Đột biến KLHL3 đồng hợp tử mới là nguyên nhân gây ra chứng suy giảm aldosterone nhiễm sắc thể thường loại II được chẩn đoán muộn trong cuộc đời Ⅱ
Nov 02, 2023
Kết quả
Báo cáo trường hợp
Đối tượng, một phụ nữ gốc Thổ Nhĩ Kỳ, được giới thiệu ở tuổi 58 đến phòng khám ngoại trú của Khoa Thận, Bệnh viện Đại học Düsseldorf, vì tăng kali máu dai dẳng (được chẩn đoán lần đầu ở tuổi 47), nghi ngờ nhiễm toan ống thận loại IV ở sự hiện diện của bệnh thận mãn tính (CKD) (G3a A2, KDIGO), xơ gan thận trái, sỏi thận có tiền sử phẫu thuật lấy sỏi ở tuổi 17, nhiễm trùng đường tiết niệu tái phát và tăng huyết áp (được chẩn đoán lần đầu ở tuổi 41 năm). Tiền sử bệnh lý của cô rất quan trọng đối với bệnh tim mạch vành, với tình trạng nhồi máu cơ tim sau không ST chênh lên ở tuổi 47, đặt nhiều stent và nhồi máu cơ tim ST chênh lên 5 tháng trước khi chuyển tuyến. Sau cơn nhồi máu cơ tim thứ hai, nồng độ kali huyết thanh đã tăng lên tới 7,3 mmol/L và bắt đầu có cơn đau cơ nghiêm trọng. Bệnh nhân cũng báo cáo có rung nhĩ kịch phát, tăng cholesterol máu và dị ứng với thuốc cản quang. Các loại thuốc bao gồm bisoprolol 2,5 mg ngày 2 lần, canxi polystyrene sulfonate 15 g ngày 2 lần, natri hydro cacbonat 3 g ngày 3 lần, phenprocoumon, atorvastatin 40 mg qd, aspirin 100 mg qd, pantoprazole 40 mg qd, L-thyroxin 25 ug qd và clopidogrel 75 mg qd . Việc ngừng điều trị bằng statin tạm thời không làm giảm đau cơ. Việc ngừng sử dụng thuốc đối kháng thụ thể AT1 cũng như chế độ ăn ít kali đã không cải thiện được tình trạng tăng kali máu.
Tiền sử gia đình có ý nghĩa quan trọng đối với quan hệ họ hàng của cha mẹ (anh em họ cấp I), bệnh cao huyết áp ở cả cha và mẹ, cơn đột quỵ gây tử vong ở mẹ cô vào đầu những năm 60 và bệnh động mạch vành ở cha cô. Anh trai cô đã chết vì bệnh thận không rõ nguồn gốc ở Thổ Nhĩ Kỳ ở độ tuổi 50 (thể hiện trong hình 1 a).
Tại thời điểm đánh giá, huyết áp của cô là 148/87 mm Hg, nhịp tim là 60/phút. Khám lâm sàng không có gì đặc biệt, ngoài phù nề nhẹ ở chi dưới, nhiều khối máu tụ và vết rạn.
CLICK VÀO ĐÂY ĐỂ XEM CÔNG THỨC THẢO DƯỢC CISTANCHE CHO THẬN
Kiểm tra trong phòng thí nghiệm cho thấy tăng kali máu (kali huyết thanh 5,3 mmol/L [bình thường 3,6–4,8]), natri huyết thanh bình thường (139 mmol/L, bình thường 135–145), tăng clo huyết (107 mmol/L, bình thường 95 –105), hạ magie máu ở mức 0,55 mmol/L (bình thường 0,73–1.00), creatinine huyết thanh tăng ở mức 1,18 mg/dL (bình thường<0.90) with an estimated glomerular filtration rate of 51 mL/min (CKD-EPI [40], normal 90–140), elevated urea of 47 mg/dL (normal 21– 43), suppressed renin concentration (<1.0 pg/mL [normal 1.7–23.9]), and aldosterone of 157 pg/mL (normal 12–236). Serum calcium and phosphate were normal (2.31 mmol/L [normal 2.10–2.42] and 0.95 mmol/L [normal 0.84–1.45], respectively). Venous blood gas analysis revealed pH 7.33 (normal 7.35–7.43), standard bicarbonate 19.8 mmol/L (normal 24–30), and standard base excess −5.3 mmol/L (normal −2 to +3). Spot urinary potassium was low (6.5 mmol/L [normal 10–200]), whereas spot urinary calcium was normal (0.36 mmol/L); urinary creatinine was 24.2 mg/dL. There was no detectable albuminuria or proteinuria.
Siêu âm thận cho thấy một quả thận phải nhỏ (dài 8,5 cm) với nhu mô mỏng, không đồng nhất, nghi ngờ có sẹo và một nang tròn có đường kính rõ ràng 12-mm. Thận trái có kích thước bình thường (dài 10 cm), với độ dày nhu mô bình thường, một nang tròn có đường kính rõ ràng 22-mm và một nang tròn có đường kính rõ ràng 12-mm phức tạp với nghi ngờ có vách ngăn . Không có bằng chứng về bệnh thận ứ nước.
Sự hiện diện của nhiễm toan chuyển hóa tăng kali máu với mức độ bài tiết kali qua nước tiểu thấp không đủ, điều này không được giải thích chỉ bằng CKD, tăng huyết áp renin thấp với aldosterone không đủ thấp để tăng kali máu và mối quan hệ họ hàng với cha mẹ khiến chúng tôi xem xét PHA II. Bắt đầu điều trị bằng hydrochlorothiazide 25 mg mỗi ngày dẫn đến giảm kali huyết thanh xuống 4,2 mmol/L trong vòng 1 tuần và huyết áp trở về bình thường. Canxi polystyrene sulfonate và natri hydro cacbonat đã nhanh chóng bị ngừng sử dụng. Việc giảm tạm thời hydrochlorothiazide xuống 12,5 mg qd dẫn đến tái xuất hiện tình trạng nhiễm toan tăng kali máu. Hạ natri máu xảy ra sau khi điều trị bằng hydrochlorothiazide và được giải quyết bằng chế độ ăn giàu muối. Hai tháng sau lần đầu tiên đến phòng khám của chúng tôi, cơn đau cơ được báo cáo ban đầu đã biến mất. Cơn đau nhẹ được mô tả là có đặc điểm khác nhau được cho là do điều trị bằng statin khi có CK nhẹ (153 U/L, bình thường).<145) and LDH (250 U/L, normal <147) elevation. A review of prior therapy for hypertension revealed a regimen of valsartan plus hydrochlorothiazide (12.5 mg) prior to myocardial infarction, after which hydrochlorothiazide had been discontinued, apparently unmasking electrolyte abnormalities and causing muscle pain.
Phân tích di truyền
Do nghi ngờ lâm sàng về PHA II, chúng tôi đã thực hiện PCR và giải trình tự Sanger của các gen KLHL3, CUL3, WNK1 và WNK4 (xem Phương pháp). Không có biến thể nào trong gen WNK1, WNK4 và CUL3 được xác định. Tuy nhiên, một biến thể đồng hợp tử chr5:g.136973013 G > A (GRCh37) đã được xác định trong gen KLHL3, dẫn đến đột biến tên lửa p.Arg431Trp (NP_059111.2) được dự đoán là có thể gây tổn hại bởi PolyPhen [41] , có hại bởi SIFT [42] và gây bệnh bởi MutationTaster [43] (được hiển thị trong Hình 1b). Biến thể này xuất hiện một lần ở trạng thái dị hợp tử trong số 251.436 alen trong gnomAD (tần số alen 4 × 10−6) [44] và một lần ở trạng thái dị hợp tử trong số 21.366 alen trong Dự án ALFA (www.ncbi.nlm. nih.gov/ snp/docs/gsr/alfa/; tần số alen 5 × 10−5). Nó được liệt kê trong dbSNP là rs769995865 và chưa được báo cáo trong ClinVar. Arginine ở vị trí 431 của con người được bảo tồn hoàn toàn trong số 100 loài động vật có xương sống (http://genome.ucsc. edu/cgi-bin/hgTrackUi?db=hg19&g=multiz100way, ngoại trừ ngựa, trong đó không có sẵn trình tự), ở C. ruột (bình tunicate), D. melanogaster (ruồi giấm) và C. Elegans (sâu giun) (thể hiện trong hình 1c). Trong số 41 protein tương tự, arginine được bảo tồn ở 17 protein, không có parolog nào hiển thị tryptophan ở vị trí này (bổ sung trực tuyến. Hình 1). Việc phát hiện một biến thể đồng hợp tử trong bối cảnh quan hệ họ hàng, kết hợp với sự hiếm gặp của nó trong dân số nói chung và sự bảo tồn tiến hóa của dư lượng bị ảnh hưởng, khiến chúng tôi coi đột biến KLHL3 p.Arg431Trp là một ứng cử viên cho nguyên nhân gây bệnh. Biến thể này nằm trong phần lặp lại giống Kelch 3 (hiển thị trong Hình 1d). Một biến thể p.Arg431Gln đồng hợp tử ở gốc giống hệt nhau đã được mô tả trước đây ở một cá thể [12] (Bảng 1).
Phân tích kết cấu
Miền Kelch (được hiển thị trong Hình 2a) bao gồm sáu "cánh quạt" được ổn định bằng liên kết hydro giữa các cánh [45]. Các nghiên cứu mô phỏng trước đây về đột biến bề mặt miền Kelch đã chứng minh sự tương tác giảm với peptide WNK4 nhưng nhận thấy rất ít sự gián đoạn liên kết Kelch-WNK4 do đột biến trong lõi của protein [46]. Ở đây, chúng tôi đã sử dụng mô phỏng động lực phân tử cân bằng để xác định các hậu quả về cấu trúc và động lực của đột biến lõi R431W. R431W được đặt ở vị trí tiếp giáp giữa cánh quạt thứ ba (K3) và thứ tư (K4), nằm ngay bên dưới vị trí liên kết WNK{12}}(hiển thị trong Hình 2a). Tính toán sự khác biệt về dao động bình phương trung bình (thước đo phương sai trong cấu trúc protein) giữa mô phỏng R431W và WT đã chứng minh một cách có thể lặp lại rằng sự nhiễu loạn trong động lực học protein gây ra bởi đột biến lan truyền khắp toàn bộ protein, với động lực học cấu trúc tăng mạnh ở K3– Giao diện K4 và vùng K3–K5 xung quanh, nhưng cũng giảm động lực ở các vị trí xa hơn (hiển thị trong Hình 2b). Các phép tính RMSD toàn cầu cho thấy sự gia tăng nhẹ về tính không ổn định cấu trúc của đột biến so với mô phỏng 1.1-µs – các phép tính RMSD tập trung của giao diện K3–K4 (dư lượng 425–465) và trang web liên kết WNK{26}} (dư lượng 339, 355, 360, 386, 402, 407, 432, 449, 451, 481, 498, 528 và 577), cho thấy sự phá vỡ cấu trúc cấp ba ở đột biến R431W (hiển thị trong Hình 2c, e; xem dưới).
Để định lượng thêm sự tương tác giữa các lưỡi K3 (dư lượng 425–441) và K4 (dư lượng 442–465), số lượng liên kết hydro (liên kết h) và khoảng cách COM giữa hai nhóm đã được tính toán. Giao diện WT duy trì trung bình nhiều hơn bảy hbond so với giao diện R431W. Bản thân R431 chỉ tham gia vào 4 liên kết h-5 - chiếm ∼ 27% số liên kết h K3-K4 - cho thấy đột biến R431W phá vỡ toàn bộ giao diện (hiển thị trong Hình 2d, e). Hơn nữa, đột biến R431W hiển thị khoảng cách COM tăng lên giữa hai miền phụ (được hiển thị trong Hình 2d), chứng thực cho phân tích liên kết h.
Để đánh giá tác động của đột biến đối với liên kết WNK4, chúng tôi đã tính toán tĩnh điện của túi liên kết trong suốt quá trình mô phỏng 1.1-µs. Đột biến R431W gây ra sự thay đổi vừa phải trong tĩnh điện của túi liên kết hướng tới điện áp âm (thể hiện trong hình 2d). Mặc dù khiêm tốn, nhưng điện thế dương giảm trong túi liên kết sẽ làm mất đi sự liên kết của mô-đun axit WNK4 tích điện âm.
Phân tích chức năng
Để nghiên cứu sâu hơn về sinh lý bệnh liên quan đến KLHL3 p.Arg431Trp, chúng tôi đã thu được các plasmid mã hóa WNK4 của con người được gắn thẻ FLAG 3x trong vectơ pTRE2hyg và KLHL3 của con người được gắn thẻ Halo trong vectơ pFN21A [47]. Chúng tôi đã giới thiệu đột biến p.Arg431Trp vào plasmid WT KLHL3 bằng cách sử dụng phương pháp gây đột biến định hướng tại chỗ và biểu hiện một cách dị thường các plasmid tương ứng trong các tế bào COS7. Khi cùng tồn tại WT và KLHL3 đột biến với WT WNK4, các đốm màu phương Tây có kháng thể chính chống Halotag đã tiết lộ các dải WT KLHL3. Tuy nhiên, việc chuyển đổi lặp đi lặp lại của hai bản sao KLHL3 p.Arg431Trp độc lập ban đầu không dẫn đến các dải có thể phát hiện được (cường độ tương đối được chuẩn hóa bằng biểu thức -actin, 0.761 ± 0.144 trong WT so với {{25) }}.0{{3{{40}}}9 ± 0.002 trong p.Arg431Trp, p < { {60}}.0001, t=12.81). Mức độ biểu hiện của WNK4, được xác định bằng Western blot chống FLAG, cao hơn đáng kể ở các tế bào cùng tồn tại KLHL3 p.Arg431Trp so với các tế bào cùng tồn tại WT KLHL3 (cường độ tương đối được chuẩn hóa bằng biểu hiện -actin, 0,721 ± 0,137 với WT so với 0,967 ± 0,115 với Arg431Trp , p=0.005, t=3.546). Tất cả các giá trị được đưa ra dưới dạng trung bình ± SEM và việc so sánh được thực hiện bằng thử nghiệm t ghép tỷ lệ hai đuôi, df=11 (hiển thị trong Hình 3a, b). Để đánh giá xem KLHL3 p.Arg431Trp có được biểu hiện ở số lượng thấp hơn hay không, chúng tôi đã truyền số lượng tăng dần (0, 0,5, 1, 2, 4 và 8 µg) WT và các plasmid đột biến. Với 8 µg, chúng tôi quan sát thấy tỷ lệ gây chết tăng lên (dữ liệu không được hiển thị), nhưng với biểu hiện của plasmid đột biến 4 µg, chúng tôi có thể phát hiện dải yếu ở kích thước mong đợi (lưu ý thời gian phơi nhiễm lâu hơn so với WT, được hiển thị trong Hình 3c). Để đánh giá xem liệu độ ổn định của protein giảm có thể làm giảm mức độ biểu hiện của protein đột biến hay không, chúng tôi đã thực hiện các thử nghiệm đuổi theo cycloheximide. KLHL3 p.Arg431Trp bị xuống cấp nhanh hơn WT (thể hiện trong hình 3d).
Hình 3. Một khối tế bào ly giải tế bào đại diện của phương Tây được thay thế bằng WNK4 và vectơ trống, WT hoặc p.Arg431Trp (R431W) KLHL3. b Sơ đồ hình hộp và râu (Tukey) với việc định lượng kết quả từ 12 thí nghiệm, sử dụng hai dòng vô tính độc lập của mỗi plasmid. **, p=0.0046; ****, p < 0,0001 (thử nghiệm t ghép cặp tỷ lệ hai đuôi). c Các khối tế bào đại diện của phương Tây được thay thế bằng lượng WT hoặc R431W KLHL3 ngày càng tăng. Lưu ý thời gian phơi sáng khác nhau của WT và R431W. Các dải dương HaloTag phía dưới và phía trên có thể phản ánh tương ứng monome và dimer KLHL3. d Các khối tế bào đại diện của phương Tây được thay thế bằng 2 µg WT hoặc 4 µg R431W KLHL3 plasmid, được xử lý bằng cycloheximide và ly giải tại các thời điểm được chỉ định. Lưu ý thời gian phơi sáng khác nhau. Phân tích 2 lần sao chép sinh học với 2 lần lặp lại kỹ thuật, mỗi lần cho thấy độ ổn định của protein đột biến giảm, được chuẩn hóa thành beta-actin và thời điểm 0 h (trung bình ± SD). Vào lúc 12 giờ, lượng R431W xuất hiện ít hơn đáng kể so với protein WT (thử nghiệm Mann-Whitney, *, p=0.029).
Thảo luận/Kết luận
Ở tuổi 58, bệnh nhân được báo cáo ở đây được chẩn đoán muộn hơn bất kỳ trường hợp nào được báo cáo trước đây về đột biến gen lặn KLHL3. Bệnh nhân lớn tuổi nhất được báo cáo trong tài liệu được chẩn đoán ở tuổi 56 [15]. Tuy nhiên, hồi cứu, tăng huyết áp và tăng kali máu đã xuất hiện ở bệnh nhân của chúng tôi trong vài năm. Nhiễm toan chuyển hóa tăng kali máu đặc trưng liên quan đến PHA II có thể đã bị che lấp khi sử dụng thuốc lợi tiểu thiazide. Việc ngừng sử dụng hydrochlorothiazide sau nhồi máu cơ tim có thể là nguyên nhân gây nhiễm toan tăng kali máu nặng liên quan đến đau cơ và tăng huyết áp, cuối cùng dẫn đến chẩn đoán PHA II. Do đó, chúng tôi đề xuất rằng sự hiện diện của nhiễm toan chuyển hóa tăng kali máu không đủ chức năng thận kết hợp với renin bị ức chế sẽ làm tăng sự nghi ngờ về PHA II ngay cả ở những bệnh nhân trên 5{12}} tuổi. Việc chẩn đoán PHA II có thể phức tạp do ảnh hưởng của việc điều trị trước đó bằng thuốc hạ huyết áp ảnh hưởng đến hệ thống renin-angiotensin-aldosterone và có thể dẫn đến giá trị renin và/hoặc aldosterone tăng hoặc thấp giả tạo [48, 49]. Tăng kali máu mặc dù mức lọc cầu thận bình thường thường được mô tả là đặc điểm của PHA II [6]. Mặc dù điều này có thể là đặc trưng ở trẻ em, nhưng ở người lớn, chẳng hạn như ở bệnh nhân được báo cáo ở đây, tăng huyết áp kéo dài, sỏi thận và nhiễm trùng đường tiết niệu tái phát có thể dẫn đến suy giảm chức năng thận, như đã được báo cáo trước đây ở một bệnh nhân có đột biến dị hợp tử [14]. Bệnh sỏi thận ở bệnh nhân của chúng tôi đã được mô tả trong PHA II [50] nhưng không phải là một phát hiện phổ biến. Điều thú vị là tỷ lệ canxi:creatinine trong nước tiểu không tăng ở bệnh nhân của chúng tôi (0,17 và<0.06 mmol/mmol creatinine, respectively), contrary to observations in large kindred with the WNK4 mutation and average urinary calcium of 0.85 ± 0.27 mmol/mmol creatinine [51]. Severe target-organ damage in our patient, including myocardial infarctions and CKD, emphasizes the need for early diagnosis and adequate therapy of PHA II, although hypertension and target-organ damage in our patient's parents may also point to a genetic risk independent of the homozygous PHA II mutation. To prevent delayed diagnosis, after more common causes, such as primary aldosteronism, have been excluded, genetic testing for Mendelian forms of hypertension should be considered by practitioners when patients present with low-renin hypertension in the presence of hormonal and/or electrolyte abnormalities.
Các mẫu từ gia đình bệnh nhân không có sẵn để phân tích; tuy nhiên, trong bối cảnh quan hệ huyết thống, rất có thể cả cha lẫn mẹ đều là những người mang đột biến p.Arg431Trp dị hợp tử. Thông tin chi tiết về người anh trai đã qua đời của bệnh nhân không có sẵn. Có thể hình dung rằng anh ta cũng bị PHA II, dẫn đến CKD và cuối cùng gây tử vong.
Có thể đột biến p.Arg431Trp quan sát thấy ở bệnh nhân của chúng tôi đã ngăn miền Kelch bị gấp lại, phù hợp với sự suy giảm độ ổn định cấu trúc của miền bị đột biến được quan sát thấy trong các mô phỏng của chúng tôi, trong đó sự thay thế chuỗi bên được chèn vào protein đã được gấp lại. Theo đó, phân tích Western blot cho thấy mức độ biểu hiện của p.Arg431Trp KLHL3 giảm đáng kể (thể hiện trong hình 3a-c). Thử nghiệm đuổi theo cycloheximide (một chất ức chế sinh tổng hợp protein) đã chứng minh thêm tính ổn định của protein của p.Arg431Trp KLHL3 (được hiển thị trong Hình 3d), tương tự như các quan sát trước đây ở biến thể p.Ser410Leu [52]. Những dữ liệu này chỉ ra rằng hậu quả chính của đột biến p.Arg431Trp là làm mất ổn định trạng thái gấp của protein, trong khi đó, sự tương tác giảm dần của KLHL3 gấp với WNK4 nhiều nhất chỉ là tác dụng phụ. Trong mọi trường hợp, mức KLHL3 thấp hơn làm giảm quá trình ubiquitinyl hóa WNK, dẫn đến sự phong phú WNK4 cao hơn (như trong Hình 3) và được suy ra là nguyên nhân gây ra quá trình phosphoryl hóa NCCT cao hơn, cũng như bài tiết kali thấp hơn thông qua ROMK, giải thích sinh lý bệnh cơ bản.
Sự nhìn nhận
Chúng tôi cảm ơn Tiến sĩ Shinichi Uchida (Đại học Y và Nha khoa Tokyo) đã vui lòng cung cấp các plasmid pTRE2hyg WNK4 và pFN21A KLHL3, Iana Lukianova đã hỗ trợ các thí nghiệm Western blot và Gabriel Stölting vì các cuộc thảo luận hữu ích.
Tuyên bố về đạo đức
Quy trình nghiên cứu đã được phê duyệt bởi Ủy ban Đạo đức của Khoa Y, Đại học Heinrich Heine Düsseldorf (nghiên cứu số 4330) và có sự đồng ý bằng văn bản tuân thủ Tuyên bố Helsinki từ người tham gia nghiên cứu để nghiên cứu và xuất bản báo cáo trường hợp này .
Xung đột về tuyên bố lãi suất
AE, NH, BGH, JPM và TM không có xung đột lợi ích cần khai báo. LCR đã nhận được phí cá nhân cho các cuộc tư vấn và tham gia diễn thuyết từ Astellas, Baxter, Bayer-Vital, Boehringer, Fresenius, Medtronic, Novartis và Recor, không liên quan đến bài báo. UIS được liệt kê là nhà phát minh theo bằng sáng chế Hoa Kỳ số 10,696,739 và 16/614,401, không liên quan đến bài báo.
Nguồn tài trợ
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Ministryium für Kultur und Wissenschaft der Landes Nordrhein-Westfalen (Rückkehrprogramm), Stiftung Charité (BIH_PRO_406) và Quỹ nghiên cứu Đức (DFG, SCHO 1386/{ {4}}; project-ID 431984000, CRC 1453), tất cả đều thuộc UIS. Nó được Deutsche Forschungsge meinschaft (Quỹ nghiên cứu Đức) tài trợ cho JPM (MA 7525/2- 1, như một phần của đơn vị nghiên cứu FOR 5046 , dự án P2) và bằng khoản tài trợ từ Trung tâm Nghiên cứu Lâm sàng Liên ngành thuộc khoa Y của Đại học RWTH Aachen (IZKF TN1- 3/IA532003). Các tác giả xin chân thành cảm ơn thời gian tính toán được cung cấp thông qua JARA trên siêu máy tính JURECA tại Forschungszentrum Jülich. Các cơ quan tài trợ không có vai trò gì trong việc chuẩn bị bản thảo.
Người giới thiệu
1 Hợp tác NCDRF. Xu hướng huyết áp trên toàn thế giới từ năm 1975 đến năm 2015: phân tích tổng hợp 1479 nghiên cứu đo lường dựa trên dân số với 19,1 triệu người tham gia. Lancet. 2017 ngày 7 tháng 1;389(10064):37– 55.
2 Oparil S, Acelajado MC, Bakris GL, Berlowitz DR, Cifkova R, Dominiczak AF, và những người khác. Tăng huyết áp. Nat Rev Dis Primers. 2018 22 tháng 3; 4: 18014.
3 Rimoldi SF, Scherrer U, Messerli FH. Tăng huyết áp động mạch thứ phát: sàng lọc khi nào, ai và như thế nào? Eur Heart J. 2014 Tháng 5;35(19): 1245–54.
4 Ahimulam S, Lazik N, Bancos I. Tăng huyết áp renin thấp. Phòng khám nội tiết Metab Bắc Am. Tháng 12 năm 2019;48(4):701–15.
5 Bảo M, Li P, Li Q, Chen H, Zhong Y, Li S, et al. Sàng lọc di truyền để phát hiện bệnh tăng huyết áp đơn gen ở người tăng huyết áp trong môi trường lâm sàng. J Med Genet. Tháng 8 năm 2020;57(8):571– 80.
6 Healy JK. Pseudohypoaldosteronism loại II: lịch sử, lập luận, câu trả lời và vẫn còn một số câu hỏi. Tăng huyết áp. Tháng 4 năm 2014;63(4): 648–54.
7 Paver WK, Pauline GJ. Tăng huyết áp và tăng kali máu không có bệnh thận ở nam thanh niên. Med J Áo. 1964 22 tháng 8;2:305– 6.
8 Stokes GS, Gentle JL, Edwards KD, Stewart JH. Hội chứng tăng kali máu vô căn và tăng huyết áp với hoạt động renin huyết tương giảm: tác dụng lên renin huyết tương và aldosterone làm giảm nồng độ kali huyết thanh. Med J Áo. 1968 7 tháng 12;2(23):1050–4.
9 Arnold JE, Healy JK. Tăng kali máu, tăng huyết áp và nhiễm toan toàn thân không có suy thận có liên quan đến khiếm khuyết ống bài tiết kali. Tôi là J Med. Tháng 9 năm 1969;47(3): 461–72.
10 Gordon RD, Geddes RA, Pawsey CG, O'Halloran MW. Tăng huyết áp và tăng kali máu nặng có liên quan đến việc ức chế renin và aldosterone và được đảo ngược hoàn toàn khi hạn chế natri trong chế độ ăn uống. Australas Ann Med. 1970 tháng 11;19(4):287–94.
Dịch vụ hỗ trợ của Wecistanche-Nhà xuất khẩu cistanche lớn nhất ở Trung Quốc:
Email:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Điện thoại:+86 15292862950
Mua sắm để biết thêm thông số kỹ thuật
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
