Lựa chọn điều trị cho các bệnh dự trữ glycogen (GSD): Ghép gan

Để biết thêm information:ali.ma@wecistanche.com

Phần I.: Các yếu tố có thể điều chỉnh ảnh hưởng đến việc bảo tồn thận trong bệnh dự trữ glycogen loại I sau khi ghép gan: một nghiên cứu thuần tập phù hợp với xu hướng một trung tâm

Yi-Chia Chan1, Kai-Min Liu &et al.

Giới thiệu

Bệnh dự trữ glycogen(GSD) là các lỗi bẩm sinh của quá trình trao đổi chất với việc lưu trữ hoặc sử dụng glycogen bất thường, gây ra bởi sự thiếu hụt enzyme, ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp hoặc phân hủy glycogen, hoặc từ các đột biến trong protein điều chỉnh chuyển hóa glycogen [1]. GSD (Bệnh dự trữ glycogen) loại I (GSD-1)(Bệnh dự trữ glycogen-1) bao gồm hai loại phụ chính, GSD(Bệnh dự trữ glycogen)loại la (GSD-Ia) (Bệnh dự trữ glycogen-1a),và gõ Ib (GSD-Ib) (Bệnh dự trữ glycogen-1b), gây ra bởi các đột biến trong gen G6PC và SLC37A4, tương ứng. Trong glycogenolysis, glucose 6-phosphate (G6P) được vận chuyển từ cytosol vào lòng lưới nội chất (ER) thông qua enzyme, glucose 6-phosphate translocase (G6PT, được mã hóa bởi gen SLC37A4). G6P bị thủy phân thành glucose tự do bởi enzyme, glucose-6-phosphatase (G6Pase, được mã hóa bởi gen G6PC) trong ER. Sự thiếu hụt trong một trong hai chức năng enzyme làm giảm rõ rệt việc sản xuất glucose tự do và dẫn đến tích tụ glycogen và chất béo quá mức trong gan,thậnvà niêm mạc ruột, sau đó dẫn đến hạ đường huyết, nhiễm toan lactic, tăng acid uric máu và tăng lipid máu. Các biểu hiện lâm sàng thường xuất hiện trong năm đầu tiên của cuộc đời, với các đặc điểm thường bao gồm chậm phát triển, gan to, gan nhiễm mỡ, giảm bạch cầu trung tính (GSD-Ib) và rối loạn chức năng thận, thứ phát sau bệnh nephrocalcinosis và/hoặc glomerulosclerosis [2-4].

Sự phát triển của rối loạn chức năng thận trong GSD-I (Bệnh dự trữ glycogen-1)các trường hợp lần đầu tiên được báo cáo bởi Chen và cộng sự vào năm 1988 [2]. GSD ·(Bệnh dự trữ glycogen)bệnh thận là một biến chứng thường được báo cáo, có lẽ chủ yếu là do thiếu hụt enzyme trongthậnhoặc thứ phát sau môi trường trao đổi chất bất thường do thiếu hụt enzyme trong gan [5]. Tuy nhiên, nếu rối loạn trao đổi chất được kiểm soát, tỷ lệ mắc bệnhthậnthiệt hại có thể thấp hơn |6]. Hơn nữa, một nghiên cứu chỉ ra rằng GSD-I (Bệnh dự trữ glycogen-1)bệnh nhân được điều trị chế độ ăn uống sớm có ít protein niệu hơn những người được điều trị muộn, cho thấy rằng việc điều chỉnh rối loạn chuyển hóa sớm trong cuộc sống có thể ngăn ngừa hoặc làm chậm sự tiến triển của bệnh thận [7].

Nhấp vào Cistanche bằng tiếng Urdu cho tuyến thượng thận

Nguyên tắc điều trị GSD(Bệnh dự trữ glycogen)là duy trì normoglycemia bằng liệu pháp dinh dưỡng liên tục hoặc thường xuyên với glucose, bữa ăn hoặc bột ngô cả ngày lẫn đêm, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân và cha mẹ của họ [4,8]. Đáng chú ý, mặc dù việc tối ưu hóa nồng độ lactate, lipid và axit uric trong huyết thanh bằng liệu pháp glucose liên tục có thể trì hoãn hoặc ngăn ngừa sự xuất hiện của các biến chứng liên quan [9, 10], sự phát triển của u tuyến gan không phải là hiếm gặp ở GSD-I được kiểm soát tốt (Bệnh dự trữ glycogen-1)bệnh nhân có khả năng vỡ khối u, xuất huyết và biến đổi ác tính thành ung thư biểu mô tế bào gan [11]. Vì những lý do này,ghép gan(LT) cũng đã được biết là được chỉ định ở một số bệnh nhân [4,12-14].

Trái ngược với liệu pháp glucose, LT (ghép gan) cung cấp một mảnh ghép gan khỏe mạnh không chỉ sửa chữa lỗi chuyển hóa mắc phải về mặt di truyền mà còn giảm thiểu nguy cơ phát triển u tuyến hoặc xơ gan [12,14]. Mặc dù LT(ghép gan)điều chỉnh cân bằng nội môi glucose và rối loạn chuyển hóa, một số GSD(Bệnh dự trữ glycogen)bệnh nhân sử dụng LT(ghép gan)tiến triển thành suy thận hoặc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD)[7, 15]. Cho dù sự phát triển của CKD trong GSD-I (Bệnh dự trữ glycogen-1)bệnh nhân sau LT(ghép gan)là do bản chất của sự tiến triển GSD trongthậnchính nó hoặc thứ yếu cho LT(ghép gan)phẫu thuật hoặc liệu pháp ức chế miễn dịch vẫn chưa rõ ràng. Do đó, nghiên cứu này nhằm phân định xem sự phát triển của rối loạn chức năng thận sau LT(ghép gan)có liên quan đến sinh lý bệnh lý bệnh, và điều tra các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả lâu dài của chức năng thận ở bệnh nhân GSD-I sau LT(ghép gan).

Bệnh dự trữ glycogen gây tổn thương thận

Bệnh nhân và phương pháp Nghiên cứu dân số và thiết kế

Bệnh viện Tưởng niệm Cao Hùng Chang Gung, Đài Loan, duy trì một cơ sở dữ liệu theo chiều dọc chủ yếungười hiến tặng còn sống ghép gan(LDLT) người nhận và ghi lại tất cả thông tin nhân khẩu học, trước phẫu thuật, trước phẫu thuật, bệnh lý và theo dõi. Tổng cộng có 339 trẻ em đã trải qua LDLT nhi khoa(người hiến tặng còn sốngghép gan)trong tổ chức của chúng tôi từ tháng 1994 năm 2019 đến tháng XNUMX năm XNUMX. Có 1l GSD-I (Bệnh dự trữ glycogen-1)tuy nhiên, các trường hợp, hai bệnh nhân đã chết trước năm 2019 (một do viêm tụy và một do thải ghép mãn tính), với chín bệnh nhân còn sống sót sau GSD-I (Bệnh dự trữ glycogen-1)bệnh nhân được theo dõi thường xuyên trên cơ sở ngoại trú. Đối với tất cả GSD(Bệnh dự trữ glycogen)người nhận, chức năng gan và thận, sinh hóa chuyển hóa, phát triển tăng trưởng và biểu hiện gen của GSD(Bệnh dự trữ glycogen)đột biến đã được nghiên cứu. Để giảm thiểu sự thiên vị liên quan đến các biến chứng liên quan đến LDLT(người hiến tặng còn sốngghép gan)các thủ tục và ức chế miễn dịch lâu dài có thể ảnh hưởng đến chức năng thận, chúng tôi đã đăng ký bệnh nhân thiểu sản đường mật (BA) nhận LDLT(người hiến tặng còn sốngghép gan)như kiểm soát. Để điều chỉnh độ lệch do sự thay đổi trong các đặc điểm cơ bản, chúng tôi đã áp dụng phân tích khớp điểm xu hướng trong các nhóm BA đường mật trong trung tâm của chúng tôi để so sánh với GSD(Bệnh dự trữ glycogen)Nhóm. Điểm số xu hướng được tính bằng hồi quy logistic, điều chỉnh cho các covariates trước phẫu thuật sau đây: tuổi, giới tính, mức creatinine huyết thanh trước phẫu thuật (Scr) và điểm số bệnh gan giai đoạn cuối ở trẻ em (PELD). Một trận đấu 1: 2 được thực hiện bằng phương pháp kết hợp hàng xóm gần nhất. Đặc điểm của bệnh nhân đã được tóm tắt trong Bảng 1.

Bảng 1 Đặc điểm lâm sàng và sinh hóa của quần thể nghiên cứu

Tiêu chí bao gồm và loại trừ

Trong nghiên cứu hồi cứu này, tất cả GSD-I còn sống (Bệnh dự trữ glycogen-1)bệnh nhân (n = 9) đã trải qua LDLT(người hiến tặng còn sốngghép gan)do đáp ứng kém với điều trị y tế đã được bao gồm; những bệnh nhân tử vong trước năm 2019 đã được loại trừ. Tất cả GSD-I (Bệnh dự trữ glycogen-1)(n = 9) và những người nhận BA (n = 20) được chọn đã đồng ý tham gia vào nghiên cứu mà không bỏ học sau đó do mất theo dõi. Nghiên cứu đã được phê duyệt bởi Hội đồng đánh giá thể chế (IRB số 201800281B0C101) và các bệnh nhân ghi danh đã được cung cấp với sự đồng ý bằng văn bản.

Định nghĩa và công thức

Tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) được tính toán bằng công thức Schwartz cập nhật cho trẻ em (1-18 tuổi) và chuyển sang công thức Sửa đổi chế độ ăn uống trong bệnh thận (MDRD) khi đến tuổi trưởng thành [16,17]. Microalbumin niệu đã được định nghĩa là sự gia tăng bất thường tỷ lệ bài tiết albumin trong phạm vi cụ thể là 30-299 mg albumin trên mỗi g creatinine (tỷ lệ microalbumin trên creatinine, ACR); macroalbumin niệu đã được định nghĩa là sự gia tăng bất thường trong tỷ lệ bài tiết albumin là 300 mg albumin trên mỗi g creatinine hoặc cao hơn [18]. Chúng tôi đã thông qua các định nghĩa củaMãn tínhthậnbệnh(CKD)được sử dụng trong bệnh thận: Cải thiện kết quả toàn cầu(KDIGO)2012 hướng dẫn[19], trong đó nó đã được định nghĩa là tổn thương thận hoặc MDRD với eGFR<60 ml/min/1.73m²lasting="" more="" than="" three="" months,="" irrespective="" of="">

SắcthậnChấn thương(AKI) ở trẻ em được xác định theo tiêu chí KDIGO và được phân loại thành ba giai đoạn theo sự gia tăng Scr [20]: giai đoạn 1 đề cập đến sự gia tăng cre-atinine≥0,3 mg / dL trong vòng 48 giờ hoặc 1,5-1,9 lần mức cơ bản trong vòng 7 ngày, giai đoạn 2 đề cập đến sự gia tăng cre-atinine 2,0-2,9 lần đường cơ sở trong vòng 7 ngày, giai đoạn 3 đề cập đến sự gia tăng creatinin>3,0 lần đường cơ sở hoặc ≥4,0 mg / dL, với mức tăng cấp tính ít nhất 0,5 mg/dL, hoặc cần điều trị thay thế thận trong vòng 7 ngày. Lượng nước tiểu không được ghi nhận trong nghiên cứu này và không được đưa vào phân loại AKI (SắcthậnChấn thương). Hậu LT(ghép gan)AKI ·(SắcthậnChấn thương)dựa trên những thay đổi trong SCr từ creatinine ban đầu trong vòng 7 ngày sau phẫu thuật [21].

Kiểm tra siêu âm đã được sử dụng để xác địnhthậnchiều dài, được đo bằng khoảng cách cực-cực-cực tối đa dọc theo mặt phẳng dọc tính bằng centimet (cm). Song phươngthậnchiều dài đo được biểu thị bằng điểm z tương ứng với phân bố bình thường trong cùng một nhóm tuổi [22, 23]. Nephromegaly được định nghĩa là nằm ngoài 2 độ lệch chuẩn (SSD) trên kích thước trung bình theo nhóm tuổi.

Thu thập dữ liệu

Các biến số nhân khẩu học và phẫu thuật bao gồm tuổi tác, giới tính và căn nguyên tiềm ẩn của bệnh gan, ngoài việc chẩn đoán trùng hợp u tuyến gan khi kiểm tra mô học gan được giải thích. Các biến số trước phẫu thuật được đo bao gồm điểm PELD, chiều cao cơ thể (BH), trọng lượng cơ thể (BW), chỉ số khối cơ thể (BMI), albumin huyết thanh, aspartate transaminase (AST), bilirubin toàn phần (Bil), SCr, eGFR, glucose lúc đói, axit uric (UA), tổng lượng cholesterol (Chol) và mức triglyceride (TG). Các biến số trong phẫu thuật bao gồm mất máu trong phẫu thuật và tỷ lệ trọng lượng ghép trên người nhận (GRWR). Dữ liệu sau phẫu thuật bao gồm tăng huyết áp de novo (HTN), AKI(SắcthậnChấn thương), sự phát triển tăng trưởng, cũng như các chức năng gan và thận, được theo dõi liên tục ba đến sáu tháng một lần tại phòng khám ngoại trú.

Kết quả chính trong nghiên cứu này là những thay đổi lâu dài năng động của chức năng thận sau LT(ghép gan)theo đánh giá của Cr huyết thanh, eGFR, sự hiện diện của albumin niệu và những thay đổi trong siêu âmthậnchiều dài. Kết quả thứ cấp bao gồm GSD(Bệnh dự trữ glycogen)nghiên cứu di truyền của người Đài Loan, điều chỉnh rối loạn chuyển hóa và các thông số tăng trưởng được điều chỉnh theo độ tuổi của người nhận (chiều cao, cân nặng và BMI) sau LDLT(người hiến tặng còn sốngghép gan).

Gan điều trị cấy ghépthậnbệnhdoBệnh dự trữ glycogen

Đánh giá trước phẫu thuật, ra quyết định và LDLT(người hiến tặng còn sốngghép gan)thủ tục

Đánh giá trước phẫu thuật bao gồm kiểm tra tâm lý và đánh giá X quang giải phẫu mạch máu-mật gan của cả người hiến và người nhận bằng chụp cắt lớp vi tính gan (CT), chụp cộng hưởng từ và siêu âm. Quyết định tiến hành LDLT(người hiến tặng còn sốngghép gan)đã được thực hiện trong các cuộc họp đa ngành hàng tuần.

Liệu pháp ức chế miễn dịch

Tất cả LDLT(người hiến tặng còn sốngghép gan)bệnh nhân trong đoàn hệ đã nhận được phác đồ ức chế miễn dịch ba tiêu chuẩn ban đầu là cyclosporin A (CyA), prednisolone và azathioprine. Nồng độ CyA trong huyết thanh mục tiêu đã giảm dần từ 1000 xuống 100-150 ng/ml trong tháng đầu tiên sau LDLT(người hiến tặng còn sốngghép gan). Prednisolone đã được cai sữa trong một đến hai năm, và azathioprine đã bị ngừng sử dụng ở một năm sau LDLT(người hiến tặng còn sốngghép gan). Khi xảy ra đào thải hoặc bệnh nhân nhi chuyển sang tuổi trưởng thành, CyA được chuyển sang dùng đường uống tacrolimus (FK) như một chất ức chế calcineurin thay thế (CNI). Ở những bệnh nhân có SCr tăng trong quá trình theo dõi, một mục tiêu của động vật có vú là chất ức chế rapamycin (mTOR) đã được đưa ra thay cho các CNIs để bảo tồn chức năng thận.

Trích xuất DNA và giải trình tự Sanger

DNA bộ gen của tất cả chín GSD-I (Bệnh dự trữ glycogen-1)bệnh nhân được chiết xuất từ máu toàn phần bằng Gentra Puregene Blood Kit (QIAGEN) theo sau là giao thức của nhà sản xuất. Mồi được thiết kế để giải trình tự exon của gen G6PC và SLC37A4 của DNA của bệnh nhân (Tệp bổ sung 1: Bảng S1). Phản ứng chuỗi polymerase (PCR) được thực hiện bằng Máy chu trình nhiệt T100 (Bio-Rad, Hercules, CA, Hoa Kỳ) với Fast-Run"Advanced Taq Master Mix (Protech, Đài Loan). Các sản phẩm PCR sau đó được giải trình tự bằng máy giải trình tự DNA ABI3730 (Applied Biosystems, Foster City, CA, Hoa Kỳ).

Cistanche nuôi dưỡng thận và cải thiện chức năng thận

Phân tích thống kê

Dữ liệu được thu thập và phân tích bằng phần mềm thống kê IBM SPSS phiên bản 20 (IBM Corporation, Armonk, NY). Các biến định tính trong cả GSD(Bệnh dự trữ glycogen)và các nhóm BA được biểu thị bằng tần suất của các sự kiện và tỷ lệ mắc mới tích lũy (tính theo tỷ lệ phần trăm) và được so sánh bằng cách sử dụng xét nghiệm bình phương chi. Các biến định lượng được thể hiện bằng trung vị của chúng với phạm vi và được so sánh bằng cách sử dụng thử nghiệm Mann-Whitney U. Pre-LT(ghép gan)và hậu LT(ghép gan)dữ liệu được so sánh bằng cách sử dụng bài kiểm tra xếp hạng có chữ ký của Wilcoxon. Sự thay đổi hàng năm trong eGFR (trung bình±2 SSD) được nhóm lại và tính toán bằng một phương trình ước tính tổng quát. Mối liên hệ giữa độ tuổi bắt đầu trồng bột ngô và micro-albuminuria đã được thực hiện với thử nghiệm của Spearman. Giá trị P<0.05 was="" considered="" statistically="">

BẤM VÀO ĐÂY ĐỂ PHẦN II.