Cập nhật điểm và tiến độ điều trị của Hướng dẫn điều trị bệnh thận do đái tháo đường của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ

Bệnh thận đái tháo đường (DKD) là một biến chứng mạn tính thường gặp của bệnh đái tháo đường và là một trong những nguyên nhân quan trọng gây ra bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD), mang lại gánh nặng cho người bệnh và xã hội. Trong những năm gần đây, do sự xuất hiện của một lượng lớn bằng chứng y học dựa trên bằng chứng, các hướng dẫn chẩn đoán và điều trị DKD đã có những cập nhật quan trọng. Tác giả tóm tắt các cập nhật và tiến độ nghiên cứu của phần chẩn đoán và điều trị DKD trong hướng dẫn của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) năm 2020 cho bạn đọc.

1. Cập nhật tần suất sàng lọc DKD và đánh giá chức năng thận

Về các khuyến nghị sàng lọc, các hướng dẫn cho năm 2019 và 2020 là như nhau. Khuyến cáo rằng tất cả bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và týp 1 có thời gian mắc bệnh Lớn hơn hoặc bằng 5 năm nên được xét nghiệm albumin niệu và mức lọc cầu thận ước tính (ước tính tốc độ lọc cầu thận) ít nhất mỗi năm một lần. tỷ lệ lọc, eGFR) (mức chứng cứ B) [1, 2]. Trong hướng dẫn năm 2020, các khuyến nghị về theo dõi chức năng thận và protein trong nước tiểu mới được bổ sung. Để hướng dẫn điều trị, đối với tỷ lệ albumin/creatinine trong nước tiểu (UACR) > 30 mg/g và/hoặc eGFR < 60 ml·phút- 1·(1.732)-1 bệnh nhân tiểu đường nên theo dõi protein nước tiểu và eGFR hai lần một năm (chứng cứ cấp C) [1].

Nhấp để xem lợi ích sức khỏe của quả hồ trăn đối với bệnh thận do tiểu đường

Sàng lọc DKD luôn là nội dung chính được khuyến nghị theo hướng dẫn của ADA. Ngoài việc tập trung vào sàng lọc, hướng dẫn năm 2020 khuyến nghị rằng một khi bệnh nhân đái tháo đường mắc DKD (hoặc phức tạp do bệnh thận mãn tính) được chẩn đoán để hướng dẫn điều trị, albumin nước tiểu và eGFR.

The clinical diagnosis of DKD is mainly based on increased urinary albumin and/or decreased eGFR in diabetic patients [3]. Although UACR has the disadvantage of high variability among different tests, UACR is still the most convenient indicator for diagnosing DKD. After excluding exercise, infection, fever, congestive heart failure, menstruation, significant hyperglycemia, and significant hypertension within 24 hours, 2 or more of the 3 UACR increases (>30 mg/g) được đo trong vòng 3 đến 6 tháng, có thể chẩn đoán DKD. Tăng UACR là một biểu hiện phổ biến của DKD, nhưng trong những năm gần đây, ngày càng có nhiều báo cáo về giảm eGFR mà không tăng UACR ở bệnh nhân đái tháo đường [4] và giảm eGFR ở bệnh nhân đái tháo đường không mắc bệnh võng mạc và bệnh thận nguyên phát [<60 ml· min-1·(1.732)-1] is also an index for diagnosing DKD. In the new ADA guidelines, once UACR>30 mg/g và/hoặc eGFR<60 ml·min-1·(1.732)-1 are diagnosed as DKD in diabetic patients, it is recommended to increase the frequency of monitoring to guide treatment and monitor changes in the condition. Moreover, the recommended annual surveillance frequency is higher than that recommended by the Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) [5] guidelines.

2 . Đã cập nhật các khuyến nghị ứng dụng lâm sàng của SGLT2i và chất chủ vận thụ thể peptide 1 giống glucagon (GLP-1RA)

Trong hướng dẫn năm 2019, đối với bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và CKD, để giảm nguy cơ tiến triển DKD và/hoặc các biến cố tim mạch, SGLT2i và/hoặc chất chủ vận thụ thể glucagon-like peptide 1 (chủ vận thụ thể glucagon-like peptide 1) nên được dùng được xem xét. chất chủ vận, GLP-1RA) (mức bằng chứng C) [2].

Trong hướng dẫn năm 2020, đối với bệnh nhân đái tháo đường týp 2 kết hợp với theo dõi CKD, eGFR Lớn hơn hoặc bằng 30 ml tối thiểu-1 (1.732)-1, UACR > 30 mg/g (đặc biệt là UACR > 300 mg/g), để giảm sự tiến triển của CKD và/hoặc nguy cơ biến cố tim mạch, nên sử dụng SGLT2i (mức bằng chứng A). Đối với bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và CKD có nguy cơ cao mắc các biến cố tim mạch, việc sử dụng GLP-1RA có thể làm giảm nguy cơ tiến triển protein niệu và/hoặc các biến cố tim mạch (mức độ bằng chứng C) [1].

Bằng cách so sánh, có thể thấy rằng hướng dẫn năm 2020 đã có những cập nhật quan trọng so với năm 2019. Hướng dẫn năm 2019 khuyến nghị bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 và CKD có thể được điều trị bằng SGLT2i và GLP-1RA, nhưng mức độ bằng chứng (C) thấp và không có sự khác biệt trong các khuyến nghị của hai loại thuốc. Hướng dẫn năm 2020 chỉ ra rằng SGLT2i có thể trì hoãn sự tiến triển của CKD và/hoặc giảm các biến cố tim mạch, và bằng chứng là đáng tin cậy, đó là bằng chứng cấp độ A. Khuyến nghị của GLP-1RA đã thay đổi một chút, giống như khuyến nghị hướng dẫn năm 2019, ngoại trừ việc áp dụng GLP-1RA có thể trì hoãn sự tiến triển của DKD để có thể làm giảm sự tiến triển của protein niệu . Mức độ bằng chứng yếu, và nó vẫn là bằng chứng cấp độ C.

Hiệu quả điều trị của SGLT2i đối với DKD đã thu hút nhiều sự chú ý. Trong nghiên cứu kết quả tim mạch quy mô lớn trước đây của SGLT2i, người ta thấy rằng ngoài việc giảm tiêu chí chính về biến cố tim mạch, SGLT2i còn đạt được kết quả tốt trong tiêu chí phụ về biến cố thận. Ví dụ, kết quả của nghiên cứu EMPA-REG (nghiên cứu về kết quả tim mạch của empagliflozin) [6] và nghiên cứu CANVAS (nghiên cứu đánh giá kết quả về tim mạch của canagliflozin) [7] cho thấy so với giả dược, SGLT2i làm giảm nguy cơ phát triển hoặc làm trầm trọng thêm bệnh thận loại 2 ở bệnh nhân bệnh nhân tiểu đường. Mặc dù các nghiên cứu trên đã chỉ ra rằng bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có biến chứng CKD được hưởng lợi đáng kể từ các tiêu chí trên thận của SGLT2i, mục đích chính của các nghiên cứu này là đánh giá tính an toàn tim mạch của SGLT2i. Tiêu chí chính là biến cố tim mạch và biến cố thận chỉ là tiêu chí phụ. Hơn nữa, dân số được chọn cho các nghiên cứu này chủ yếu là bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mắc bệnh tim mạch hoặc có các yếu tố nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch và dân số nghiên cứu không chủ yếu được chọn cho bệnh nhân đái tháo đường týp 2 kết hợp với CKD. Do đó, hiệu quả xét nghiệm và độ tin cậy của các tiêu chí đánh giá về thận thấp, vì vậy hướng dẫn của ADA năm 2019 chỉ ra rằng việc sử dụng SGLT2i ở bệnh nhân DKD có thể làm chậm sự tiến triển của bệnh thận và mức độ bằng chứng chỉ ở mức độ C.

Vào năm 2019, kết quả của thử nghiệm lâm sàng quy mô lớn CREDENCE (Canagliflozin ở bệnh nhân đái tháo đường có bệnh thận được chẩn đoán) đã được công bố, cung cấp bằng chứng mạnh mẽ cho việc áp dụng SGLT2i trong bệnh DKD. Nghiên cứu này chủ yếu thu nhận bệnh nhân đái tháo đường kết hợp với CKD và tiêu chí đánh giá chính là tiêu chí đánh giá lâm sàng về thận, nằm trong 4 401 trường hợp đái tháo đường týp 2 có UACR trung bình Lớn hơn hoặc bằng 300 mg/g và eGFR trung bình 56 ml·phút-1·(1.732 )-1 nghiên cứu sử dụng canagliflozin và giả dược ở bệnh nhân. Điểm cuối tổng hợp chính là bệnh thận giai đoạn cuối, tăng gấp đôi creatinine huyết thanh, hoặc tử vong do thận và tim mạch [8, 9]. Kết quả cho thấy nguy cơ mắc bệnh thận giai đoạn cuối ở nhóm canagliflozin thấp hơn 32% so với nhóm giả dược và tỷ lệ nguy cơ (tỷ lệ nguy hiểm, HR) là 0,68, khoảng tin cậy 95% (khoảng tin cậy, CI) là 0.54-0.86, P=0.002. Đặc biệt, cần chỉ ra rằng canagliflozin được hưởng lợi từ việc điều trị hầu hết bệnh nhân mắc ACEI hoặc ARB. Do đó, có bằng chứng mạnh mẽ rằng SGLT2i làm chậm tiến triển của CKD ở bệnh nhân tiểu đường týp 2 và mức độ bằng chứng đã được nâng cấp lên A trong hướng dẫn năm 2020.

Một phân tích thứ cấp của nghiên cứu CREDENCE và nghiên cứu kết quả tim mạch SGLT2i cho thấy rằng SGLT2i có thể làm giảm các biến cố tim mạch và thận ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 có eGFR thấp tới 30 ml tối thiểu-1 (1.732)-1 , thậm chí độc lập với tác dụng hạ đường huyết [10]. SGLT2i có chức năng ức chế tái hấp thu glucose, giảm trọng lượng cơ thể, hạ huyết áp, giảm áp lực kẽ thận. SGLT2i cũng có thể làm giảm stress oxy hóa ở thận, giảm angiotensinogen và giảm hoạt động của phức hợp viêm protein 3 chứa hemoprotein [11], những kết quả này hỗ trợ tác dụng bảo vệ thận của SGLT2i không phụ thuộc vào hạ đường huyết.

Trong tiêu chí phụ của nghiên cứu LEADER (nghiên cứu về kết quả tim mạch của liraglutide), người ta phát hiện ra rằng liraglutide có thể làm giảm 22% nguy cơ mắc bệnh thận mới hoặc xấu đi ở bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 , với HR là 0.78 và 95 phần trăm CI của 0.66~0.93, P=0.007[12], và SUSTAIN-6 (nghiên cứu về an toàn tim mạch của semaglutide) cho rằng semaglutide giảm 36% nguy cơ mắc bệnh DKD mới hoặc trầm trọng hơn ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 [13]. Tuy nhiên, tiêu chí đánh giá chính của các nghiên cứu trên là biến cố tim mạch và biến cố thận là tiêu chí phụ và mức độ bằng chứng còn thấp. Do đó, trong hướng dẫn của ADA năm 2020, mức độ bằng chứng liên quan đến GLP-1RA không thay đổi và lợi ích của GLP-1RA đối với DKD cũng được mô tả một cách khoa học hơn là "có thể làm giảm protein niệu" , mức độ bằng chứng C. Hiện tại, nghiên cứu về tác dụng điều trị xác định của GLP-1RA đối với DKD đang được tiến hành và dự kiến ​​thử nghiệm FLOW về semaglutide sẽ mang lại thông tin mới [14].

3. Sử dụng ACEI hoặc ARB

Hướng dẫn năm 2019 khuyến nghị rằng đối với bệnh nhân tiểu đường có huyết áp bình thường, UACR bình thường (<30 mg/g), and normal eGFR, the use of ACE inhibitors or ARBs for the primary prevention of chronic kidney disease is not recommended (evidence level B) [2].

Các khuyến nghị trong hướng dẫn ADA năm 2020 là như nhau, nhưng mức độ bằng chứng được nâng cấp lên A[1].

ACEI hoặc ARB là thuốc hạ huyết áp ưu tiên cho bệnh nhân đái tháo đường và tăng huyết áp, eGFR<60 ml·min-1·(1.732)-1 and/or UACR≥300 mg/g, and the above applications have been proven to delay the progression of CKD[ 15]. As for whether blood pressure, UACR (<30 mg/g), and eGFR are normal in diabetic patients, whether to use ACEI or ARB for the primary prevention of CKD, the 2020 ADA guidelines propose that it is not recommended, and the level of evidence has been upgraded from B to A. The update is based on the following studies. In a study of type 1 diabetic patients without albuminuria or hypertension, ACE inhibitors or ARBs failed to prevent the development of diabetic glomerular disease assessed by renal biopsy [16]. This conclusion was further confirmed in another similar study in patients with type 2 diabetes [17]. The results of the above two long-term double-blind studies showed that in patients with type 1 and type 2 diabetes with normal blood pressure, normal UACR (<30 mg/g) and normal eGFR, ACEI or ARB had no renoprotective effect.

4. Thêm khuyến cáo tập trung vào tổn thương thận cấp

Hướng dẫn năm 2020 bổ sung một khuyến cáo mới: trong trường hợp không bị suy giảm thể tích tuần hoàn, không được ngừng sử dụng thuốc chẹn hệ thống renin-angiotensin do tăng nhẹ creatinine huyết thanh (<30%) (evidence level B) [1].

Tổn thương thận cấp tính (AKI) thường được chẩn đoán bằng sự gia tăng bền vững trong thời gian ngắn của creatinine huyết thanh từ 50% trở lên, điều này phản ánh sự sụt giảm nhanh chóng của eGFR [18]. Bệnh nhân đái tháo đường có nguy cơ mắc AKI cao hơn bệnh nhân không đái tháo đường [19]. Vì AKI có liên quan đến việc tăng nguy cơ tiến triển CKD và các kết quả bất lợi khác về sức khỏe nên việc nhận biết và điều trị AKI kịp thời là rất quan trọng. Các yếu tố rủi ro đối với AKI bao gồm CKD đã có từ trước, sử dụng thuốc gây tổn thương thận (chẳng hạn như thuốc chống viêm không steroid) và sử dụng thuốc làm thay đổi lưu lượng máu đến thận và huyết động học trong thận. Đặc biệt, nhiều loại thuốc hạ huyết áp (ví dụ thuốc lợi tiểu, thuốc ức chế men chuyển và ARB) có thể làm giảm thể tích máu, lưu lượng máu qua thận và/hoặc lọc cầu thận. Một số học giả lo ngại rằng SGLT2i có thể thúc đẩy AKI bằng cách giảm thể tích máu, đặc biệt khi kết hợp với thuốc lợi tiểu hoặc các loại thuốc khác làm giảm mức lọc cầu thận.

Tuy nhiên, trong nghiên cứu an toàn tim mạch SGLT2i, bệnh nhân có chức năng thận bình thường hoặc kém [15] không thấy rằng việc áp dụng SGLT2i làm tăng tỷ lệ AKI so với nhóm giả dược. Phân tích nghiên cứu ACCORD-BP cho thấy những bệnh nhân được điều trị ngẫu nhiên bằng thuốc hạ huyết áp tích cực với mức tăng creatinine huyết thanh 30% không có bất kỳ sự gia tăng nào về tỷ lệ tử vong hoặc tiến triển của bệnh thận [20, 21, 22]. Hơn nữa, không có dấu hiệu sinh học nào của AKI tăng đáng kể ở những bệnh nhân tăng creatinine huyết thanh [22]. Do đó, khi sử dụng thuốc chẹn hệ thống renin-angiotensin, không nên nhầm lẫn sự gia tăng nhẹ creatinine huyết thanh (trong vòng 30% so với mức cơ bản) với AKI [23]. Do đó, trong hướng dẫn của ADA năm 2020, một khuyến nghị mới đặc biệt là không ngừng sử dụng thuốc ức chế men chuyển và ARB do tăng nhẹ creatinine huyết thanh (<30%) in the absence of volume depletion (evidence level B). This recommendation may also have certain reference significance for whether to continue using SGLT2i when encountering a slight increase in serum creatinine.

6. Dinh dưỡng

Trong hướng dẫn 2020, đối với bệnh nhân đái tháo đường và CKD không chạy thận nhân tạo, chế độ ăn ít protein không được khuyến nghị để trì hoãn tiến triển của DKD. Lượng protein khuyến nghị trong chế độ ăn uống là khoảng 0,8 g/kg trọng lượng cơ thể mỗi ngày và mức độ bằng chứng được nâng lên từ B đến A [1]. Điều này là do các nghiên cứu đã xác nhận rằng lượng protein trong chế độ ăn dưới 0,8 g/kg mỗi ngày không ảnh hưởng đến việc kiểm soát đường huyết, nguy cơ tim mạch hoặc tiến triển của bệnh thận [24]. Đối với bệnh nhân chạy thận, suy dinh dưỡng là vấn đề chính [25], vì vậy trong hướng dẫn năm 2020, lý do tại sao bệnh nhân chạy thận nên xem xét mức độ hấp thụ protein cao hơn đã được bổ sung.

7. Tiến độ nghiên cứu thuốc điều trị DKD

Hiện nay, nhiều nghiên cứu đang được tiến hành về điều trị DKD, chẳng hạn như chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid, chất ức chế yếu tố tăng trưởng biến đổi, chất đối kháng thụ thể sản phẩm cuối cùng của glycation, chất ức chế phosphodiesterase, chất đối kháng thụ thể serotonin 2a, y học cổ truyền Trung Quốc và tế bào gốc cũng đang được nghiên cứu lâm sàng. sân khấu. Sau đây là phần giới thiệu ngắn gọn về nghiên cứu lâm sàng DKD được công bố gần đây.

SONAR is a double-blind, randomized, placebo-controlled trial of the endothelin A receptor antagonist atrasentan. The results of the study were published in The Lancet in 2019 [26]. The inclusion criteria of the study were type 2 diabetic patients with persistent massive proteinuria despite the use of renin-angiotensin system inhibitors. Responder status was determined based on changes in proteinuria during open-label treatment. All subjects included in the SONAR study were divided into a response group (reduction of proteinuria >30 phần trăm trong vòng 6 tuần kể từ khi áp dụng atrasentan) và một nhóm không phản ứng, và nhóm phản ứng được chỉ định ngẫu nhiên vào nhóm atrasentan (1 325 trường hợp, 0.75 mg/ngày ) hoặc nhóm giả dược (1 323 trường hợp), thời gian theo dõi trung bình là 2,2 năm (khoảng tứ phân vị, 1.4-2.9) và tiêu chí tổng hợp chính là tăng gấp đôi creatinine huyết thanh, giai đoạn cuối bệnh thận hoặc tử vong do thận. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mới mắc của hai tiêu chí đánh giá chính là 79 trường hợp (6.{{20}} phần trăm ) ở nhóm atrasentan và 105 trường hợp (7,9 phần trăm ) ở nhóm giả dược, HR là 0,65, KTC 95% là 0.49-0.88, P=0.004 7. Tuy nhiên, so với giả dược, atrasentan dễ bị giữ nước hơn, nhưng tỷ lệ nhập viện vì suy tim không tăng đáng kể ở nhóm dùng atrasentan, điều này cho thấy các chất đối kháng thụ thể endothelin có vai trò làm chậm tiến triển của bệnh thận ở bệnh nhân DKD .

Nghiên cứu PERL là một nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân T1DM để đánh giá liệu allopurinol có thể làm giảm axit uric huyết thanh (SUA) để làm chậm sự tiến triển của DKD hay không [27], được công bố tại kết quả kiểm tra của Hội nghị Thường niên về Thận học Hoa Kỳ năm 2019. Thử nghiệm đa trung tâm, mù đôi, có đối chứng với giả dược này đã thu nhận 530 bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường típ 1, có eGFR là 40.0-99.9 ml tối thiểu-1 (1.732)-1, axit uric huyết thanh Lớn hơn hoặc bằng 4,5 mg/dl, và theo dõi Đến protein niệu lượng lớn (79,1 phần trăm ) hoặc protein niệu bình thường với eGFR giảm hàng năm Lớn hơn hoặc bằng 3 ml·phút-1·(1.732)-1, được chia ngẫu nhiên vào nhóm allopurinol (n=267) hoặc nhóm giả dược (n=263 ). Điểm cuối chính là sự thay đổi về mức GFR điều chỉnh theo đường cơ sở. Sau 3 năm điều trị, kết quả cho thấy mặc dù allopurinol hạ acid uric huyết thanh hiệu quả nhưng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về mức suy giảm mức lọc cầu thận giữa 2 nhóm. PERL là thử nghiệm CKD lớn nhất về điều trị bằng allopurinol cho đến nay. Ở những bệnh nhân đái tháo đường típ 1 có mức lọc cầu thận giảm từ nhẹ đến trung bình và axit uric huyết thanh cao hơn mức trung bình, không tìm thấy lợi ích đáng kể nào của việc giảm axit uric huyết thanh đối với sự tiến triển của bệnh thận.

Nghiên cứu VITAL-DKD là một nghiên cứu được công bố trên JAMA vào năm 2019 [28]. Đối tượng của nghiên cứu là 1 312 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 với eGFR trung bình là 85 ml tối thiểu-1 (1.732)-1. và axit béo omega-3 có thể làm chậm quá trình suy giảm eGFR. Sau 5 năm nghiên cứu, kết luận là ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, việc bổ sung thường xuyên vitamin D hoặc axit béo omega-3 không làm giảm tỷ lệ mắc bệnh thận mãn tính hoặc làm chậm quá trình suy giảm eGFR.

để biết thêm thông tin:ali.ma@wecistanche.com