Vai trò linh hoạt của Prokineticin và thụ thể Prokineticin trong viêm thần kinh Phần 2

3.2. bệnh Parkinson

Bệnh Parkinson là một rối loạn thoái hóa thần kinh phổ biến của hệ thần kinh trung ương, đặc trưng bởi sự mất các tế bào thần kinh dopaminergic ở vùng chất đen, dẫn đến giảm nồng độ dopamine ở thể vân.

Bệnh Parkinson là một bệnh thần kinh chủ yếu ảnh hưởng đến kỹ năng vận động. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng bệnh Parkinson cũng có thể ảnh hưởng đến trí nhớ.

Mặc dù nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng trí nhớ bị ảnh hưởng bởi bệnh Parkinson nhưng tác động này không hẳn là tiêu cực. Một số bệnh nhân đã cải thiện trí nhớ sau khi được điều trị bệnh Parkinson.

Các nghiên cứu về bệnh nhân mắc bệnh Parkinson đã chỉ ra rằng bệnh nhân thường bắt đầu bị suy giảm trí nhớ nhẹ ở giai đoạn đầu của bệnh. Sự suy giảm này thường biểu hiện bằng việc quên các chi tiết cụ thể hơn là mất trí nhớ tổng thể. Tuy nhiên, khi bệnh tiến triển, mức độ suy giảm trí nhớ có thể tăng lên.

Tuy nhiên, không nên bỏ qua việc bắt đầu điều trị bệnh Parkinson ở giai đoạn đầu của bệnh có thể giúp bệnh nhân trì hoãn sự tiến triển của bệnh, từ đó bảo vệ trí nhớ tốt hơn.

Ngoài ra, các nhà nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng việc rèn luyện vận động và rèn luyện nhận thức cũng có thể giúp bệnh nhân cải thiện trí nhớ trong quá trình điều trị bệnh Parkinson. Những khóa đào tạo này có thể giúp bệnh nhân rèn luyện các vùng khác nhau của não, từ đó cải thiện trí nhớ và chức năng nhận thức.

Cuối cùng, điều quan trọng cần nhấn mạnh là mặc dù bệnh Parkinson có thể ảnh hưởng đến trí nhớ nhưng điều này không có nghĩa là tất cả bệnh nhân đều phải chịu những hậu quả như vậy. Nhiều bệnh nhân vẫn có thể duy trì trí nhớ tốt sau khi được điều trị y tế thích hợp. Chỉ cần chúng ta lạc quan, bệnh Parkinson sẽ không ngăn cản chúng ta theo đuổi một cuộc sống tốt đẹp hơn. Có thể thấy rằng chúng ta cần phải cải thiện trí nhớ. Cistanche có thể cải thiện đáng kể trí nhớ vì nó có tác dụng chống oxy hóa, chống viêm và chống lão hóa, có thể giúp giảm quá trình oxy hóa và phản ứng viêm trong não, từ đó bảo vệ sức khỏe của hệ thần kinh. Ngoài ra, Cistanche còn có thể thúc đẩy sự phát triển và sửa chữa các tế bào thần kinh, từ đó tăng cường khả năng kết nối và chức năng của mạng lưới thần kinh. Những tác động này có thể giúp cải thiện trí nhớ, khả năng học tập và tốc độ tư duy, đồng thời có thể ngăn ngừa sự xuất hiện của rối loạn chức năng nhận thức và các bệnh thoái hóa thần kinh.

Bấm Biết để cải thiện trí nhớ ngắn hạn

Mặc dù nguyên nhân chính xác vẫn chưa rõ ràng, nhưng tình trạng viêm thần kinh đã được xác định là nguyên nhân có thể gây ra bệnh lý. Thật vậy, nhiều dữ liệu khoa học đang chứng minh sự kích hoạt vi mô và sản xuất cytokine mạnh mẽ ở bệnh nhân mắc PD [45].

Một nghiên cứu được thực hiện trên não sau khi chết cho thấy mức độ cytokine và protein prooptotic cao hơn ở thể vân và dịch não tủy (CSF) của bệnh nhân PD so với người khỏe mạnh [46].

Một nghiên cứu in vivo tiền lâm sàng đã chứng minh rằng PK2, được biểu hiện về mặt sinh lý ở mức rất thấp, được điều chỉnh tăng lên đáng kể trong thể vân của chuột mắc bệnh PD. Trong cả mô hình1-metyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) và mô hình chuột chuyển gen MitoPark của PD, sự biểu hiện quá mức của PK2 đã được quan sát thấy ở giai đoạn đầu tiên của thoái hóa tế bào thần kinh trước khi xuất hiện các triệu chứng vận động.

PK2 thể hiện chức năng bảo vệ thần kinh. Bằng cách liên kết với các thụ thể của nó trong các tế bào thần kinh dopaminergic, PK2 làm giảm sự chết tế bào thần kinh do MPTP gây ra, stress oxy hóa và rối loạn chức năng ty thể.

PK2 cũng thúc đẩy quá trình sinh học ty thể bằng cách điều chỉnh tăng hệ số đồng hoạt hóa thụ thể-gamma được kích hoạt bởi chất tăng sinh peroxisome (PGC-1) và yếu tố phiên mã ty thể A (TFAM) và kích hoạt các con đường truyền tín hiệu sinh tồn ERK và AKT.

Hơn nữa, việc sử dụng PK2 trong giai đoạn đầu của chuột làm thay đổi những khiếm khuyết về sinh hóa và hành vi do MPTP gây ra. Ngược lại, điều trị bằng chất đối kháng PKR PKRA7 sẽ tăng cường tác dụng do MPTP gây ra.

Trong cùng một nghiên cứu, nồng độ PK2 được tìm thấy trong huyết thanh và não sau khi chết của bệnh nhân AD cao hơn so với những người khỏe mạnh cùng tuổi [47]. Sự gia tăng PK2 trong huyết thanh tương quan với sự giảm lactate trong CSF, một chỉ số về stress oxy hóa và rối loạn chức năng ty thể, cho thấy chức năng chống oxy hóa của PK2.

Đồng thời, mức tăng PK2 huyết thanh tương quan với mức tăng A 1–42 trong CSF, cho thấy vai trò bảo vệ của PK2 ở khớp thần kinh [48] và cả ở mức độ tế bào thần kinh-tế bào hình sao [25].

Tế bào hình sao, trở nên phản ứng khi bị căng thẳng do nhiễm độc thần kinh, được thấy rõ ở tân thể của bệnh nhân PD cũng như trong mô hình động vật PD [49]. Tế bào hình sao có thể biến đổi thành kiểu hình A1 gây viêm có hại hoặc kiểu hình A2 chống viêm có lợi [50].

PK2 bảo vệ các tế bào thần kinh dopaminergic trong PD, bằng cách tạo ra sự dịch chuyển tế bào hình sao A2 và sản xuất các yếu tố bảo vệ thần kinh (như Nrf2) và tăng sự hấp thu glutamate [25].

Kết hợp lại với nhau, những dữ liệu này về vai trò bảo vệ thần kinh của PK2 được quan sát thấy trong PD cho thấy rằng chất chủ vận cho PKR có thể là phương pháp điều trị tiềm năng mới để chống lại cái chết do thần kinh do dopaminergic đặc trưng cho bệnh lý này. Ngoài ra, mức độ huyết thanhPK2 được điều chỉnh chặt chẽ ở PD có thể được sử dụng như một dấu ấn sinh học sớm cho căn bệnh này.

3.3. Bệnh đa xơ cứng

Bệnh đa xơ cứng (MS) là một bệnh tự miễn và thoái hóa thần kinh của hệ thần kinh trung ương, đặc trưng bởi tình trạng viêm mất myelin và tăng sinh tế bào thần kinh đệm (gliosis) và là nguyên nhân chính gây ra khuyết tật thần kinh không do chấn thương ở người trẻ tuổi [51].

Quá trình khử myelin được kích hoạt bởi phản ứng viêm liên quan đến các loại tế bào khác nhau như tế bào lympho T, tế bào B, microglia hoạt hóa và đại thực bào, trong khi thoái hóa thần kinh được kích hoạt bởi các quá trình khác nhau, chẳng hạn như stress oxy hóa dẫn đến tổn thương ty thể, do viêm gây ra hoặc qua trung gian [52 ].

Ngày nay, có một sự thay đổi về mặt khái niệm trong cách hiểu về bệnh lý miễn dịch MS, từ vai trò trung gian hoàn toàn là tế bào T hoặc B sang sự tham gia của các loại tế bào khác. Đặc biệt, vai trò của microglia trong quá trình sửa chữa và tái tổ hợp đã được mô tả rõ ràng, cho thấy rằng microglia có thể là mục tiêu tiềm năng cho các liệu pháp thuốc mới [53].

PK2 và các thụ thể của nó được biểu hiện trong hệ thần kinh trung ương [15], tế bào tủy xương và bạch cầu tuần hoàn [14]. PK2 gây ra sự huy động và biệt hóa tế bào tạo máu [18] và gây ra tình trạng viêm [24]. Biểu hiện PK2 đã được nghiên cứu ở những con chuột mắc bệnh viêm não tủy tự miễn thực nghiệm (EAE), một mô hình động vật của MS và ở những bệnh nhân mắc bệnh MS tái phát-thuyên giảm [14].

Ở chuột EAE, PK2 được điều hòa trong tủy sống, trong các tế bào chất trắng bị thâm nhiễm do viêm, cả ở mRNA và protein. PK2 này không chỉ được phát hiện trong hệ thần kinh trung ương mà còn ở ngoại vi, tế bào hạch bạch huyết (LNC) và huyết thanh của chuột EAE.

Ngoài ra, trong các nghiên cứu ở người, nồng độ PK2 trong huyết thanh của bệnh nhân MS tái phát-thuyên giảm cao hơn đáng kể so với người khỏe mạnh và bản phiên mã PK2 cũng tăng đáng kể ở các tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC) [14].

Vì đại thực bào là thành phần chính của thâm nhiễm viêm thần kinh trung ương, cả ở EAE và MS, nên chúng có thể là nguồn gốc của PK2 do GCSF gây ra [54]. Trong cả mô hình động vật EAE mãn tính và tái phát/thuyên giảm (Proteolipid Protein, PLP), điều trị phòng ngừa và điều trị bằng thuốc đối kháng PKR, PC1 hoặc PC7, làm giảm đáng kể mức độ nghiêm trọng của bệnh và tình trạng viêm và mất liên kết thần kinh trung ương.

Hơn nữa, điều trị bằng thuốc đối kháng PKR làm giảm việc sản xuất interferon (IFN)-, IL-17 và IL-6, những chất có hại ở EAE vì chúng thúc đẩy kích hoạt Th17 và điều chỉnh phản ứng tự miễn dịch chống lại kháng nguyên myelin trong LNC [ 14]. Đồng tình với những dữ liệu này, các tác giả tương tự đã chỉ ra rằng PK2can cũng tăng cường phản ứng Th1 và Th17 trong ống nghiệm, ở tế bào lách được kích hoạt chống lại kháng nguyên myelin và tác dụng này bị đối kháng bằng cách xử lý trước với PC7.

PK2 thúc đẩy kiểu hình aTh1 bằng cách tăng bài tiết IL{2}}b và IL-12 đồng thời giảm bài tiết IL-10 và IL-4 trong đại thực bào và tế bào lách của chuột [24].

Vai trò mới nổi của PK2 trong bệnh lý MS dẫn đến việc xác định nó là mục tiêu tiềm năng quan trọng cho ứng dụng điều trị trong tương lai. Mục tiêu là tìm ra các loại thuốc có hiệu quả cao và dễ dung nạp, đặc biệt hữu ích trong giai đoạn đầu của bệnh trước khi xảy ra tình trạng tàn tật vĩnh viễn.

3.4. Đột quỵ

Hàng rào máu não là một thuật ngữ được sử dụng để mô tả một tập hợp các đặc tính mà hệ thống mạch máu của CNS sở hữu. BBB điều chỉnh sự chuyển động của các ion, chất dinh dưỡng và tế bào giữa máu và hệ thần kinh trung ương.

Sự phá vỡ BBB do tắc hoặc co thắt mạch máu do thiếu máu não dẫn đến giảm cung cấp chất dinh dưỡng một mặt và tăng chuyển động của nước và protein huyết tương trong hệ thần kinh trung ương, mặt khác dẫn đến hình thành phù nề [55,56].

Trong nhân thiếu máu cục bộ, sự suy giảm ATP do thiếu chất dinh dưỡng dẫn đến các hiện tượng truyền tín hiệu nội bào ở hạ lưu như khử cực màng nhanh dẫn đến giải phóng glutamate quá mức, kích hoạt thụ thể NMDA ngoại vi, dòng canxi bất thường và hình thành các loại oxy phản ứng, cuối cùng dẫn đến chết tế bào do kích thích.

Trong những chấn thương như vậy, tình trạng thiếu oxy và sự giải phóng nhanh chóng glutamate sẽ kích hoạt nhiều loại gen tạo ra các protein có tác dụng có lợi, chẳng hạn như các chất dinh dưỡng thần kinh và các loại khác có tác dụng có hại, chẳng hạn như các cytokine tiền viêm.

Điều này dẫn đến tình trạng tổn thương mô trầm trọng hơn thông qua việc kích hoạt các tế bào nội mô và đại thực bào cũng như việc tuyển dụng các tế bào T bởi BBB [57]. Sự biểu hiện PK2 mRNA được tạo ra ở vỏ não và thể vân do thiếu máu cục bộ sau nhiều tình trạng bệnh lý khác nhau, bao gồm tình trạng thiếu oxy, các loại oxy phản ứng và glutamate kích thích.

Chấn thương sau đột quỵ, cảm ứng PK2 có hai pha: 1–3 giờ sau chấn thương, glutamate gây ra biểu hiện quá mức PK2 ban đầu, trong khi đỉnh thứ hai được quan sát thấy sau 24 giờ, đó là do sự kích hoạt của yếu tố thiếu oxy cảm ứng 1 alpha (HIF1) [58].

Sự gia tăng nồng độ PK2, tạo điều kiện thuận lợi cho tình trạng viêm, ảnh hưởng xấu đến phản ứng sinh lý bệnh đối với đột quỵ do thiếu máu cục bộ. Thật vậy, việc sử dụng chất đối kháng thụ thể PK2 hoặc làm im lặng gen pk2 với RNAi dẫn đến giảm thể tích vùng nhồi máu và phong tỏa tình trạng viêm trung tâm.

Vai trò này của PK2 gần đây đã được xác nhận trong các nghiên cứu ở người cho thấy sự gia tăng biểu hiện PK2 sau khi vỡ động mạch chủ bụng [59].

Tuy nhiên, prokinetics có thể đóng một vai trò kép trong thoái hóa thần kinh và bảo vệ thần kinh. Thật vậy, PK2 cũng có tác dụng bảo vệ trong các mô hình thiếu máu não theo chương trình và hoại tử, đặc biệt, nó gây ra sự phát triển khả năng chịu đựng thiếu máu cục bộ thông qua việc kích hoạt tín hiệu ERK1/2 vàAKT [60]. Gần đây, PK2 đã được chứng minh là có tác dụng ngăn chặn sự chết tế bào thần kinh trong chấn thương sọ não thông qua bệnh ferroptosis bằng cách ngăn chặn sự tổng hợp các chất nền peroxid hóa lipid, phospholipid của axit arachidonic, sự thoái hóa của axit béo chuỗi dài CoA ligase 4 (Acsl4) và ức chế quá trình peroxid hóa lipid [ 61].

4. Kiểm soát chuyển hóa năng lượng

Những thay đổi của con đường PK2 xác định những thay đổi trong hành vi cho ăn và độ nhạy insulin ảnh hưởng đến cân bằng nội môi năng lượng. Hội chứng Kallmann (KS) đột biến gen PK2 và PKR2 gây ra sự thay đổi trục sinh sản nội tiết tố, mất khứu giác và cũng có thể liên quan đến béo phì [22].

4.1. Béo phì

Vùng dưới đồi kiểm soát sự ổn định của trọng lượng cơ thể thông qua hai mạch thần kinh khác nhau: tế bào thần kinh POMC/CART và tế bào thần kinh AgRP/NPY với các hoạt động gây chán ăn và chán ăn tương ứng.

Sự cân bằng giữa các mạch thần kinh này giám sát việc điều hòa lượng thức ăn ăn vào và tiêu hao năng lượng và rối loạn điều hòa dẫn đến hiện tượng béo phì. Trong chế độ ăn nhiều chất béo, lượng axit béo tự do tuần hoàn dư thừa sẽ đến não ở mức vùng dưới đồi và gây ra tình trạng viêm cục bộ liên quan đến sự tăng sinh vi mô và sự gia tăng các cytokine tuần hoàn.

Tình trạng viêm ở vùng dưới đồi này có thể gây ra sự tái cấu trúc khớp thần kinh và thoái hóa thần kinh dẫn đến thay đổi tín hiệu no. Trong bối cảnh này, tiền tế bào mỡ biệt hóa và tế bào mỡ tăng kích thước, dẫn đến sự biểu hiện thay đổi của adipokine.

Điều này đi kèm với những thay đổi về mặt miễn dịch khi các đại thực bào thường trú có sự phân cực giống như M2-chống viêm trong mô mỡ nạc, chuyển sang sự phân cực giống như M1-, dẫn đến biểu hiện các chất trung gian gây viêm và huy động các chất trung gian gây viêm. bạch cầu đơn nhân tuần hoàn [62].Prokineticin 2, một adipokine mới tác động lên thụ thể kết hợp G-protein PKR1, kiểm soát lượng thức ăn ăn vào [14,63].

Tác dụng gây chán ăn của PK2 phụ thuộc vào sự kích hoạt của các tế bào thần kinh Arcuate Nucleus (ARC) giải phóng hormone kích thích tế bào hắc tố và được điều chỉnh bởi sự tương tác vật lý cụ thể của protein thụ thể melanocortin phụ 2 (MRAP2) với PKR1 [64,65].

Ngược lại, việc sử dụng PK2 ở ngoại vi cho thấy xu hướng tăng lượng ăn, có thể là do khả năng tạo ra quá trình phosphoryl hóa STAT3 bị hạn chế [66]. PK2 và PKR1 rất nhạy cảm với tình trạng dinh dưỡng: tình trạng thiếu thức ăn trong 24 giờ giảm, trong khi lượng thức ăn đưa vào gây ra biểu hiện của chúng ở vùng dưới đồi chuột [67]. Trong giai đoạn đầu sơ sinh, biểu hiện PK2 ở vùng dưới đồi tăng lên ở chuột đực và chuột cái, có thể bù đắp cho sự non nớt của các hệ thống điều chỉnh sự thèm ăn khác.

Mức huyết thanhPK2 tăng đáng kể ở trẻ béo phì và dân số Trung Quốc mắc hội chứng chuyển hóa, và mức tăng này tương quan với sự gia tăng chỉ số khối cơ thể (BMI) [68,69]. PK1 bị ức chế ở những bệnh nhân béo phì khỏe mạnh về mặt trao đổi chất đang trải qua phẫu thuật giảm béo [70].

PK2 cũng cho thấy tác dụng gây chán ăn sau khi sử dụng ngoại vi và ngăn ngừa sự mở rộng của mô mỡ bằng cách ức chế sự tăng sinh và biệt hóa của preadipocyte [14,71,72].

Thật vậy, những con chuột bị thiếu PKR{0}}cho thấy sự tăng sinh và biệt hóa tiền mỡ tăng nhanh. Sự mở rộng mô mỡ tạo ra một môi trường thiếu oxy liên kết và điều chỉnh qua lại sự hình thành mạch và tình trạng viêm thông qua việc kích hoạt HIF1, điều chỉnh sự biểu hiện của VEGF cũng như prokineticin [71,73].

PK2 đã được chứng minh là có tác dụng thúc đẩy kiểu hình viêm của đại thực bào chuột và làm giảm việc sản xuất các cytokine chống viêm IL-10 và IL-4 trong tế bào lách của chuột [24]. PK2 có thể đóng vai trò kích hoạt sự chuyển đổi kiểu hình từ M1 sang M2 và duy trì sự phân cực M2 để duy trì chức năng tế bào mỡ đầy đủ, nhưng vai trò chính xác của PK2 trong quá trình này vẫn chưa được làm rõ.

PK2 kích hoạt tín hiệu PKR1 làm giảm lượng thức ăn ăn vào [74], cho thấy chất chủ vận PKR1 chọn lọc có thể có tiềm năng điều trị trong điều trị béo phì.

4.2. Bệnh tiểu đường

Bệnh tiểu đường loại 2 (T2D) là do mất độ nhạy insulin ở tế bào mỡ, cơ và các tế bào phụ thuộc insulin khác, dẫn đến mất kiểm soát hiệu quả nồng độ glucose, dẫn đến viêm và gián đoạn quá trình trao đổi chất.

Một lớp tế bào nội mô đơn ngăn cách mô kẽ với máu và bạch huyết và xác định sự vận chuyển hai chiều của các chất hòa tan, đại phân tử và insulin qua hàng rào máu (BB) đến các mô hoạt động trao đổi chất như cơ, mỡ và não.

Trong bệnh tiểu đường, tình trạng viêm mãn tính ở mức độ thấp được thúc đẩy bởi các cytokine tiền viêm và stress oxy hóa làm suy yếu tính toàn vẹn của BB và làm thay đổi sự khuếch tán insulin và chất dinh dưỡng từ máu đến các mô, dẫn đến hậu quả bệnh lý quan trọng của bệnh tiểu đường như tổn thương tim, vô sinh và biến chứng thai kỳ [75 ].

Nút IRS1 của thụ thể insulin kích hoạt hai con đường truyền tín hiệu quan trọng, ERK và AKT, giúp kiểm soát sự phát triển và trao đổi chất của tế bào bằng cách điều chỉnh sự hấp thu và sử dụng glucose.

Trong bệnh tiểu đường, sự gia tăng các cytokine gây viêm dẫn đến rối loạn điều hòa quá trình phosphoryl hóa IRS1, làm suy yếu quá trình truyền tín hiệu insulin theo hướng truyền tín hiệu ERK trong khi ngăn chặn hoạt hóa AKT. Ở người, nồng độ PK2 trong huyết tương có mối tương quan nghịch với bệnh nhân T2D và đa hình đơn Nucleotide (SNP) phổ biến của gen pk2 đã được liên kết với T2D [76].

PKR1 đóng vai trò thiết yếu trong việc điều chỉnh sự hấp thu insulin nội mô và hình thành mao mạch. Mô hình chuột bị mất chức năng PKR1 đặc hiệu nội mô cho thấy giảm sự hấp thu insulin trong tế bào nội mô và giảm kích hoạt AKT, cũng như biểu hiện và kích hoạt khiếm khuyết của enzyme tổng hợp nitơ oxy hóa [77].

PKR1 cũng điều hòa việc giải phóng insulin qua tế bào nội mô vào cơ xương, một bước hạn chế sự hấp thu glucose. Trong cơ xương, PKR1 được điều hòa giảm trong điều kiện kháng insulin và quá trình phosphoryl hóa AKT giảm [78].

Metformin (Met) là phương pháp điều trị được sử dụng rộng rãi cho bệnh T2D vì nó gây ra sự hấp thu glucose bằng cách kích hoạt AMP kinase. Quản lý Met gây ra sự biểu hiện PK2, PKR1 và PKR2 trong tế bào cơ tim và tinh hoàn, mang lại tác dụng có lợi chống lại tổn thương tim và tinh hoàn liên quan đến bệnh tiểu đường bằng cách điều chỉnh con đường AKT/GSK3.

Phát hiện này xác nhận dữ liệu trước đó cho thấy PK2 có liên quan đến sự tồn tại của cơ tim và sự hình thành mạch thông qua con đường AKT và STAT3 [79,80]. Kháng insulin dẫn đến tăng insulin máu thứ phát, điều này rất quan trọng đối với các biến chứng khi mang thai như sẩy thai tái phát và tiền sản giật, cũng như các rối loạn chuyển hóa như hội chứng đa nang buồng trứng (PCOS).

Insulin, thông qua HIF1, điều chỉnh sự biểu hiện của yếu tố tạo mạch PK1 trong các tế bào đệm của nội mạc tử cung người, ảnh hưởng đến sự di chuyển của chúng và do đó là sự cấy ghép thích hợp của phôi. Dihydrotestosterone (DHT), nhưng không phảitestosterone, tăng cường tác dụng của insulin trong việc tăng mức PK1 [81]. Bệnh tiểu đường dẫn đến các biến chứng viêm thần kinh nghiêm trọng như đau thần kinh.

Trong mô hình động vật của bệnh thần kinh tiểu đường do streptozotocin gây ra ở chuột, sự gia tăng biểu hiện của PK2 và các thụ thể PKR1 và PKR2 của nó đã được chứng minh ở dây thần kinh tọa và tủy sống, và sự biểu hiện quá mức này tương quan với sự phát triển của chứng mất ngủ cơ học [82].

Điều trị bằng chất đối kháng PC1 giúp bình thường hóa nồng độ prokineticin, khôi phục sự cân bằng của các cytokine chống viêm và giảm kích hoạt miễn dịch ngoại biên ở tủy sống và dây thần kinh của chuột mắc bệnh tiểu đường, do đó ngăn chặn cả chứng mất ngủ và các biến cố viêm tiềm ẩn của bệnh [82].

5. Viêm dạ dày-ruột

Hệ thần kinh ruột (ENS), một bộ phận chính của hệ thần kinh ngoại biên, bao gồm một mạng lưới rộng lớn các tế bào thần kinh ruột và thần kinh đệm điều chỉnh các quá trình khác nhau trong đường tiêu hóa, bao gồm vận động, lưu lượng máu cục bộ, vận chuyển và bài tiết niêm mạc. Nó hiểu các vi mạch của các tế bào thần kinh hướng tâm chính đáp ứng với các kích thích cục bộ và tích hợp thông tin điều phối đầu ra của động cơ.

Do đó, ENS có đặc tính cảm giác và vận động độc đáo.ENS có nguồn gốc từ tế bào gốc từ mào thần kinh di chuyển vào và dọc theo ruột sơ cấp. Khiếm khuyết trong việc thiết lập ENS gây ra các bệnh lý thần kinh ruột, bao gồm bệnh Hirschsprung (HSCR), được đặc trưng bởi sự vắng mặt của các tế bào mào thần kinh ruột (NCC) ở phần xa của đại tràng.

Hệ thống truyền tín hiệu prokineticin hiện diện trong các tế bào mào thần kinh ruột của con người và tương tác với Yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ dòng tế bào Glial (GDNF) và tín hiệu RET, cung cấp mức tín hiệu bổ sung để duy trì sự tăng sinh và biệt hóa NCC trong ruột [83].

RET (sự thay đổi sắp xếp lại) là một thụ thể glycoprotein-tyrosine kinase xuyên màng liên quan đến sự phát triển của thận và hệ thần kinh ruột trong quá trình tạo phôi.

RET liên kết phức hợp các phối tử họ GDNF với các thụ thể họ GDNF kích hoạt một số tầng truyền tín hiệu liên quan đến sự tăng sinh tế bào, bao gồm các con đường MAPK và STAT3 [84]. Phân tích tương tác, trong một nhóm bệnh nhân HSCR, đã chứng minh các biến thể trình tự của pkr1, pkr2, pk1 và gen pk2, trong một số trường hợp xuất hiện kết hợp với đột biến GDNFor RET, cung cấp bằng chứng đầu tiên coi chúng là gen nhạy cảm với HSCR [23].

Như đã đề cập trước đây, prokinetic được đặt tên theo khả năng co bóp mạnh mẽ các dải cơ trơn dọc của chuột lang hồi tràng [5]. Ngoài ra, sử dụng PK1 bằng đường uống làm tăng tiết dịch ruột bằng cách kích hoạt các thụ thể tuyến tiền liệt [85]. Những quan sát này, cùng với việc phát hiện ra rằng PK2 có thể điều chỉnh sự vận chuyển ion trong đường ruột, làm tăng khả năng các chất ức chế PK2 có thể có một số lợi ích lâm sàng trong các rối loạn tiêu hóa, chẳng hạn như hội chứng ruột kích thích và bệnh viêm ruột [86].

Biểu hiện gen Pk2 được điều chỉnh tăng mạnh trong các mẫu sinh thiết từ bệnh nhân viêm loét đại tràng (RCU) và sự gia tăng tương tự đã được quan sát thấy ở mô hình động vật bị viêm đại tràng [87,88]. Việc mẹ tiếp xúc với nồng độ corticosterone thấp trong thời kỳ cho con bú, làm cho con cái (chuột được nuôi dưỡng bằng CORT) được bảo vệ chống lại bệnh viêm đại tràng do 2,4,6-Trinitrobenzensulfonic acid (TNBS) gây ra [88].

Sự giảm này có thể được cho là do ít kích hoạt NF-κB liên quan đến sự biểu hiện của gen Pk2 [88,89]. Nồng độ PK2 tăng cao, do hậu quả của tình trạng viêm đường tiêu hóa, cũng gây ra đau nội tạng thông qua các thụ thể prokineticin; thực sự, chất đối kháng PKR có thể đảo ngược cơn đau nội tạng do viêm [86].

6. Kết luận

Viêm thần kinh được định nghĩa là một phản ứng viêm trong não hoặc tủy sống liên quan đến việc kích hoạt thần kinh đệm với việc sản xuất đáng kể các cytokines và chemokine, thâm nhiễm các tế bào miễn dịch ngoại biên, phù nề, tăng tính thấm và phá vỡ hàng rào máu não. Tổn thương này có thể dẫn đến sự xâm nhập của các tế bào miễn dịch vào não và làm trầm trọng thêm tình trạng viêm trung tâm.

Viêm thần kinh, thường thấy ở bệnh béo phì, tiểu đường, bệnh Parkinson và Alzheimer, gây ra một số cơ chế thoái hóa thần kinh chồng chéo, bao gồm stress oxy hóa, rối loạn chức năng ty thể và viêm [90,91]. Hệ thống prokineticin là nhân tố trung tâm trong tình trạng viêm thần kinh (Hình 2) và có thể là một mục tiêu điều trị mới cho các bệnh viêm thần kinh.

Tuy nhiên, do hệ thống này hiện diện trong các mô khác nhau và tham gia vào nhiều quá trình sinh lý nên việc sử dụng một loại thuốc có khả năng đối kháng tác dụng gây viêm của thuốc tăng nhu động cũng có thể gây ra các tác dụng phụ.

Hình 2. Sơ đồ biểu diễn trạng thái viêm. Viêm thần kinh dẫn đến thoái hóa thần kinh và kích hoạt quá mức các microglia và tế bào hình sao giải phóng các cytokine và chemokine gây viêm (vòng tròn màu xanh). Protein PK2 giống chemokine (vòng tròn màu đỏ) được tiết ra bởi tế bào thần kinh và tế bào hình sao. Khi liên kết với các thụ thể PKR1 và PKR2 trên tế bào nội mô, nó sẽ thúc đẩy sự hình thành mạch và tính thấm của mạch máu.

Đóng góp của tác giả: RL và RM đóng góp như nhau cho bản thảo. Tất cả các tác giả đã đọc và đồng ý với phiên bản đã xuất bản của bản thảo.

Tài trợ: Nghiên cứu này không nhận được tài trợ từ bên ngoài.

Tuyên bố của Ban Đánh giá Thể chế: Không áp dụng.

Tuyên bố đồng ý sau khi được thông báo: Không áp dụng.

Tuyên bố về tính sẵn có của dữ liệu: Không áp dụng.

Xung đột lợi ích: Các tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích.

Tài liệu tham khảo

1. Gonzales, H.; Pacheco, R. Sự điều hòa viêm thần kinh qua trung gian tế bào T liên quan đến các bệnh thoái hóa thần kinh. J. Neuroinfl.2014, 11, 201.

2. Bagyinszkya, E.; Văn Giàu, V.; Shima, K.; Sukb, K.; Ana, SSA; Kim, SY Vai trò của các phân tử gây viêm trong quá trình phát triển và chẩn đoán bệnh Alzheimer. J. Thần kinh. Khoa học. 2017, 376, 242–254. [Tham khảo chéo]

3. Leng, F.; Edison, P. Viêm thần kinh và kích hoạt vi mô trong bệnh Alzheimer: Chúng ta phải đi đâu từ đây? Nat. Rev.Neurol. 2021, 17, 157–167. [CrossRef] [PubMed]

4. Sofroniew, MV Astrocyte rào cản đối với chứng viêm nhiễm độc thần kinh. Nat. Mục sư Neurosci. 2015, 16, 249–263. [CrossRef] [PubMed]

5. Liddelow, SA; Barres, BA Tế bào hình sao phản ứng: Sản xuất, chức năng và tiềm năng điều trị. Miễn dịch 2017, 46, 957–967.[CrossRef]

6. Kaser, A.; Winklmayr, M.; Lepperdinger, G.; Kreil, G. Họ protein AVIT. Các protein có xương sống giàu cysteine ​​được tiết ra với các chức năng đa dạng. Dân biểu EMBO 2003, 4, 469–473. [Tham khảo chéo]

7. Miele, R.; Lattanzi, R.; Bonaccorsi di Patti, MC; Paiardini, A.; Negri, L.; Barra, D. Biểu hiện Bv8 ở Pichia pastoris để xác định các đặc điểm cấu trúc liên kết với thụ thể. Protein Expr. Purif. 2010, 73, 10–14. [Tham khảo chéo]

8. Lattanzi, R.; Sacerdote, P.; Nhượng quyền, S.; Canestrelli, M.; Miele, R.; Barra, D.; Visentin, S.; DeNuccio, C.; Porreca, F.; De Felice, M.; và cộng sự. Hoạt động dược lý của chất tương tự Bv8 được sửa đổi ở vị trí 24. Br. J. Dược phẩm. 2012, 166, 950–963. [Tham khảo chéo]

9. Marsango, S.; Bonaccorsi di Patti, MC; Barra, D.; Miele, R. Bằng chứng cho thấy thụ thể prokineticin 2 tồn tại dưới dạng dimer in vivo. Tế bào.Mol. Khoa học cuộc sống. 2011, 68, 2919–2929. [CrossRef] [PubMed]

10. Sposini, S.; Caltabiano, G.; Hanyaloglu, AC; Miele, R. Xác định các miền xuyên màng điều chỉnh sự sắp xếp không gian và hoạt động của các bộ điều chỉnh 2 thụ thể prokineticin. Mol. Tế bào. Nội tiết. 2015, 399, 362–372. [CrossRef] [PubMed]

11. Désaubry, L.; Kanthasamy, AG; Nebigil, CG Prokineticin truyền tín hiệu trong trục phát triển tim-não: Các lựa chọn điều trị cho chấn thương tim và não. Dược phẩm. Res. 2020, 160, 105190. [CrossRef] [PubMed]

12. Chen, J.; Kuei, C.; Sutton, S.; Wilson, S.; Yu, J.; Kamme, F.; Mazur, C.; Lovenberg, T.; Liu, C. Xác định và đặc tính dược lý của prokineticin 2 beta như một phối tử chọn lọc cho thụ thể prokineticin 1. Mol. Dược phẩm. 2005, 67, 2070–2076.[CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com