO/R, như đã mô tả trước đây (Wang và cộng sự, 2018). Tóm lại, động mạch cảnh chung bên trái (CCA), động mạch cảnh ngoài (ECA) và động mạch cảnh trong (ICA) đã được bộc lộ và một chỉ khâu bằng sợi nylon 3-0 được luồn từ ECA vào ICA cho đến khi chạm đến giữa động mạch não (MCA). Sau 1,5 giờ tắc MCA, quá trình tái tưới máu được mô phỏng bằng cách loại bỏ dây tóc. Trong quá trình phẫu thuật, nhiệt độ cơ thể của tất cả chuột được duy trì ở mức 37,0 độ.
Cục quản lý dược
Chuột được chia ngẫu nhiên thành sáu nhóm bằng phần mềm SPSS phiên bản 22.0 như mô tả (Jiang et al., 2014): nhóm bình thường (NOR); nhóm người mẫu (MOD); nhóm edaravone (thuốc dương tính, 6 mL/kg, EDI); nhóm TGs (280 mg/kg, TGs); Nhóm PSs (280 mg/kg, PSs) và nhóm OSs (280 mg/kg, OSs). TG, PS và HĐH được quản lý mỗi ngày một lần sau MCAO/R trong 14 ngày. Các nhóm NOR và MOD được xử lý bằng nước muối sinh lý. Các số lượng động vật được thể hiện trong Bảng 1.
Đo lường Cân nặng và Điểm Thiếu hụt Thần kinh Điều chỉnh (NSS)
Trọng lượng cơ thể được theo dõi vào ngày thứ 14 bằng Cân kỹ thuật số ADVENTURE™ (OHAUS, New Jersey, USA). Khối lượng được đánh giá theo phương pháp được mô tả bởi FJ Wang (Wang và cộng sự, 2018), với những sửa đổi nhỏ.
Nhuộm 2, 3, 5-Triphenyltetrazolium Chloride (TTC)
Thể tích vùng nhồi máu được đo như mô tả trước đây (Wang và cộng sự, 2015). Tóm lại, bộ não được chia thành bảy khối coronal cách đều nhau (2 mm). Các phần này được nhuộm với 2% TTC (Coolaber, Bắc Kinh, Trung Quốc) ở 37 độ trong 15 phút. Thể tích vùng nhồi máu ( phần trăm )=(thể tích bán cầu thiếu máu cục bộ cùng bên −thể tích bán cầu thiếu máu cục bộ đối bên)/thể tích bán cầu thiếu máu cục bộ đối bên × 100.
Nhuộm Nissl và H&E
Những con chuột được gây mê sâu, và toàn bộ não sau đó nhanh chóng được lấy ra khỏi hộp sọ và cố định bằng cách sử dụng 4% paraformaldehyde và nhúng trong sáp parafin, và cắt thành các lát dày 7 µm. Các phần được nhuộm bằng Nissl và H&E. Trong nghiên cứu này, sáu trường 200 × 200 µm ngẫu nhiên được chụp trong mỗi mẫu mô bằng kính hiển vi ánh sáng. Số thi thể của Nissl được đếm bằng phần mềm IPP phiên bản 6.0 (Media Cybernetics, Bethesda, USA).
Xét nghiệm xanh Evans
Chuột được tiêm 2% EB (Coolaber Science & Technology Co., LTD) sau MCAO/R. Hai giờ sau, những con chuột được gây mê và toàn bộ não sau đó nhanh chóng được loại bỏ và đồng nhất trong acetone. Các chất nổi trên bề mặt được phân tích ở bước sóng 620nm bằng đầu đọc độ hấp thụ 800 TS (BioTek, Hoa Kỳ).
Đo lường hoạt động của Catalase (CAT), Superoxide Dismutase (SOD), Malondialdehyde (MDA) và Glutathione Peroxidase (GSH-Px)
Tất cả các mẫu huyết thanh được ly tâm ở tốc độ 4,000 × vòng/phút trong 15 phút ở 4 độ và sau đó được phân tích để phát hiện các hoạt động của MDA, CAT, SOD và GSH-Px theo hướng dẫn của nhà sản xuất (Jiangsu Meimian Industrial Co., Ltd, Trung Quốc).
Phân tích Western Blotting
Các mô não (100 mg) được thu thập từ mỗi con chuột được đồng nhất hóa và ly giải trong dung dịch đệm ly giải RIPA, sau đó được phân tích để phát hiện nồng độ protein bằng cách sử dụng bộ BCA (Công ty TNHH Công nghệ sinh học TransGen Bắc Kinh). Tổng số protein của mô được nạp vào gel SDS-PAGE 10% và được chuyển vào màng nitrocellulose. Màng này được chặn bằng cách sử dụng 5% sữa gầy, sau đó được ủ qua đêm với các kháng thể sơ cấp ở 4 độ. Màng này sau đó được ủ với một kháng thể thứ cấp. Phân tích Western blot được phân tích bằng Hệ thống hình ảnh kỹ thuật số Kodak (5200 Multi, Tanon, Trung Quốc).
Phân tích miễn dịch huỳnh quang
Nhuộm miễn dịch huỳnh quang cho CD31, a-SMA, ZO-1, claudin5, occludin, PDGFRb, SYN, PSD95, MAP-2, Nrf-2 và Keap-1 đã được thực hiện. Các kháng thể chính chống lại Nrf-2, CD31, a-SMA, ZO-1, claudin5, occludin, PDGFRb, SYN, PSD95, MAP-2 và Keap-1 đã được pha loãng thành 1 :200 và 1:100 tương ứng. Các kháng thể thứ cấp của IgG kháng chuột Alexa Flur 488 của chuột và IgG kháng chuột rhodamine (TRITC) của dê đều được pha loãng thành 1:200. Các hạt nhân được nhuộm bằng Hoechst 33258. Hình ảnh được chụp bằng Hệ thống hình ảnh bệnh lý định lượng tự động Vectra® Polaris™ (PerkinElmer, Hoa Kỳ). Biểu hiện protein được phân tích bằng phần mềm IPP phiên bản 6.0.
Phân tích thống kê
Tất cả dữ liệu được mô tả là trung bình ± SD. Phần mềm SPSS phiên bản 22.0 đã được thực hiện để phân tích thống kê. ANOVA một chiều được sử dụng khi so sánh các nhóm khác nhau. P < 0.05 được coi là sự khác biệt thống kê.
KẾT QUẢ
TG tăng trọng lượng cơ thể và giảm tổn thương não ở chuột MCAO/R
Sau 14 ngày điều trị bằng TG, PS, Oss và EDI, trọng lượng cơ thể, thiếu hụt thần kinh và khối lượng nhồi máu của chuột I/R đã được đánh giá. Kết quả cho thấy trọng lượng cơ thể trong nhóm MOD giảm đáng kể, trong khi trọng lượng giảm ở nhóm TG, PS và EDI lại tăng lên (Hình 2A). Điểm thâm hụt thần kinh đã giảm đáng kể bởi EDI và TG (Hình 2B). Các lát não ở chuột nhóm NOR có màu đỏ đậm và không có nhồi máu, trong khi chuột của nhóm MOD cho thấy nhồi máu não lớn cùng bên. Sau khi điều trị bằng TG, thể tích vùng nhồi máu đã giảm đáng kể (Hình 2C, D). Việc xử lý PSs và OSs không ảnh hưởng rõ rệt đến các chỉ số trên. Dữ liệu trên cho thấy TG có thể làm giảm rõ rệt chấn thương não do I/R gây ra, nhưng PS và OS thì không.
TGs cải thiện tổn thương mô bệnh học ở chuột MCAO/R
Để xác định một số tác động của việc điều trị bằng TG, PS và OS đối với tổn thương mô bệnh học, nhuộm H&E đã được thực hiện để phát hiện tổn thương bệnh lý. Cấu trúc mô học của não trong nhóm NOR được sắp xếp đều đặn. Những thay đổi về hình thái ở nhóm TG nhẹ hơn so với nhóm MOD. Tuy nhiên, các nhóm điều trị PS và OS không cho thấy sự cải thiện đáng kể nào đối với các thay đổi về hình thái (Hình 3).
TGs làm giảm tổn thương thần kinh sau khi I/RInduced Rats
Nhuộm Nissl cho thấy những thay đổi mô bệnh học của các tế bào thần kinh ở vùng nửa tối của vùng thiếu máu cục bộ. Như thể hiện trong Hình 4, các tế bào thần kinh bình thường có nhân rõ ràng và cấu trúc nguyên vẹn. Trong nhóm MOD, các tế bào thần kinh có không gian giữa các tế bào mở rộng. Những thân hình đẹp đẽ đã biến mất, teo tóp lại và nhuốm màu trầm trọng. Tuy nhiên, những thay đổi này hiếm khi được quan sát thấy trong các nhóm EDI, TG và PS. Những kết quả này minh họa rằng TG và PS có thể làm giảm đáng kể tổn thương tế bào thần kinh do thiếu máu cục bộ/tái tưới máu.
TGs làm giảm sự gián đoạn BBB sau khi I/Rốt chuột được điều trị
Xét nghiệm xanh Evans là một phương pháp cổ điển để nghiên cứu sự thay đổi tính thấm BBB. Kết quả thí nghiệm cho thấy màu xanh Evans tăng lên được quan sát thấy ở nhóm MOD, trong khi màu xanh Evans giảm đáng kể ở chuột được xử lý bằng TG và EDI. Hơn nữa, không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm trị liệu PS và OS (Hình 5). Những kết quả này cho thấy rằng các TG có thể làm giảm đáng kể sự gián đoạn BBB.
TG thúc đẩy sự hình thành mạch ở chuột bị thương I/R
Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy sự hình thành mạch đóng một vai trò quan trọng trong phục hồi chức năng thần kinh và tiên lượng sau đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính (Yuen et al., 2015). Để đánh giá tác động của TG, PS và HĐH đối với sự hình thành mạch, CD31 và a-SMA đã được sử dụng để định lượng số lượng mao mạch. Nhuộm huỳnh quang miễn dịch cho thấy nhóm MOD gây ra sự giảm đáng kể các biểu hiện của CD31 (Hình 6A, B) và aSMA (Hình 6C, D) ở vùng nửa tối của vùng thiếu máu cục bộ của chuột I/R, so với chuột bình thường. Kết quả này minh họa rằng I/R có thể gây tổn thương mạch máu ở vùng nửa tối vỏ não của bán cầu thiếu máu cục bộ. Tuy nhiên, phương pháp điều trị bằng TG và EDI làm tăng đáng kể mật độ mao mạch, sự hình thành mạch và sự hình thành động mạch được biểu thị bằng sự gia tăng các biểu hiện của CD31 và a-SMA. Những kết quả này cho thấy rằng các TG có thể thúc đẩy sự hình thành mạch ở vùng nửa tối thiếu máu cục bộ của chuột I/R, nhưng PS và HĐH thì không thể.
TG tăng biểu hiện của protein liên kết chặt chẽ ở chuột bị thương I/R
Sự gián đoạn BBB có thể làm tăng hàm lượng nước trong não và sưng mô, dẫn đến chấn thương não. Các protein liên kết chặt chẽ là thành phần cấu trúc quan trọng của BBB (Tenreiro et al., 2016; Jiang et al., 2018). Để kiểm tra xem việc điều trị TG, PS và OS sau đột quỵ có thể ảnh hưởng đến tính toàn vẹn của BBB hay không, các biểu thức của ZO-1, claudin-5 và occludin được thực hiện bằng phân tích miễn dịch huỳnh quang. Kết quả chỉ ra rằng các biểu thức của claudin-5, occludin và ZO-1 đã giảm rõ rệt trong nhóm MOD. Tuy nhiên, chúng đã tăng lên đáng kể sau 14 ngày dùng thuốc. Các nhóm PS và OS cho thấy không có thay đổi đáng kể nào trong các biểu hiện protein này (Hình 7). Những dữ liệu này chỉ ra rằng các TG có thể điều chỉnh các biểu hiện protein liên kết chặt chẽ và duy trì tính toàn vẹn của BBB sau chấn thương I/R.
TGs Tăng độ bao phủ của ngoại bào trên mao mạch ở chuột bị thương do I/R
Sự bao phủ của pericyte trên các mao mạch đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì tính toàn vẹn của BBB (Armulik et al., 2010; Daneman et al., 2010). Do đó, chúng tôi đã kiểm tra xem liệu độ bao phủ của pericyte có thể được tăng lên bằng cách xử lý TG, PS và HĐH hay không. Kết quả phân tích cường độ miễn dịch huỳnh quang cho thấy cả hai biểu hiện PDGFRb và CD31 đều giảm đáng kể trong nhóm MOD. Quản lý TG cho chuột I/R đã phục hồi đáng kể hoặc thậm chí tăng cường độ biểu hiện của PDGFRb và CD31, nhưng không có sự khác biệt nào được ghi nhận trong các nhóm điều trị PS và OS (Hình 8). Do đó, việc điều trị TG có thể làm tăng đáng kể độ bao phủ của pericyte. Những phát hiện này đã xác nhận thêm rằng các TG có thể duy trì tính toàn vẹn của BBB sau I/R.
TG thúc đẩy quá trình tu sửa thần kinh ở chuột bị thương I/R
Theo nhiều nghiên cứu, sự hình thành thần kinh sau đột quỵ có thể cải thiện đáng kể khả năng phục hồi chức năng (Grefkes và Ward, 2014; Zhang và cộng sự, 2019). Synaptophysin (SYN), protein mật độ sau synap 95 (PSD-95) và protein liên kết với vi ống 2 (MAP-2) được sử dụng làm chất đánh dấu để kiểm tra tính dẻo của tế bào thần kinh ở vùng nửa tối thiếu máu cục bộ của vỏ não. Để đánh giá tác động của việc điều trị TG, PS và OS đối với sự hình thành thần kinh ở chuột bị thương I/R, phương pháp miễn dịch huỳnh quang và Western blot đối với các biểu hiện SYN, PSD95 và MAP-2 đã được thực hiện. Như được hiển thị trong Hình 9 và 10, các mức biểu hiện SYN, PSD95 và MAP-2 ở chuột I/R sau 14 ngày tái tưới máu giảm so với chuột NOR, trong khi phương pháp chữa trị bằng TG và PS có thể tăng đáng kể- quy định mức độ biểu hiện của chúng. Nhóm HĐH không có thay đổi đáng kể so với nhóm MOD. Dữ liệu chỉ ra rằng phương pháp chữa trị bằng TG và PS có thể thúc đẩy đáng kể quá trình tu sửa thần kinh sau chấn thương I/R.
TG thay đổi biểu thức Nrf-2 và giữ-1 trong I/R chuột bị thương
Stress oxy hóa là cơ chế gây bệnh chính trong chấn thương I/R (Ya et al., 2018; Yu et al., 2018). Các nghiên cứu đã xác minh rằng Nrf-2 là chất điều chỉnh tổng thể các phản ứng chống oxy hóa (Thompson và cộng sự, 2015). Để điều tra các phản ứng oxy hóa qua trung gian Nrf-2 và Keap-1 sau tổn thương I/R, chúng tôi đã đánh giá biểu hiện tế bào chất cũng như sự chuyển vị hạt nhân của Keap-1. Trong khi đó, biểu hiện của Nrf-2 trong mô não của chuột bị thương I/R cũng đã được thử nghiệm (Hình 10 và 11). Theo phân tích miễn dịch huỳnh quang, Nrf-2 được tìm thấy chủ yếu nằm trong tế bào chất trong nhóm NOR. Trong nhóm TGs, biểu hiện của Nrf-2 trong nội địa hóa tế bào chất đã được điều hòa giảm, nhưng được điều hòa lại trong nhân và biểu hiện Keap-1 giảm cũng được quan sát thấy. Dữ liệu cho thấy khả năng bảo vệ não bộ của TG có thể liên quan đến việc điều chế Nrf-2 và Keap-1.
TGs làm giảm căng thẳng oxy hóa mô não ở chuột bị thương I/R
Để xác nhận tác dụng chống oxy hóa của TG, các hoạt động của SOD, CAT, GSH-Px và MDA đã được đánh giá ở những con chuột bị thương I/R. Trong Hình 12, hàm lượng MDA tăng lên rõ rệt trong nhóm MOD, đồng thời, hoạt động của SOD, CAT và GSH-Px giảm so với nhóm chuột bình thường. Ngược lại, xử lý TG dẫn đến giảm đáng kể hàm lượng MDA và tăng hoạt động của SOD, CAT và GSH-Px. Những kết quả này đã khẳng định thêm hoạt động chống oxy hóa của TGs.
CUỘC THẢO LUẬN
Nhiều nghiên cứu cho rằng TCM C. Deserticola có nhiều hoạt tính sinh học, ví dụ như tăng cường khả năng học hỏi, trí nhớ và khả năng miễn dịch (Dong et al., 2007; Jiang và Tu, 2009; Wang et al., 2017; Xia et al., 2018). Tuy nhiên, các thành phần hoạt động của C. Deserticola để bảo vệ thần kinh vẫn chưa rõ ràng. Công việc hiện tại nhằm mục đích sàng lọc các thành phần tích cực từ C. Deserticola chống đột quỵ thiếu máu cục bộ trên mô hình MCAO/R. Ba chiết xuất từ C. Deserticola (TG, PS và OS) đã được sử dụng để đánh giá tác động của chúng đối với chuột MCAO/R, cũng như các cơ chế có thể. Tai biến mạch máu não là bệnh lý mạch máu não cấp tính thường gặp. Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy đột quỵ phổ biến ở nam giới hơn nữ giới (Sealy-Jefferson và cộng sự, 2012; Guzik và Bushnell, 2017).
Do đó, trong thí nghiệm của chúng tôi, những con chuột đực đã được sử dụng cho các bài kiểm tra. Kết quả của chúng tôi đã chứng minh rằng cảm ứng I/R đã đẩy nhanh quá trình oxy hóa và thể tích vùng nhồi máu, phá vỡ BBB và dẫn đến tổn thương thần kinh và mạch máu não. Sau khi sàng lọc, các TG được phát hiện là làm giảm thể tích vùng nhồi máu và thúc đẩy quá trình tái cấu trúc thần kinh và hình thành mạch. Hơn nữa, các TG đã được quan sát để duy trì tính toàn vẹn của BBB sau chấn thương I/R. Ngược lại, PS và OS không làm giảm đáng kể chấn thương I/R. Do đó, TG được coi là phần hoạt động chính của C. sa mạc để bảo vệ thần kinh, có khả năng thông qua việc thúc đẩy quá trình tu sửa thần kinh, tạo mạch và tính toàn vẹn của BBB thông qua kích hoạt con đường Nrf2/Keap-1.
Ngày càng có nhiều bằng chứng chỉ ra rằng việc thiết lập tuần hoàn bàng hệ hiệu quả là rất quan trọng để tránh hình thành nhồi máu và vùng nửa tối do thiếu máu cục bộ, đồng thời là phương pháp điều trị quan trọng ở giai đoạn đầu của đột quỵ thiếu máu cục bộ (ElAli, 2016; Iwasawa et al., 2016). Sự tăng sinh tế bào nội mô mạch máu và tế bào cơ trơn sau nhồi máu thiếu máu cục bộ quyết định sự thành lập tuần hoàn bàng hệ.
Tuy nhiên, các mô hình thiếu máu cục bộ có một hiện tượng chung—đó là, stress oxy hóa tồn tại rộng rãi trong vi mạch não. Dữ liệu nghiên cứu đã chỉ ra rằng một số lượng lớn chất chống oxy hóa có thể làm xáo trộn chức năng của BBB và các đặc tính của sự hình thành mạch (Mentor và Fisher, 2017). CD31 và a-SMA lần lượt là các dấu hiệu của tế bào nội mô mạch máu cũng như tế bào cơ trơn (Saboor et al., 2016). Để nghiên cứu tác động của sự tăng sinh tế bào nói trên của các chất chiết xuất từ C. Deserticola, chúng tôi đã kiểm tra các biểu hiện của CD31 và a-SMA trong chất đồng nhất vùng nửa tối do thiếu máu cục bộ não. Dữ liệu của chúng tôi cho thấy rằng các TG đã tăng cường đáng kể các biểu thức của CD31 và a-SMA. Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm PS và OS. Do đó, chúng tôi đã suy luận rằng TG có thể làm giảm tổn thương não bằng cách thúc đẩy sự hình thành mạch thông qua việc tăng các biểu hiện của CD31 và a-SMA, trong khi PS và HĐH không cung cấp sự bảo vệ như vậy khỏi tổn thương não. Những kết quả này đã xác nhận thêm rằng chỉ có TG mới có thể ngăn ngừa chấn thương I/R não.
Đột quỵ do thiếu máu cục bộ có thể được coi là hậu quả của thiếu máu cục bộ não do suy giảm tính dẻo của tế bào thần kinh hoặc sự tái cấu trúc của các vùng não. Phần lớn bệnh nhân đột quỵ bị thiếu hụt thần kinh. Kích hoạt sự hình thành thần kinh là một chiến lược đầy hứa hẹn cho bệnh nhân đột quỵ để cải thiện các chức năng thần kinh của họ (Cramer và Chopp, 2000). Sự hình thành tế bào thần kinh tham gia trực tiếp vào quá trình phục hồi chức năng thần kinh sau chấn thương I/R não (Zhang và cộng sự, 2019). Nghiên cứu trước đây cho thấy TG có thể cải thiện tỷ lệ sống sót của các tế bào hình chóp hồi hải mã và tạo ra sự hình thành thần kinh (Lian et al., 2017). Căng thẳng oxy hóa gây mất tế bào thần kinh trong nhiều bệnh, chẳng hạn như Parkinson, đột quỵ, v.v. (Duan và Si, 2019; Singh và cộng sự, 2019). Nrf-2 phiên mã rất nhiều gen liên quan đến bảo vệ thần kinh trong vùng khởi động của chúng, chủ yếu bao gồm các dây chằng SOD, MDA, CAT và glutamyl cysteine, v.v. (Satoh và cộng sự, 2006). Các protein SYN, PSD-95 và MAP-2, có liên quan chặt chẽ với sự hình thành khớp thần kinh và dẫn truyền thần kinh, có thể được coi là dấu hiệu của tính dẻo của tế bào thần kinh nghiên cứu ở vùng nửa tối thiếu máu cục bộ. Sau khi nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy rằng phương pháp chữa bệnh bằng TG có thể làm tăng đáng kể các biểu hiện của PSD95, SYN và MAP-2, cho thấy khả năng bảo vệ não của TG có tương quan với độ dẻo của tế bào thần kinh được tăng cường trong quá trình I/R. Tuy nhiên, hơi tiếc là không có sự khác biệt rõ ràng giữa các PS cũng như các nhóm OS. Những kết quả này chỉ ra rằng các TG có thể tăng cường tính dẻo dai sau chấn thương I/R não.
Nghiên cứu hình ảnh về bệnh nhân đột quỵ cho thấy rối loạn chức năng BBB có thể được coi là một thuộc tính nổi bật của não bị thiếu máu cục bộ (Bang và cộng sự, 2007). Các TJ, bao gồm các protein tế bào chất, protein xuyên màng và các phân tử kết dính mối nối giữa các tế bào nội mô mao mạch, rất quan trọng trong việc duy trì tính toàn vẹn của BBB (Ye et al., 2019). Trong số đó, ZO-1, claudin-5 và conccludin là những protein quan trọng nhất trong TJ. Bằng chứng gắn kết chỉ ra rằng tính thấm tăng lên của BBB do thiếu máu cục bộ thường tương quan với sự thay đổi của ZO-1, claudin-5 và occludin (Cao et al., 2016a; Page et al., 2016; Yu và cộng sự, 2017; Liu và cộng sự, 2018).
Trong nghiên cứu này, kết quả đã chứng minh rằng mặc dù các TG có thể làm tăng đáng kể các biểu hiện của ZO-1, claudin-5 và các protein liên kết trong các mô não do MCAO gây ra, nhưng cả PS và OS đều không làm được. BBB bao gồm các tế bào nội mô não và có liên quan chặt chẽ với pericyte (Nyul-Toth et al., 2016). Pericyte rất quan trọng đối với tính toàn vẹn của BBB (Bell và cộng sự, 2010). Đột quỵ do thiếu máu cục bộ gây ra cái chết của tế bào ngoại bào và sự tách rời khỏi các tế bào nội mô não trong giai đoạn cấp tính, do đó làm mất ổn định vi mạch và làm thay đổi các đặc tính của BBB (Zechariah và cộng sự, 2013). Dữ liệu của chúng tôi cho thấy rằng các TG có thể tăng mức độ bao phủ của pericyte trên các mao mạch và tăng mức độ biểu hiện của ZO-1, claudin-5 và occludin. Những hiện tượng này đã chứng minh rằng các TG có thể bảo vệ hiệu quả tính toàn vẹn của BBB sau chấn thương I/R não. Tóm lại, TG có thể làm giảm chấn thương não theo nhiều cách, chẳng hạn như thúc đẩy sự hình thành mạch, cải thiện tính dẻo của tế bào thần kinh và duy trì tính toàn vẹn của BBB.
Sau đó, chúng tôi đã nghiên cứu đường dẫn tín hiệu để khám phá cơ chế bảo vệ não của TG. Quá trình tổn thương I/R là đa yếu tố, và do đó có nhiều cơ chế tham gia vào cơ chế bệnh sinh. Stress oxy hóa là một yếu tố rủi ro cơ bản góp phần gây ra chấn thương não do I/R (Suda và cộng sự, 2013), chẳng hạn như tổn thương cấu trúc BBB, rối loạn chức năng nội mô mạch máu và làm trầm trọng thêm tổn thương tế bào thần kinh do thiếu máu cục bộ (Xiong và cộng sự, 2015; Caglayan và cộng sự, 2019; Priestley và cộng sự, 2019).
Do đó, stress oxy hóa đã trở thành mục tiêu điều trị hấp dẫn trong chấn thương não do I/R gây ra. Enzyme giai đoạn 2, được trung gian bởi yếu tố hạt nhân E2-yếu tố liên quan-2 (Nrf-2), đã được coi là một phương tiện quan trọng giúp tế bào thần kinh tự bảo vệ mình khỏi stress oxy hóa (Suzuki và Yamamoto , 2015; Ya và cộng sự, 2018). Bằng chứng gắn kết chỉ ra rằng kích hoạt Nrf-2 trong I/R là mục tiêu điều trị tiềm năng để bảo vệ thần kinh (Ding et al., 2015; Zhang R. et al., 2017). Nrf-2, với vai trò là chất điều hòa quan trọng của quá trình bảo vệ chống oxy hóa nội sinh, làm trung gian cho mức độ heme oxygenase 1 (HO-1) và các enzyme chống oxy hóa khác, chẳng hạn như NAD(P)H quinone oxidoreductase 1 (NQO1), SOD, CAT, GSH và MDA (Siow và cộng sự, 2007; Ding và cộng sự, 2014). Hơn nữa, Nrf-2 đóng vai trò điều chỉnh quan trọng trong quá trình hình thành mạch. Nghiên cứu hiện tại cho thấy Nrf-2 có thể được tăng cường và kích hoạt đáng kể trong quá trình phát triển mạch máu (Wei et al., 2013).
Như đã mô tả trước đây (Jiang và Tu, 2009), TG chứa rất nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học, ví dụ, echinacoside, tubuloside A, acteoside, isoacteoside và 2'-acetylacteoside, và một số trong số chúng có chức năng bảo vệ thần kinh sau chấn thương I/R não ( Peng và cộng sự, 2016). Echinacoside có rất nhiều tác dụng dược lý, chẳng hạn như chống oxy hóa, chống lão hóa, bảo vệ thần kinh, chống viêm, thúc đẩy quá trình tạo sẹo, bảo vệ gan, thúc đẩy quá trình hình thành xương và hoạt động chống khối u (Yu và cộng sự, 2016; Li và cộng sự, 2018; Zhang Y. và cộng sự, 2018; Ji và cộng sự, 2019; Xu và cộng sự, 2019).
Gần đây, echinacoside đã được xác định là một chất chống oxy hóa mạnh trong hệ thống thần kinh trung ương (Lu et al., 2016). Echinacoside có thể cắt giảm hàm lượng MDA và cải thiện hoạt động của SOD và GSHPx trong chấn thương não do thiếu máu cục bộ và phân tích kết nối phân tử cho thấy echinacoside có thể liên kết với Keap-1, dẫn đến chuyển vị hạt nhân Nrf-2 (Li et al., 2018). Nghiên cứu của Xia cho thấy rằng acteoside có thể làm giảm thể tích vùng nhồi máu và hàm lượng nước trong não để cải thiện tình trạng thiếu hụt thần kinh ở chuột MCAO/R bằng cách giảm thiểu căng thẳng oxy hóa (Xia và cộng sự, 2018). Các nghiên cứu khác đã chứng minh rằng isoacteoside có thể làm tăng hoạt động của các enzym chống oxy hóa tế bào, SOD và CAT trong tế bào V2-được xử lý bằng H2O79-4 (Chae và cộng sự, 2005). Dựa trên các báo cáo ở trên về các hợp chất hoạt động có trong TG, có thể suy luận rằng TG có thể bảo vệ chống đột quỵ do thiếu máu cục bộ thông qua con đường chống oxy hóa.
Tôi đã báo cáo về tác dụng bảo vệ thần kinh của phenylethanoid glycoside (PhGs) đối với H2O2-gây ra quá trình chết theo chương trình trên các tế bào PC12 thông qua con đường Nrf2/ARE (Li và cộng sự, 2018). Các PhG này đã bị ức chế đáng kể bằng cách kích hoạt chuyển vị hạt nhân Nrf2 và tăng biểu hiện của H O-1, NQO1, tiểu đơn vị xúc tác ligase glutamate-cysteine (GCLC) và tiểu đơn vị biến đổi ligase glutamate-cysteine (GCLM) (Li và cộng sự, 2018 ; Công và cộng sự, 2019).
Do đó, những phát hiện này cho thấy rằng con đường Nrf-2/ARE đóng một vai trò quan trọng trong các tác động bảo vệ qua trung gian PhGs đối với các tế bào thần kinh. Tương tự như vậy, trong nghiên cứu này, chúng tôi thấy rằng TG có thể làm giảm mức MDA và tăng mức SOD, CAT và GSH-Px ở chuột I/R. Trong khi đó, các TG có thể điều chỉnh tăng biểu thức Nrf2 trong nhân, điều chỉnh giảm biểu thức tương ứng trong tế bào chất và làm giảm đáng kể biểu thức Keap-1. Do đó, con đường Nrf-2/Keap-1 có thể liên quan đến các tác dụng bảo vệ thần kinh qua trung gian TG. Xác nhận thêm về con đường này sẽ được thực hiện nuôi cấy tế bào trong ống nghiệm với các mô hình tổn thương thiếu oxy-glucose/tái tạo lại oxy trong tương lai. Hơn nữa, chất chiết xuất từ C. Deserticola đã được sử dụng trong nghiên cứu của chúng tôi liên tục trong 14 ngày. Vì sự hình thành tế bào thần kinh ở người trưởng thành sẽ ảnh hưởng đến việc giải thích các tác dụng bảo vệ thần kinh trong 14 ngày tái tưới máu, nên không thể loại trừ sự hình thành tế bào thần kinh khỏi thiết kế thí nghiệm hiện tại của chúng tôi trong việc khám phá tác dụng bảo vệ thần kinh của CT. Đây là hạn chế của nghiên cứu của chúng tôi.
Tóm lại, chính các TG từ C. Deserticola có thể tăng cường sự hình thành mạch và sự hình thành thần kinh cũng như duy trì tính toàn vẹn của BBB ở chuột bị thương I/R, chứ không phải PS và HĐH. Các hiệu ứng có thể được dàn xếp bằng cách kích hoạt đường dẫn Nrf-2/Keap-1.
BÁO CÁO DỮ LIỆU CÓ SẴN
Dữ liệu thô hỗ trợ cho các kết luận của bài viết này sẽ được các tác giả cung cấp mà không cần bảo lưu quá mức cho bất kỳ nhà nghiên cứu đủ điều kiện nào.
CHUẨN MỰC ĐẠO ĐỨC
Công việc này được thực hiện theo Hướng dẫn thí nghiệm trên động vật của Đại học Bắc Kinh. Các quy trình nghiên cứu đã được phê duyệt bởi Ủy ban Chăm sóc và Sử dụng Động vật Thể chế tại Trung tâm Khoa học Y tế Đại học Bắc Kinh (LA2019123).
SỰ ĐÓNG GÓP CỦA TÁC GIẢ
YJ, KZ và PT thiết kế nghiên cứu. FW đã thực hiện nghiên cứu. FW và RL đã phân tích dữ liệu. FW, RL và JC đã viết bản thảo và phân tích HPLC. JC, KZ, YJ và PT đã sửa lại bản thảo.
KINH PHÍ
Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi Dự án Nghiên cứu và Phát triển Trọng điểm Quốc gia (2017YFC1702400, 2019YFC1711000), Quỹ Khoa học Tự nhiên Quốc gia Trung Quốc (81773932) và Chương trình Nghiên cứu & Phát triển Công nghệ Trọng điểm Quốc gia " Đổi mới Thuốc mới " của Trung Quốc (2018ZX09711001-008-003 ).
NGƯỜI GIỚI THIỆU
Alluri, H., Anasooya Shaji, C., Davis, ML và Tharakan, B. (2015). Thiếu glucose oxy và tái tạo oxy như một mô hình tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ trong ống nghiệm để nghiên cứu rối loạn chức năng hàng rào máu não. J.Vis. hết hạn 99, đ52699. doi: 10.3791/52699
Armulik, A., Genove, G., Mae, M., Nisancioglu, MH, Wallgard, E., Niaudet, C., et al. (2010). Pericytes điều chỉnh hàng rào máu não. Thiên nhiên 468 (7323), 557–561. doi: 10.1038/nature09522
Bang, OY, Buck, BH, Saver, JL, Alger, JR, Yoon, SR, Starkman, S., và những người khác. (2007). Dự đoán sự biến đổi xuất huyết sau khi điều trị tái tạo bằng cách sử dụng hình ảnh cộng hưởng từ T2*-permeability. Ann. thần kinh. 62 (2), 170– 176. doi: 10.1002/ana.21174
Bell, RD, Winkler, EA, Sagare, AP, Singh, I., LaRue, B., Deane, R., et al. (2010). Pericytes kiểm soát các chức năng mạch máu thần kinh quan trọng và các kiểu hình nơ-ron trong não người trưởng thành và trong quá trình lão hóa não. Tế bào thần kinh 68 (3), 409–427. doi: 10.1016/j.neuron.2010.09.043
Caglayan, B., Kilic, E., Dalay, A., Altunay, S., Tuzcu, M., Erten, F., et al. (2019). Allyl isothiocyanate làm giảm căng thẳng oxy hóa và viêm bằng cách điều chỉnh các con đường Nrf2/HO-1 và NF-kappaB trong chấn thương sọ não ở chuột. mol. sinh học. Dân biểu 46 (1), 241–250. doi: 10.1007/s11033-018-4465-4
Cao, G., Jiang, N., Hu, Y., Zhang, Y., Wang, G., Yin, M., et al. (2016a). Ruscogenin làm suy yếu rối loạn chức năng hàng rào máu não do thiếu máu cục bộ bằng cách ức chế kích hoạt hồng cầu TXNIP/NLRP3 và con đường MAPK. quốc tế J. Mol. Khoa học. 17(9), 1–17. doi: 10.3390/ijms17091418
Cao, G., Ye, X., Xu, Y., Yin, M., Chen, H., Kou, J., et al. (2016b). Tiêm bột YiQiFuMai cải thiện rối loạn chức năng hàng rào máu não và phù não sau chấn thương tái tưới máu não cục bộ ở chuột. Thuốc Des. nhà phát triển Có. 10, 315–325. doi: 10.2147/dddt.S96818
Chae, S., Kim, JS, Kang, KA, Bu, HD, Lee, Y., Seo, YR, et al. (2005). Hoạt động chống oxy hóa của isoacteoside từ Clerodendron trichotomum. J. Chất độc. môi trường. Sức khỏe A 68 (5), 389–400. doi: 10.1080/15287390590900750
Cheon, SY, Cho, KJ, Kim, SY, Kam, EH, Lee, JE và Koo, BN (2016). Sự phong tỏa kinase 1 điều hòa tín hiệu chết rụng tế bào làm suy giảm hoạt động của ma trận metallicoproteinase 9 trong các tế bào nội mô não và quá trình chết rụng tế bào sau đó ở các tế bào thần kinh sau tổn thương do thiếu máu cục bộ. Đằng trước. Tế bào thần kinh. 10, 213. doi: 10.3389/fncel.2016.00213
Chi, H., Chang, HY và Sang, TK (2018). Cơ chế chết tế bào thần kinh trong các bệnh thoái hóa thần kinh lớn. quốc tế J. Mol. Khoa học. 19(10), 1–18. doi: 10.3390/ ijms19103082
Crack, PJ, Taylor, JM, Flentjar, NJ, de Haan, J., Hertzog, P., Iannello, RC, et al. (2001). Tăng kích thước vùng nhồi máu và làm trầm trọng thêm quá trình chết theo chương trình ở não chuột loại bỏ glutathione peroxidase-1 (Gpx-1) để đáp ứng với tổn thương do thiếu máu cục bộ/tái tưới máu. J. Hóa chất thần kinh. 78(6), 1389–1399. doi: 10.1046/j.1471- 4159.2001.00535.x
Crack, PJ, Taylor, JM, Ali, U., Mansell, A., và Hertzog, PJ (2006). Sự đóng góp tiềm năng của NF-kappaB trong việc làm chết tế bào thần kinh ở chuột bị loại bỏ glutathione peroxidase-1 để đáp ứng với tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ. Đột quỵ 37 (6), 1533–1538. doi: 10.1161/01.Str.0000221708.17159.64
Cramer, SC và Chopp, M. (2000). Phục hồi tóm tắt lại ontogeny. Xu hướng Thần kinh học. 23(6), 265–271. doi: 10.1016/s0166-2236(00)01562-9
Daneman, R., Zhou, L., Kebede, AA và Barres, BA (2010). Pericyte là cần thiết cho sự toàn vẹn của hàng rào máu não trong quá trình tạo phôi. Thiên nhiên 468 (7323), 562–566. doi: 10.1038/nature09513
Ding, Y., Chen, M., Wang, M., Wang, M., Zhang, T., Park, J., et al. (2014). Bảo vệ thần kinh bằng acetyl-11-keto-beta-Boswellic acid, trong chấn thương não do thiếu máu cục bộ, liên quan đến con đường bảo vệ Nrf2/HO-1. Khoa học. Đại diện 4, 7002. doi: 10.1038/srep07002
Ding, Y., Chen, M., Wang, M., Li, Y., và Wen, A. (2015). Hậu điều trị bằng 11- axit keto-beta-boswellic cải thiện tổn thương do thiếu máu cục bộ-tái tưới máu não: con đường Nrf2/HO-1 như một cơ chế tiềm năng. mol. thần kinh. 52(3), 1430–1439. doi: 10.1007/s12035-014-8929-9
Dong, Q., Yao, J., Fang, JN, và Ding, K. (2007). Đặc tính cấu trúc và hoạt động miễn dịch của hai polysacarit có thể chiết xuất bằng nước lạnh từ Cistanche Deserticola YC Ma. Cacbohydrat độ phân giải 342(10), 1343–1349. doi: 10.1016/j.carres.2007.03.017
Donnan, GA, Fisher, M., Macleod, M., và Davis, SM (2008). Đột quỵ. Lancet 371 (9624), 1612–1623. doi: 10.1016/s0140-6736(08)60694-7
Duan, Q. và Si, E. (2019). MicroRNA-25 làm trầm trọng thêm tổn thương tế bào thần kinh hồi hải mã do Abeta1-42-gây ra trong bệnh Alzheimer bằng cách điều chỉnh giảm KLF2 thông qua con đường truyền tín hiệu Nrf2 trong mô hình chuột. J. Hóa sinh tế bào. 120(9), 15891–15905. doi: 10.1002/jcb.28861
ElAli, A. (2016). Ý nghĩa của tín hiệu đơn vị mạch máu thần kinh trong việc kiểm soát sự cân bằng tinh tế giữa chấn thương và sửa chữa sau đột quỵ thiếu máu cục bộ. Tái tạo thần kinh. độ phân giải 11(6), 914–915. doi: 10.4103/1673-5374.184485
Gaire, BP (2018). Thuốc thảo dược trong đột quỵ do thiếu máu cục bộ: thách thức và triển vọng. Cái cằm. J. Tích phân. y tế. 24(4), 243–246. doi: 10.1007/s11655-018-2828-2
Gao, Y., Jiang, Y., Dai, F., Han, Z., Liu, H., Bao, Z., et al. (2015). Nghiên cứu về thành phần nhuận tràng trong Cistanche Deserticola YC Ma. Mod. Cái cằm. y tế. 17 (04), 19–22 cộng 26. doi: 10.13313/j.issn.1673-4890.2015.4.003
Gong, X., Xu, Y., Ren, K., Bai, X., Zhang, C. và Li, M. (2019). Phenylethanoid glycoside từ Paraboea martini bảo vệ các tế bào pheochromocytoma (PC12) của chuột khỏi tổn thương tế bào do hydro peroxide gây ra. khoa học sinh học. công nghệ sinh học. hóa sinh. 83(12), 2202–2212. doi: 10.1080/ 09168451.2019.1654359
Grefkes, C. và Ward, NS (2014). Tổ chức lại vỏ não sau đột quỵ: bao nhiêu và chức năng như thế nào? Nhà thần kinh học 20 (1), 56–70. doi: 10.1177/ 1073858413491147
Guzik, A. và Bushnell, C. (2017). Dịch tễ học đột quỵ và quản lý yếu tố nguy cơ. Continuum (Minneap Minn) 23 (1, Đĩa mạch máu não), 15– 39. doi: 10.1212/con.0000000000000416
Hu, S., Wu, Y., Zhao, B., Hu, H., Zhu, B., Sun, Z., et al. (2018). Saponin Panax notoginseng bảo vệ các tế bào nội mô mạch máu não chống lại sự thiếu hụt oxy-glucose/rối loạn chức năng rào cản do tái tưới máu thông qua kích hoạt con đường truyền tín hiệu chống oxy hóa PI3K/Akt/Nrf2. Phân tử 23 (11), 1–17. doi: 10,3390/phân tử23112781
Iwasawa, E., Ichijo, M., Ishibashi, S. và Yokota, T. (2016). Sự phát triển cấp tính của tuần hoàn bàng hệ và triển vọng điều trị trong đột quỵ do thiếu máu cục bộ. Tái tạo thần kinh. độ phân giải 11(3), 368–371. doi: 10.4103/1673-5374.179033
Ji, S., Li, S., Zhao, X., Kang, N., Cao, K., Zhu, Y., et al. (2019). Vai trò bảo vệ của glycoside phenylethanoid, Torenoside B và Savatiside A, trong bệnh Alzheimer. hết hạn Có. y tế. 17(5), 3755–3767. doi: 10.3892/item.2019.7355
Jiang, Y. và Tu, PF (2009). Phân tích thành phần hóa học trong loài Cistanche. J. Sắc ký đồ. 1216(11), 1970–1979. doi: 10.1016/ j.chroma.2008.07.031
Jiang, T., Yu, JT, Zhu, XC, Wang, HF, Tan, MS, Cao, L., et al. (2014). Điều kiện tiên quyết của metformin cấp tính giúp bảo vệ thần kinh chống thiếu máu não cục bộ bằng cách kích hoạt trước quá trình tự trị phụ thuộc AMPK. anh J. Dược phẩm. 171(13), 3146–3157. doi: 10.1111/bph.12655
Jiang, X., Andjelkovic, AV, Zhu, L., Yang, T., Bennett, MVL, Chen, J., et al. (2018). Rối loạn chức năng hàng rào máu não và phục hồi sau đột quỵ do thiếu máu cục bộ. Ăn xin. thần kinh. 163-164, 144–171. doi: 10.1016/j.pneurobio.2017.10.001
Jung, JE, Kim, GS, Chen, H., Maier, CM, Narasimhan, P., Song, YS, et al. (2010). Tái tưới máu và rối loạn chức năng mạch máu thần kinh trong đột quỵ: từ các cơ chế cơ bản đến các chiến lược tiềm năng để bảo vệ thần kinh. mol. thần kinh. 41 (2-3), 172–179. doi: 10.1007/s12035-010-8102-z
Kilkenny, C., Browne, WJ, Cuthill, IC, Emerson, M. và Altman, DG (2010). Cải thiện báo cáo nghiên cứu khoa học sinh học: hướng dẫn ARRIVE để báo cáo nghiên cứu động vật. PLoS sinh học. 8(6), e1000412. doi: 10.1371/tạp chí. sinh học.1000412
Ko, KM, và Leung, HY (2007). Tăng cường khả năng tạo ATP, hoạt động chống oxy hóa và hoạt động điều hòa miễn dịch bằng các loại thảo mộc bổ dương và âm của Trung Quốc. Cái cằm. y tế. 2, 3. doi: 10.1186/1749-8546-2-3
Kondo, T., Reaume, AG, Huang, TT, Carlson, E., Murakami, K., Chen, SF, et al. (1997). Việc giảm hoạt động của CuZn-superoxide dismutase làm trầm trọng thêm tổn thương tế bào thần kinh và hình thành phù sau thiếu máu não cục bộ thoáng qua. J. Thần kinh học. 17(11), 4180–4189. doi: 10.1523/JNEUROSCI.17-11-04180
Lee, M., Saver, JL, Alger, JR, Hao, Q., Starkman, S., Ali, LK, et al. (2012). Rối loạn tính thấm hàng rào máu não trong đột quỵ thiếu máu cục bộ tuần hoàn sau: tần suất và liên quan đến biến đổi xuất huyết. J. Thần kinh. Khoa học. 313 (1-2), 142–146. doi: 10.1016/j.jns.2011.08.048
Li, N., Wang, J., Ma, J., Gu, Z., Jiang, C., Yu, L., et al. (2015). Tác dụng bảo vệ thần kinh của liệu pháp thảo dược từ xa đối với bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer vừa phải. Thay thế bổ sung dựa trên Evid. y tế. 2015, 103985. doi: 10.1155/2015/103985
Li, M., Xu, T., Zhou, F., Wang, M., Song, H., Xiao, X., et al. (2018). Tác dụng bảo vệ thần kinh của bốn glycoside phenylethanoid đối với quá trình chết theo chương trình do H(2)O(2) gây ra trên các tế bào PC12 thông qua con đường Nrf2/ARE. quốc tế J. Mol. Khoa học. 19(4), 1–17. doi: 10.3390/ijms19041135
Li, R., Zhao, M., Tu, P. và Jiang, Y. (2019). Xác định đồng thời năm glycoside phenylethanoid trong Cistanches Herba bằng cách sử dụng phân tích định lượng đa thành phần bằng một chất đánh dấu duy nhất. J. Chín. dược phẩm. Khoa học. 28(08), 537–546. doi: 10.5246/jcps.2019.08.051
Lian, J., Wang, L., Zhao, F., Lin, S., Yan, X., Jia, J., et al. (2017). Tác dụng của glycoside của cistanche đối với tính dẻo hình thái của khớp thần kinh ở chuột tăng tốc độ lão hóa. J. Baotou Medl Coll. 33(08), 78–80. doi: 10.16833/j.cnki.jbmc.2017.08.036
Liu, Y., Wang, D., Wang, H., Qu, Y., Xiao, X., và Zhu, Y. (2014). Tác dụng bảo vệ của HET0016 đối với chứng phù não và rối loạn chức năng hàng rào máu não sau khi thiếu máu cục bộ/tái tưới máu não. Bộ não Res. 1544, 45–53. doi: 10.1016/ j.brainres.2013.11.031
Liu, P., Zhang, R., Liu, D., Wang, J., Yuan, C., Zhao, X., et al. (2018). Điều tra theo thời gian về tính thấm của hàng rào máu não và sự thay đổi protein liên kết chặt chẽ trong mô hình chuột bị thiếu máu cục bộ vĩnh viễn. J. Vật lý. Khoa học. 68 (2), 121– 127. doi: 10.1007/s12576-016-0516-6
Liu, S., Chang, L. và Wei, C. (2019). Con đường con nhím âm thanh làm trung gian bảo vệ do viên nang Tongxinluo gây ra chống lại sự phá vỡ hàng rào máu não sau đột quỵ do thiếu máu cục bộ ở chuột. Phòng khám cơ bản. dược phẩm. chất độc. 124 (6), 660– 669. doi: 10.1111/bcpt.13186
Lu, CW, Lin, TY, Huang, SK và Wang, SJ (2016). Echinacoside ức chế giải phóng glutamate bằng cách ngăn chặn sự xâm nhập của Ca (2 cộng) phụ thuộc vào điện áp và protein kinase C ở các đầu dây thần kinh vỏ não của chuột. quốc tế J. Mol. Khoa học. 17(7), 1–13. doi: 10.3390/ijms17071006
McGrath, JC, Drummond, GB, McLachlan, EM, Kilkenny, C., và Wainwright, CL (2010). Hướng dẫn báo cáo các thí nghiệm liên quan đến động vật: hướng dẫn ARRIVE. anh J. Dược phẩm. 160(7), 1573–1576. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.00873.x
Người cố vấn, S. và Fisher, D. (2017). Chống oxy hóa mạnh làm giảm căng thẳng làm suy yếu sự hình thành mạch tế bào nội mô não và chức năng hàng rào máu não. Curr. Thần kinh Res. 14(1), 71–81. doi: 10.2174/1567202613666161129113950
Moretti, A., Ferrari, F., và Villa, RF (2015). Bảo vệ thần kinh đối với đột quỵ do thiếu máu cục bộ: tình trạng hiện tại và những thách thức. dược phẩm. Có. 146, 23–34. doi: 10.1016/j.pharmthera.2014.09.003
Nyul-Toth, A., Suciu, M., Molnar, J., Fazakas, C., Hasko, J., Herman, H., et al. (2016). Sự khác biệt trong cấu trúc phân tử của hàng rào máu não ở vỏ não và chất trắng: một nghiên cứu in silico, in vitro và ex vivo. Là. J. Vật lý. Vòng Tim. vật lý. 310 (11), H1702–H1714. doi: 10.1152/ajpheart.00774.2015
Ovbiagele, B., và Nguyễn-Huỳnh, MN (2011). Dịch tễ học đột quỵ: nâng cao hiểu biết của chúng ta về cơ chế và liệu pháp điều trị bệnh. Trị liệu thần kinh 8 (3), 319–329. doi: 10.1007/s13311-011-0053-1
Trang, S., Munsell, A. và Al-Ahmad, AJ (2016). Tình trạng thiếu oxy/thiếu máu cục bộ não phá vỡ có chọn lọc các phức hợp liên kết chặt chẽ trong các tế bào nội mô mạch máu não người có nguồn gốc từ tế bào gốc. Rào cản chất lỏng CNS 13 (1), 16. doi: 10.1186/ s12987-016-0042-1
Peng, F., Chen, J., Wang, X., Xu, C., Liu, T. và Xu, R. (2016). Những thay đổi về mức độ glycoside phenylethanoid, hoạt động chống oxy hóa và các đặc điểm chất lượng khác trong các lát cistanche Deserticola bằng cách chế biến bằng hơi nước. hóa. dược phẩm. Bò đực. (Tokyo) 64(7), 1024–1030. doi: 10.1248/CPB.c16-00033
Priestley, JRC, Fink, KE, McCord, JM và Lombard, JH (2019). Kích hoạt NRF2 với Protandim làm suy yếu rối loạn chức năng mạch máu do muối và hiếm gặp vi mạch. Vi tuần hoàn, 26(7), e12575. doi: 10.1111/misc.12575
Saboor, F., Reckmann, AN, Tomczyk, CU, Peters, DM, Weissmann, N., Kaschtanow, A., et al. (2016). Các tế bào thành mạch biểu hiện Nestin thúc đẩy sự phát triển của bệnh tăng huyết áp phổi. Ơ. Hô hấp. J. 47(3), 876–888. doi: 10.1183/13993003.00574-2015
Satoh, T., Okamoto, SI, Cui, J., Watanabe, Y., Furuta, K., Suzuki, M., et al. (2006). Kích hoạt con đường Keap1/Nrf2 để bảo vệ thần kinh bằng cảm ứng điện di [hiệu chỉnh điện di] giai đoạn II. Proc. tự nhiên. học viện. Khoa học. Hoa Kỳ 103 (3), 768–773. doi: 10.1073/pnas.0505723102
Schellinger, PD và Kohrmann, M. (2014). Khoảng thời gian 4,5-giờ để làm tan huyết khối tĩnh mạch bằng chất kích hoạt plasminogen loại mô tái tổ hợp được thiết lập. Đột quỵ 45 (3), 912–913. doi: 10.1161/ strokeaha.113.002700
Sealy-Jefferson, S., Wing, JJ, Sanchez, BN, Brown, DL, Meurer, WJ, Smith, MA, et al. (2012). Sự khác biệt giới tính theo độ tuổi và dân tộc cụ thể trong nguy cơ đột quỵ. Giới tính Med. 9(2), 121–128. doi: 10.1016/j.genm.2012.02.002
Shi, Z., Wu, Y., Zhu, Y., Cui, Wang, M., Yin, H., et al. (2019). Xác định định lượng betaine, mannitol, fructose, glucose và sucrose trong Cistanches Herba bằng HPLC-ELSD. Mod. Cái cằm. y tế. 32(6), 1–11. doi: 10.13313/ j.issn.1673-4890.20190320006
Singh, D., Reeta, KH, Sharma, U., Jagannathan, NR, Dinda, AK và Gupta, YK (2019). Tác dụng bảo vệ thần kinh của monomethyl fumarate đối với tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ ở chuột: Vai trò của con đường Nrf2/HO1 ở vùng quanh vùng nhồi máu. Hóa chất thần kinh. quốc tế 126, 96–108. doi: 10.1016/j.neuint.2019.03.010
Siow, RC, Ishii, T., và Mann, GE (2007). Điều biến biểu hiện gen chống oxy hóa bằng 4-hydroxynonenal: vai trò bảo vệ xơ vữa động mạch của con đường phiên mã Nrf2/ARE. Redox Rep. 12 (1), 11–15. doi: 10.1179/ 135100007x162167
Suda, S., Katsura, K., Kanamaru, T., Saito, M., và Katayama, Y. (2013). Axit Valproic làm giảm tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ ở não chuột thông qua việc ức chế stress oxy hóa và viêm. Ơ. J. Dược phẩm. 707 (1-3), 26–31. doi: 10.1016/j.ejphar.2013.03.020
Suzuki, T. và Yamamoto, M. (2015). Cơ sở phân tử của hệ thống Keap1-Nrf2. Radic tự do. sinh học. y tế. 88 (Pt B), 93–100. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.006
Tenreiro, MM, Ferreira, R., Bernardino, L. và Brito, MA (2016). Phản ứng tế bào của hàng rào máu não đối với tổn thương: Dấu ấn sinh học tiềm năng và mục tiêu điều trị để tái tạo não. thần kinh. Dis. 91, 262–273. doi: 10.1016/j.nbd.2016.03.014
Thompson, JW, Narayanan, SV, Koronowski, KB, Morris-Blanco, K., Dave, KR, và Perez-Pinzon, MA (2015). Con đường truyền tín hiệu dẫn đến bảo vệ thần kinh ty thể do thiếu máu cục bộ. J. Năng lượng sinh học. màng sinh học 47 (1-2), 101–110. doi: 10.1007/s10863-014-9574-8
Wang, T., Zhang, X. và Xie, W. (2012). Cistanche Deserticola YC Ma,"Nhân sâm sa mạc": đánh giá. Là. J. Chín. y tế. 40(6), 1123–1141. doi: 10.1142/s0192415x12500838
Wang, X., Wang, S., Wang, J., Guo, H., Dong, Z., Chai, L., et al. (2015). Tác dụng bảo vệ thần kinh của xueshuantong khi tiêm (đông khô) trong mô hình thiếu máu não chuột thoáng qua và vĩnh viễn. Thay thế bổ sung dựa trên Evid. y tế. 2015, 134685. doi: 10.1155/2015/134685
Wang, D., Wang, H. và Gu, L. (2017). Các hoạt động cải thiện nhận thức và chống trầm cảm của cistanche thảo mộc truyền thống của Trung Quốc. Thay thế bổ sung dựa trên Evid. y tế. 2017, 3925903. doi: 10.1155/2017/3925903
Wang, FJ, Wang, SX, Chai, LJ, Zhang, Y., Guo, H., và Hu, LM (2018). Thuốc tiêm Xueshuantong (đông khô) kết hợp với thuốc tiêm đông khô salvianolic bảo vệ chống lại tổn thương do thiếu máu cục bộ/tái tưới máu não cục bộ ở chuột thông qua sự suy giảm của stress oxy hóa. Dược phẩm Acta. Tội. 39(6), 998–1011. doi: 10.1038/aps.2017.128Wei, Y., Gong, J., Thimmulappa, RK, Kosmider, B., Biswal, S., và Duh, EJ (2013). Nrf2 hoạt động tự chủ trong tế bào trong nội mô để điều chỉnh sự hình thành tế bào đầu và phân nhánh mạch máu. Proc. tự nhiên. học viện. Khoa học. Mỹ 110 (41), E3910–E3918. doi: 10.1073/pnas.1309276110
Xia, D., Zhang, Z. và Zhao, Y. (2018). Acteoside làm giảm căng thẳng oxy hóa và quá trình chết theo chương trình của tế bào thần kinh ở chuột bị tổn thương tái tưới máu não do thiếu máu cục bộ. sinh học. dược phẩm. Bò đực. 41(11), 1645–1651. doi: 10.1248/bob.b18-00210
Xiong, W., MacColl Garfinkel, AE, Li, Y., Benowitz, LI, và Cepko, CL (2015). NRF2 thúc đẩy sự sống sót của tế bào thần kinh trong thoái hóa thần kinh và tổn thương thần kinh cấp tính. J. Lâm sàng. Đầu tư. 125(4), 1433–1445. doi: 10.1172/jci79735
Xu, HT, Zhang, CG, He, YQ, Shi, SS, Wang, YL và Chou, GX (2019). Phenylethanoid glycoside từ Schnabelia centifolia (Benth.) PDCantino thúc đẩy sự tăng sinh của nguyên bào xương. Hóa thực vật 164, 111–121. doi: 10.1016/j.phytochem.2019.05.003
Ya, BL, Liu, Q., Li, HF, Cheng, HJ, Yu, T., Chen, L., et al. (2018). Axit uric bảo vệ chống lại thiếu máu cục bộ não cục bộ/tái tưới máu gây ra stress oxy hóa thông qua kích hoạt Nrf2 và điều chỉnh biểu hiện yếu tố thần kinh. oxi. y tế. Cell Longev 2018, 6069150. doi: 10.1155/2018/6069150
Ye, ZY, Xing, HY, Wang, B., Liu, M. và Lv, PY (2019). DL-3-butyl phthalide bảo vệ hàng rào máu não chống lại tổn thương do thiếu máu cục bộ/thiếu oxy thông qua quá trình điều chỉnh lại các protein liên kết chặt chẽ. Cái cằm. y tế. J. (Tiếng Anh) 132 (11), 1344–1353. doi: 10.1097/cm9.0000000000000232
Yu, Q., Li, X. và Cao, X. (2016). Tác dụng bảo vệ tim mạch của chiết xuất giàu phenylethanoid glycoside từ Cistanche Deserticola trong nhồi máu cơ tim do thiếu máu cục bộ do thiếu máu cục bộ ở chuột. Ann. Mạch máu phẫu thuật. 34, 234–242. doi: 10.1016/j.avsg.2016.04.002
Yu, N., Wang, Z., Chen, Y., Yang, J., Lu, X., Guo, Y., et al. (2017). Tác dụng cải thiện của việc chọc hút máu ở mười hai điểm Jing-well đối với chứng phù não do thiếu máu não giữa vĩnh viễn thông qua việc bảo vệ các mối nối chặt chẽ của hàng rào máu não. BMC bổ sung thay thế. y tế. 17 (1), 470. doi: 10.1186/s12906-017-1979-6
Yu, W., Gao, D., Jin, W., Liu, S. và Qi, S. (2018). Propofol ngăn ngừa stress oxy hóa bằng cách giảm sự tích tụ succinate do thiếu máu cục bộ trong tổn thương tái tưới máu não do thiếu máu cục bộ cục bộ. Hóa chất thần kinh. độ phân giải 43(2), 420–429. doi: 10.1007/ s11064-017-2437-z
Yuen, CM, Chung, SY, Tsai, TH, Sung, PH, Huang, TH, Chen, YL, et al. (2015). Sóng xung kích ngoài cơ thể làm giảm hiệu quả thể tích vùng nhồi máu não và cải thiện chức năng thần kinh ở chuột sau đột quỵ thiếu máu cục bộ cấp tính. Là. J. Dịch. độ phân giải 7(6), 976–994.
Zechariah, A., ElAli, A., Doeppner, TR, Jin, F., Hasan, MR, Helfrich, I., et al. (2013). Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu thúc đẩy sự bao phủ của pericyte đối với các mao mạch não, cải thiện lưu lượng máu não trong quá trình thiếu máu não cục bộ sau đó và duy trì vùng nửa tối chuyển hóa. Nét 44 (6), 1690–1697. doi: 10.1161/stroaha.111.000240
Zhang, QY, Wang, ZJ, Sun, DM, Wang, Y., Xu, P., Wu, WJ, et al. (2017). Tác dụng điều trị mới của nhiệm kỳ đối với đột quỵ do thiếu máu cục bộ: các cơ chế mới về tính toàn vẹn của BBB. oxi. y tế. Cell Longev 2017, 7150376. doi: 10.1155/2017/7150376
Zhang, R., Xu, M., Wang, Y., Xie, F., Zhang, G. và Qin, X. (2017). Nrf2-một mục tiêu điều trị đầy hứa hẹn để bảo vệ chống lại stress oxy hóa trong đột quỵ. mol. thần kinh. 54(8), 6006–6017. doi: 10.1007/s12035-016-0111-0
Zhang, A., Yang, X., Li, Q., Yang, Y., Zhao, G., Wang, B., et al. (2018). Hoạt động kích thích miễn dịch của các polysacarit có thể chiết xuất trong nước từ Cistanche Deserticola như một chất bổ trợ thực vật trong ống nghiệm và trong cơ thể sống. PLoS One 13(1), e0191356. doi: 10.1371/journal.pone.0191356
Zhang, Y., Wang, K., Chen, H., He, R., Cai, R., Li, J., et al. (2018). Lignans chống viêm và glycoside phenylethanoid từ rễ của Isodon terricolous (D.Don) Kudo. Hóa thực vật 153, 36–47. doi: 10.1016/ j.phytochem.2018.05.017
Zhang, K., Zhang, Q., Deng, J., Li, J., Li, J., Wen, L., et al. (2019). Con đường truyền tín hiệu ALK5 làm trung gian cho quá trình hình thành thần kinh và phục hồi chức năng sau khi thiếu máu cục bộ/tái tưới máu não ở chuột thông qua Gadd45b. Tế bào chết Dis. 10 (5), 360. doi: 10.1038/s41419-019-1596-z
Xung đột lợi ích:
Các tác giả tuyên bố rằng nghiên cứu được thực hiện trong trường hợp không có bất kỳ mối quan hệ thương mại hoặc tài chính nào có thể được hiểu là xung đột lợi ích tiềm ẩn.
Biên tập viên xử lý đã tuyên bố một liên kết được chia sẻ, mặc dù không có sự hợp tác nào khác, với các tác giả KZ và YJ, tại thời điểm xem xét.
Bản quyền © 2020 Wang, Li, Tu, Chen, Zeng và Jiang. Đây là một bài báo truy cập mở được phân phối theo các điều khoản của Giấy phép Ghi công Creative Commons (CC BY). Việc sử dụng, phân phối hoặc sao chép trong các diễn đàn khác được cho phép, miễn là (các) tác giả gốc và (các) chủ sở hữu bản quyền được ghi nhận và ấn phẩm gốc trong tạp chí này được trích dẫn, theo thông lệ học thuật được chấp nhận. Không được phép sử dụng, phân phối hoặc sao chép mà không tuân thủ các điều khoản này.
For more information:1950477648nn@gmail.com
